MANIFESTACIONES CUTÁNEAS EN LAS

REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS

CAROLINA REICHELT6 DE OCTUBRE 2015

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DEFINICIÓN

• Según la OMS:•Una reacción adversa a un medicamento se puede definir como “cualquier respuesta a un fármaco que es nociva, no intencionada y que se produce a dosis habituales para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento”

CLASIFICACIÓN RAM

• Por su utilidad clínica y epidemiológica la clasificación de Rawllins y Thompson se puede subdividir las RAM en dos grupos, en reacciones tipo A y B.• Tipo A: 80 % de las RAM y son previsibles.

Relacionados con las acciones del fármaco.Consisten en: sobredosis, efecto secundario, toxicidad del mismo e interacción entre fármacos.

CLASIFICACIÓN RAM

• TIPO B: Imprevisibles. No dosis dependiente. No están relacionados con la acción farmacológica del medicamento. Nocivas. Incluyen la intolerancia, idiosincrasia y la hipersensibilidad.

CLASIFICACIÓN RAM

•Reacciones de hipersensibilidad a fármacos:•Cuando por clínica se sospecha una reacción

alérgica a un fármaco se prefiere el termino hipersensibilidad.•Cuando se demuestra que un mecanismo

inmunológico es responsable de la RAM entonces se denomina reacción alérgica.

CLASIFICACIÓN RAM

• Otra clasificación de utilidad clínica y que puede orientar al posible mecanismo fisiopatológico de la RAM es la que toma en cuenta el inicio de los síntomas:• Inmediatas: • posiblemente mediadas por IgE.• entre la primera y sexta hora después de la toma del fármaco

responsable. • Se pueden manifestar como urticaria, angioedema, rinitis,

conjuntivitis, broncoespasmo, síntomas gastrointestinales y anafilaxia.

CLASIFICACIÓN RAM

• Tardías o no inmediatas:• Posiblemente mediados por células T.• Después de la primera hora de la toma del fármaco

responsable pero normalmente se inician después de varios días de tratamiento.• Las manifestaciones más frecuentes son los exantemas

maculopapulosos y la urticaria tardía. También como exantema fijo, vasculitis, SSJ/NET, exantema pustuloso agudo generalizado, DRESS con afectación visceral.

 

CLASIFICACIÓN SEGÚN MECANISMO INMUNOLÓGICO: GELL Y COOMBS

Tipo reacción Fisiopatología Clínica Cronología de la reacción.I IgE Degranulación de mastocitos y

basófilosUrticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia.

1-6 horas después de la toma del fármaco.

II IgG y complemento

Citotoxicidad dependiente de IgG y complemento

Citopenia 5-15 días después del inicio del tratamiento

III IgM o IgG más complemento o FcR

Depósito de inmunocomplejos UrticariaVasculitisEnfermedad del suero

7-8 días para la urticaria y la enfermedad del suero7-21 días para la vasculitis

IVa Th1 (IFN-c)

Inflamación por monocitosis Eccema 1-21 días tras el inicio del tratamiento

IVb TH2 (IL-4 y IL-5)

Inflamación por eosinofília Exantema maculopapulosoDRESS

1 a varios días para el exantema2-6 semanas tras el inicio del fármaco para DRESS

IVc células T citotóxicas

Muerte de queratinocitos mediado por CD4 o CD 8

Exantema maculopapulosoSSJ*/NET** y exantema pustuloso

1-2 días para exantema fijo4-28 días para SJS/NET

IVd Células T (IL-8/CXCL 8)

Inflamación por neutrófilos Exantema pustuloso agudo generalizado

1-2 días después del inicio del tratamiento con el fármaco responsable pero podría ser más tiempo.

EXANTEMA

• La erupción más frecuente en las RAM .• Aparecen entre el primer día y las 3 semanas siguientes al inicio

del tratamiento.• Exantema morbiliforme con lesiones maculopapulosas que se

agrupan de forma parcheada respetando grandes zonas de piel.• Exantema escarlatiniforme: pequeñas pápulas que tienden a unirse

en grandes placas de bordes irregulares ocupando una gran superficie cutánea.

