INTERACCIONES FÁRMACO-RECEPTOR

- UNIÓN FÁRMACO-RECEPTOR

- RELACIONES DOSIS-EFECTO

ORIGEN DEL CONCEPTO DE RECEPTOR

John Langley (1875) :

Curare bloqueaba la contractilidad muscular inducida por nicotina “Sustancia receptiva”

Paul Ehrlich (1900) : Capacidad de la célula para fijar toxinas y antitoxinas (balas mágicas)

“Corpora non agunt nisi fixata” Receptor

1 º Quimioterápico: Salvarsan

Teoría de los receptores Identificación de subtipos de receptores basados en las respuestas farmacológicas

Alfred J. Clark (1930) : Relación entre la concentración de fármaco y efecto biológico

Sir Henry Dale (1914) : distinción entre receptores nicotínicosy muscarínicos de acetilcolina.

Raymond P. Ahlquist (1948): receptores adrenérgicos α y β.

Black (1970): receptores H1, H2.

Identificación actual de receptores: por técnicas de clonación, receptores huérfanos

RECEPTORES

-Son macromoléculas celulares (de naturaleza protéica) que fijan un fármaco (o ligando) e inician una serie de eventos que dan lugar a unarespuesta. Son los encargados de la señalización química entre lascélulas y dentro de ellas.

-Determinan la especificidad de los fármacos. La especificidad esrecíproca : cada tipo de fármacos se une sólo a determinadas moléculasdiana y cada tipo de molécula diana reconoce únicamente a determinados tipos de fármacos.

Tipos de dianas para la unión de los fármacos

a) Receptor de membrana

b) Canales ionicos

c) Enzimas

d) Transportadores

IUPHAR

1) Interacción fármaco-receptor: curvasconcentración-unión (Agonistas y antagonistas)

2) Interacción fármaco-receptor: Curvas deconcentración- respuesta

2.1. Efecto de un agonista

2.2. Antagonismo competitivo

2.3. Agonistas parciales (concepto de eficacia)

Respuesta

Ausencia de Respuesta

Propiedades de la unión

- saturable

- específica

- alta afinidad (10 -9 M, 1 nM )

- reversible (estabilizada por enlaces iónicos)

Respuesta

Ausencia de Respuesta

Receptor Agonist-receptor interaction

Drug

action / effect

No drug action / effect

Antagonist Receptor Antagonist-receptor interaction

Agonist

+ =

+ =

- mismo sitio unión- reversible- superable

Propiedades

INTERACCION FARMACO-RECEPTOR

[ F ] + [ R ] [ B ]

F = fármaco libre

R = receptor desocupado

B = complejo fármaco-receptor

En el equilibrio: K1 [ F ] [ R ] = K2 [ B ]

K1/K2 = Ka

K2/K1 = Kd

Ka = [ B ] / [ F ] [ R ]

Kd = [ F ] [ R ] / [ B ]

K1

K2

UNION FARMACO-RECEPTOR

Si [ Bmax ] = concentración receptores totales

[ R ] = [ Bmax ] - [ B ]

[ F ] [ R ]

[ B ]Kd =

[ F ] ([ Bmax ] - [ B ])

[ B ]Kd =

[ F ] [ Bmax ][ B ] = Kd + [ F ]

Si [ B ] = [ Bmax ] /2 [ F ] = Kd

UNIÓN FARMACO-RECEPTOR

[ F ] [ Bmax ][ B ] = Kd + [ F ]

[B] Kd + [B] [F] = [F] Bmax ,y dividiendo toda la expresión por [F]

[B] Kd + [B] = Bmax [B] Kd = Bmax - [B][F] [F]

[B] Bmax 1

[F] Kd Kd= - [B]

REPRESENTACIÓN DE SCATCHARD

[D] (concentration units)

Ocu

paci

ónfr

acci

onal

0.01 0.10 1.00 10.00 100.000.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Kd=1kd=5

Kd=0.5

Compuestos con distinta afinidad por el mismo receptor

ANTAGONISMO COMPETITIVO REVERSIBLE

ANTAGONISMO NO COMPETITIVO

Concentración de agonista

Concentración de agonistaO

cupa

ción

frac

cion

al

Ocu

paci

ón fr

acci

onal

Estudio PET de la fijación de [ 11C]-metilfenidato transportador de dopamina en cerebro humano

Voluntario sano Paciente con Parkinson

Interacción fármaco-receptor: Curvas de concentración- respuesta

Receptor Agonist-receptor interaction

Drug

action / effect

No drug action / effect

Antagonist Receptor Antagonist-receptor interaction

Agonist

+ =

+ =

- Eficacia: respuesta máxima que puede producir un fármaco.

- Potencia: cantidad de fármaco necesaria para producir unarespuesta. Es función de la afinidad por el receptor. (A menorpotencia, mayor probabilidad de efectos secundarios).

2) Evaluación de la respuesta farmacológica

AGONISTA PURO: Se une a un receptor y produce una respuestamáxima, similar o superior a la del ligando endógeno. E = 1

AGONISTA PARCIAL: Produce una respuesta inferior a la del agonista puro. E < 1

ANTAGONISTA COMPETITIVO: Compite con el agonista en la fijación al receptor. Sin efecto intrínseco. E = 0

ANTAGONISTA NO COMPETITIVO: Se fija a un lugar distinto del receptor impidiendo la activación de éste. E = 0

AGONISTA INVERSO: Produce una respuesta de signo opuesto a la del agonista. E = -1

Actividad intrínseca o Eficacia es la propiedad quetienen los fármacos, una vez unidos al receptor de poder generar un estímulo y desencadenar la respuestao efecto farmacológico.

A

B

A

B B

Antagonismo competitivo

- mismo sitio unión

- reversible

- superable

Antagonismo no competitivo

-Distinto sitio unión

- No superable

Unión de un fármaco a su receptor

Maximunresponse

Res

pons

e (

%)

100

50

Dose

ED100ED50= KdThreshold

Teoría ocupacional: la respuesta es igual a la proporci ónde receptores ocupados.

100

Pretreated withcompetitiveantagonist(Naloxone)

HighLow

Dose of morphine

Ana

lges

ia100

50

Maximum

ANTAGONISTA COMPETITIVO: Compite con el agonista en la fijación al receptor. Sin efecto intrínseco.

Fármacos agonistas y agonistas parcialesR

espo

nse

(%

)

Rec

epto

r O

cupa

tion

Concentration

Agonist

PartialAgonist

% A

umen

to d

el u

mbr

al

de d

olor

Hidromorfina Morfina

Dosis (mg)

Aspirina

Codeina

Potencia y Eficacia