EXANTEMA

• Las lesiones suelen iniciar en tronco para posteriormente afectar a extremidades.• Son pruriginosas.• Manejo consiste en suspender el fármaco, dar anti H1 y

corticoides tópicos si hay mucha inflamación cutánea.• Diagnostico diferencial con la escarlatina y exantema vírico.

Fármacos que causan reacciones exantemáticas Alopurinol Antibióticos: Penicilina, cefalosporinas, cloramfenicol, eritromicina, gentamicina, amfotericina, sulfamidas. Barbitúricos Captopril Carbamazepina Furosemida Sales de oro Litio Fenotiazidas fenilbutazonas Fenitoina Tiazidas

EXANTEMA

EXANTEMA FIJO MEDICAMENTOSA

• Lesiones cutáneas y/o de mucosas con recurrencias siempre en la misma localización tras la administración del agente causal.• Placa o placas pruriginosas redondas u ovales , rojo

violáceas bien demarcadas sobre todo en manos, pies, cara y genitales.• Lesiones inician entre 1 día y varias semanas después de

iniciar tratamiento con el fármaco causal.

EXANTEMA FIJO MEDICAMENTOSA

EXANTEMA FIJO MEDICAMENTOSA

• Diagnóstico es clínico basado en una anamnesis farmacológica.• Prueba diagnósticas:• Prueba del parche• Provocación oral.

• Se curan unos 7-10 días después de suspender el fármaco causal.• Se puede aplicar corticoides tópicos.

Fármacos que producen exantema fijo medicamentosa IECA AINES incluido AAS Alopurinol Antibióticos: cotrimoxazol, sulfamidas, tetraciclinas, cefalosporinas, penicilina, clindamicina, metronidazol Barbitúricos Benzodiacepinas Calcio antagonistas (amlodipina, diltiazem) Carbamazepina Dextrometorfano Fluconazol Lamotrigina Paracetamol Inhibidores de la pompa de protones Quinina terbinafina

URTICARIA

• Segunda reacción más frecuente.• Hay muchas causas de urticaria.• Las más frecuentes son las infecciones y los fármacos.• Aparición de habones y placas urticariformes pruriginosas y

evanescentes que aparecen después de minutos o horas tras la administración del fármaco.• La piel vuelve a su normalidad en menos de 24 horas.• Se puede asociar con angioedema o progresar a anafilaxia.

Mecanismo Ejemplo de fármacos IgE Degranulación de mastocitos Fármacos que provocan y exacerben la urticaria. Inmunocomplejos y activación del complemento. Excipientes que provocan reacciones seudoalergicas

Antibióticos (penicilinas, cefalosporinas, sulfamidas y tetraciclinas) antiepilépticos. Codeína, opiáceos, atropina, quinina, hidralazina, medios de contraste, pentamidina, vancomicina.

AAS, AINES, IECA, anticuerpos monoclonales. Penicilina, sulfamidas, tiouracilos. Acido benzoico, sulfitos, aspartame, tartrazina, colorantes..

URTICARIA

• Retirar el posible fármaco implicado. • Hay fármacos como los AINES y IECAs pueden provocar de nuevo

formación de habones y aumentar la urticaria preexistente.• Antihistamínicos H1• Tandas cortas de corticoides con pauta descendiente.• La inyección aislada de corticoides no esta indicada porque una vez

pasado el efecto puede volver la erupción y con más virulencia.

URTICARIA

ANGIOEDEMA

• El angioedema consiste en un edema circunscrita a nivel de la dermis profunda y del tejido celular subcutáneo.• Afecta a tejidos más distensibles como labios, párpados,

genitales y mucosas.• Las lesiones permanecen más tiempo que los habones. • Es más dolorosa que pruriginosa.• Si afecta a la lengua y laringe puede comprometer la vía aérea.

ANGIOEDEMA

•Hay formas adquiridas y hereditarias (AD).• Los fármacos son una de las causas de angioedema

adquirido.• Los IECA, ARA II, Inhibidores de DPP 4 .• Tanto los IECA y los I DPP 4 prolongan la acción de

bradicinina.

ANGIOEDEMA

FOTODERMATITIS

• Engloban las reacciones de fotosensibilidad por fármacos u otros agentes químicas.• La sustancia (fármaco) primero absorbe la energía

lumínica (UVA> UVB).( No se producen las reacciones sin UV).• Hay dos tipos de reacciones:• Reacción fototoxia: Se forman radicales libres que

producen daño celular.• Reacción fotoalérgica: Formación de un

neoantígeno que desencadena una respuesta inmunológica.

DERMATITIS FOTOTÓXICA

• Se produce en una primera exposición al agente causal.• Susceptibilidad individual.• NO está implicado el sistema inmunológico.• Sobre todo con sustancias tópicas.• Aparece a los pocos minutos de la exposición solar.• Eritema oscuro, edema y con formación de vesículas y ampollas como

una quemadura.• Prurito, quemazón y dolor.

DERMATITIS FOTOTÓXICA

• Las lesiones aparecen solamente en la piel expuesta a la luz solar.• Cara, escote, nuca , dorso de

manos….• Limite claro entre zona expuesta

y no.• Hiperpigmentación residual.

DERMATITIS FOTOTÓXICA

• Agentes más frecuentemente responsables son:• Fármacos: AINES ( tópicos o sistémicos),

diuréticos, fluoroquinolonas, las tetraciclinas y retinoides orales..•Colorantes como fluoresceína.• Los furocumarinas ( savia de las plantas)

DERMATITIS FOTOALÉRGICA

• Reacción de hipersensibilidad retardada mediada por células T (tipo IV) en respuesta a un fotoalergeno en un paciente previamente sensibilizada.• Afecta a áreas expuestas al sol como la cara, cuello, V

escote, dorso de manos.• Puede afectar a zonas no expuestas.

DERMATITIS FOTOALÉRGICA

• Lesiones tipo eccematoso ( eritema, vesículas y descamación).• Lesiones tipo prurigo ( pápulas con

erosión central excoriadas por el rascado. • Lesiones liquenoides.

DERMATITIS FOTOALÉRGICA

• Los agentes implicados más frecuentemente:• Fármacos: sulfamidas,

fenotiazinas, AINES.• Puede haber reacciones

cruzadas.• Fragancias.• Cremas solares.

DERMATITIS FOTOALÉRGICA

•Diagnóstico es clínico y se confirma con la prueba del fotoparche.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DERMATITIS FOTOALÉRGICA Y

FOTOTÓXICADERMATITIS FOTOALÉRGICA DERMATITIS FOTOTÓXICA

Sensibilización previa Lesiones en la primera exposición.

Contacto por vía tópica y sistémica Contacto por vía tópica

Lesiones de aspecto eccematoso( eritema, vesículas y descamación)

Eritema, edema , ampollas y dolor

Puede afectar zonas no expuestas Afecta piel expuesta a radiación solar con limite nítido

FOTODERMATITIS

• Suspender el fármaco responsable.• Puede persistir hiperpigmentación en algunos casos.• En las reacciones fotoalérgicas puede persistir la clínica

durante semanas o meses aunque se halla suspendido el fármaco responsable.• Protección solar.

VASCULITIS

• 10% inducidos por fármacos.• Púrpura no trombocitopénica de origen inmunológico por

formación de complejos inmune secundario a fármacos que se depositan en la pared vascular. ( Gell y Coombs III). • La manifestación clínica típica son pápulas purpúricas palpables en

extremidades inferiores.• También pueden afectar nalgas , tronco y extremidades superiores.

VASCULITIS

• Es menos frecuente que presentan MEG, artralgias y fiebre.• Las lesiones se desarrollan en las semanas después del inicio

del tratamiento implicado.• Manejo: suspender el fármaco y si el cuadro es grave se

pueden dar corticoides e inmunosupresores.• Diagnóstico diferencial : infecciones, neoplasias y

enfermedades del tejido conectivo.

VASCULITIS

ERITEMA MULTIFORME

• 20% debido a reacción adversa a fármaco.• Mayoría debido a infecciones sobre todo herpes virus.• Algunas ocasiones síntomas

gripales previos.

ERITEMA MULTIFORME

• Pápulas eritematosas que evolucionan a lesiones en diana de centro más oscuro violáceo rodeado de un halo eritematoso y otro rosa pálido.• Localizadas sobre todo en dorso de manos y antebrazos ( también en palmas , tronco, cara y cuello)• Persisten fijas unos 7 días.• Resolución en unas dos semanas sin dejar cicatriz.

SINDROME DE STEVENS- JOHNSON

• Enfermedad mucocutánea grave.• Incidencia de 1-6 casos por millón de habitantes y año.• Mortalidad de 5%• Los fármacos son los principales factores desencadenantes.• Un porcentaje pequeño se asocia a agentes infecciosos.• Pacientes HIV más probabilidad de desarrollar SSJ con el

cotrimoxazol.• Relación HLA B 5701 y el SSJ inducido por abacavir.

SINDROME DE STEVEN-JOHNSON

• CLÍNICA:• Fase prodrómica 2 semanas antes de las lesiones

mucocutáneas.• Fiebre• Malestar general.• Artromialgias. • Síntomas de vías altas

SINDROME DE STEVENS-JOHNSON

• Lesiones:• Maculares eritematosas o purpúricas en tronco, cara y

cuello que pueden extender hasta extremidades.• Se forman ampollas y erosiones que cubren hasta el 10 %

de la superficie cutánea.• Afectación de mucosas sobre todo la oral. También afecta

a la mucosa ocular y genital.

SINDROME DE STEVEN JOHNSON

NECROLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA O SINDROME DE LEYLL

• Emergencia médica.• Incidencia 0.4-1.2 / millón / año.• Mortalidad de 40%.• Pacientes con HIV, LES y trasplante medular tienen

predisposición para desarrollar NET.• Necrosis de la epidermis con afectación de más de 30 % de la

superficie cutánea.• Afectación de las mucosas: orofaringe , ocular y genital.

NECROLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA O SINDROME DE LEYLL

• Fase prodrómica que dura hasta 14 días con nauseas, vómitos, conjuntivitis, faringitis, dolor torácico y artromialgias.• Fase aguda: fiebre persistente con erupción cutánea que

generalmente inicia en cara y tronco.• Eritema sensible, formación de ampollas y exfoliación

subsiguiente.• Signo de Nikolsky +

NECROLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA O SINDROME DE LEYLL

• El tiempo promedio desde la exposición al agente desencadenante y el inicio de las lesiones cutáneas es de 2 semanas.• La extensión cutánea tiene una evolución impredecible desde 24

horas hasta 15 días.• Complicaciones: infecciones, hipovolemia , conjuntivitis purulenta,

erosiones y posible ceguera.• Dos principales causas de muerte son la infección (sepsis) y el shock

hipovolemico.

NECROLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA O SINDROME DE LEYLL

PRINCIPALES FÁRMACOS ASOCIADOS AL SÍNDROME DE STEVENS –JOHNSON Y A

LA NECROLISIS EPIDÉRMICA TÓXICASíndrome de Stevens-Johnson NETAlopurinolAntibióticosAminopenicilinasSulfamidas (sobre todo sulfametoxazol con trimetoprim)CefalosporinasMacrólidosAINES

AntiepilépticosCarbamazepinaLamotriginaFenobarbitalFenitoinaAcido valpóicoAntirretrovirus

SCORTEN

• Edad> 40 años• Neoplasia sólida o hematológica• Frecuencia cardiaca>120• Superficie corporal descamada igual o mayor al 10%• Urea plasmática igual o mayor a 60 mg/dl• Bicarbonato plasmático menor a 20 mEq/l• Glucemia capilar igual o mayor a 255 mg/dl

SCORTEN

• SCORTEN 0-1 mortalidad >3.2%• SCORTEN 2 mortalidad > 12.1%• SCORTEN 3 mortalidad >35.3%• SCORTEN 4 mortalidad >58.3%• SCORTEN igual o mayor a 5 mortalidad >90%

MANEJO DEL SSJ/NET

• Suspender el fármaco causal lo antes posible.• Medidas de soporte: cuidado de heridas , fluidoterápia para mantener

diuresis de 50- 80 ml/hora, soporte nutricional, manejo del dolor y la prevención y tratamiento de las infecciones.• SCORTEN de 3 o mas debe de ingresar en una unidad de quemados.• Ciclosporina.• Etanercept ( anti -TNF ).

MANEJO DEL SSJ/NET

• Los pacientes ingresados en una unidad de quemados en los primeros 7 días de enfermedad tienen mejor resultado que los ingresados posteriormente.

SÍNDROME DE EXANTEMA FARMACOLÓGICO CON EOSIN0FILIA Y

SÍNTOMAS SISTÉMICOS (DRESS)• Reacción cutánea grave.• Incidencia de 1 de cada 1000 a 1 de cada 10 000 pacientes

que inician tratamiento con antiepilépticos aromáticos.• Alopurinol desencadena el cuadro sobre todo en ancianos.• La Minociclina en pacientes jóvenes.• Abacavir en hombres jóvenes con HIV.

SÍNDROME DE EXANTEMA FARMACOLÓGICO CON EOSIN0FILIA Y

SÍNTOMAS SISTÉMICOS (DRESS)• Se desarrolla en las 8 semanas siguientes al inicio de la toma

de un fármaco.• Fiebre, exantema y afectación orgánica ( hepática y renal)• Exantema adapta muchas formas desde una eritrodermia

descamativa hasta un exantema vesiculo/ampollar semejante al síndrome de Stevens -Johnson .• Edema facial central con afectación palpebral.

DRESS

• Los fármacos más involucrados son : antiepilépticos, alopurinol, sulfamidas en acetiladores lentos ( sulfadiazina y sulfapiridina), el cotrimoxazol ( trimetoprim-sulfametoxazol), la minociclina y la dapsona.• Otros fármacos: vancomicina, tuberculostáticos, nevirapina,

metronidazol y pirimetamina, agentes biológicos (imatinib y efalizumab), AINES, AAS, quinina, EPO , bupropion o terbinafina.

DRESS

• Paciente con déficit de enzima epóxido-hidrolasa tiene predisposición de sufrir efectos tóxicos de los fármacos.• HLA –B 1502 y HLA-B 5801 • Infecciones víricas e intervenciones quirúrgicas• Primoinfección o reactivación del Virus herpes humano 6 a las

pocas semanas de iniciar exantema que interfiere con citocromo P 450. Peor curso clínico.

DRESS: CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

• 1. Erupción cutánea• 2. Adenopatías igual o mayor 2 cm de diámetro o hepatitis

(elevación igual o mayor a 2 veces del limite normal de las transaminasas) o nefritis intersticial o neumonitis intersticial o miocarditis.• 3. Eosinofília mayor o igual a 1,5 x10 9/L o linfocitosis

atípicos.

DRESS

• Suspender fármaco sospechoso.• Tratamiento : antitérmicos para la fiebre, corregir alteraciones

hidroeléctricas, correcta ingesta calórica y mantener los cuidados de la piel.• Los corticoides sistémicos son controvertidos.• En casos graves: gamaglobulina IV• Mortalidad es del 10% siendo el fallo hepático la primera causa.

DRESS

• Posibles recaídas tras retirada del fármaco y mejoría clínica.•Realizar AS con control de pruebas hepáticas y

renales.•HHV6 como marcador pronóstico•Casos familiares.

DRESS

PUSTULOSIS EXANTEMÁTICA GENERALIZADA AGUDA

• Cuadro brusco con eritema y pústulas en número variable.• Mayoría de casos se relaciona con la ingesta de fármacos.• También relacionado con:• Infecciones víricas (parvovirus B19, coxsackie y EBV).• Hipersensibilidad al mercurio.• Picadura de araña.

PUSTULOSIS EXANTEMÁTICA GENERALIZADA AGUDA

• Incidencia 1-5 casos por millón de habitantes y año.• Cierta asociación con HLA B 51, DR 11 , DQ3• Las manifestaciones clínicas suelen iniciar entre 1-3 semanas desde el

inicio de la primera exposición al fármaco y entre horas a 3 días en la reexposiciones.• Posible pródromo con prurito o ardor cutánea.• Posteriormente aparecen lesiones eritematoedematosas de predominio

en cara y pliegues que se puede generalizar.

PUSTULOSIS EXANTEMÁTICA GENERALIZADA AGUDA

• Se forman lesiones pustulosas estériles no foliculares de menos de 5 mm más abundantes en los pliegues.• 20 % afectación mucosa sobre todo oral.• Frecuentemente asociado con fiebre, leucocitosis con

neutrofilia, eosinofilia , adenomegalias y elevación de transaminasas.• Pronostico bueno si se retira el fármaco responsable.

PEGA

PUSTULOSIS EXANTEMÁTICA GENERALIZADA AGUDA

OTROS CUADROS

• Psoriasis: Litio, alfa y beta bloqueantes, digoxina, AINES, IECA.• Porfirias por tetraciclinas, furosemida y naproxeno.• Granulomas y eritema anular centrifugo con la terbinafina.• Reacciones acneiformes con esteroides, vitaminas del grupo B,

halogenados y hormonas.• Atrofias tipo Lupus con tiazidas, hidralacina, anticonvulsivantes y

procainamida.

GRAVEDAD DE RAM

• Reacciones inmediatas incluyen las manifestaciones clínicas extracutáneas concomitantes como hipotensión, asma, prurito súbito generalizado, prurito en zona perioral, ingles, palmas o plantas.• Reacciones tardías hay que valorar la fiebre, adenopatías,

piel dolorosa, lesiones bullosas con desprendimiento, afectación de mucosas, edema facial, eosinofília o afectación hepática.

DIAGNÓSTICO

• Historia clínica ( pilar fundamental del diagnóstico):• Tiempo de inicio de la reacción y duración de los síntomas.• Descripción de los síntomas.• La relación temporal entre el inicio de la toma del fármaco y los

síntomas.• Lista de todos los fármacos que el paciente estaba tomando con dosis y

duración de tratamiento.• Posible RAM previo.• Manejo de RAM previos y prevención de las recurrencias.

DIAGNÓSTICO

• No hay prueba diagnóstico única que confirma o descarta una reacción alérgica a un fármaco.• Se realizan pruebas “in vivo” :• No exento de riesgo para el paciente.• Prick test cuando esta implicado IgE.• Pruebas intradermicas.• Prueba epicutánea: parche (patch test).• Provocación oral.

DIAGNÓSTICO: PRUEBAS IN VIVO

DIAGNÓSTICO: PRUEBAS IN VITRO

• Se realizan pruebas “in vitro” que se realizan en el laboratorio :•No hay riesgo para el paciente.•Determinación de IgE ( betalactámicos,

miorrelajantes o por proteínas como la insulina). •Resultado negativo no descarta alergia.

DIAGNÓSTICO: PRUEBAS IN VITRO

• Prueba de transformación de linfocitos: Detecta la proliferación de los linfocitos al ponerse en contacto con el fármaco implicado.• Prueba de activación de

basófilos.

• Si se confirma alergia a un fármaco debe evitarse a partir de entonces.• Se debe evitar fármacos que comparten estructura ; reacción

cruzada.• Desensibilización si el fármaco es imprescindible.• Apuntar en la historia clínica la reacción adversa.• El paciente debe de tener información escrita sobre que fármacos

puede tomar y los que no puede.

Table 1. Genetic associations of drug-induced severe cutaneous adverse reactions (SCAR) in various populations  

 

NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug; MPE, maculopapular exanthema; DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptom; SJS, Stevens-Johnson syndrome; TEN, toxic epidermal necrolysis; DIHS, drug-induced hypersensitivity syndrome.

   

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