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RESUMEN El mecanismo biológico de la mayoría de las reacciones indu- cidas por fármacos no está aclarado, por lo que se siguen utili- zando diversas clasificaciones clínicas, como por el tipo de reac- ción, patrón u órganos afectados de manera más frecuente, además de la clasificación de las reacciones adversas en prede- cibles y no predecibles, dentro de las últimas se situarían las reac- ciones alérgicas o con mecanismo inmunológico (1) . Una de las clasificaciones de las reacciones adversas basada en los diferentes síndromes clínicos que se producen por los dife- rentes fármacos o grupos de fármacos (2) se puede resumir en patrones multiorgánicos u órgano-específicos. El eritema multi- forme EM, el síndrome de Stevens-Johnson (SJS en inglés) o el Lyell (necrólisis epidérmica tóxica, TEN en inglés), o el síndrome de hipersensibilidad (más conocido actualmente por DRESS en inglés) pertenecen al primer grupo, junto con la anafilaxia indu- cida por fármacos, la enfermedad del suero o vasculitis, la fie- bre medicamentosa o el lupus inducido por medicamentos, mien- tras que el exantema fijo medicamentoso pertenecería al patrón dermatológico órgano-específico, aunque a veces puede exis- tir solapamiento. Tanto la anafilaxia inducida por fármacos, como la fiebre medicamentosa, la enfermedad del suero o vasculitis y el lupus inducido por medicamentos, están descritos en otras seccio- nes de este tratado, por lo que nos vamos a centrar en el resto de patrones multiorgánicos severos y sólo en el exantema fijo medicamentoso como reacción órgano-específica. El eritema multiforme es una reacción aguda, muco-cutá- nea, con aparición de lesiones de distintas formas. Típicamente aparece una erupción maculopapular y lesiones características en diana, eritematosas con centro más claro, de predominio en extremidades, con escasa afectación del tronco y, general- mente, sin lesiones en cuero cabelludo o cara. Puede haber una mínima afectación de mucosa oral. Este cuadro se define como EM, y habitualmente es limitado y se resuelve en 2-4 semanas, sin cicatrices o atrofias cutáneas. El EM está causado la mayoría de las veces por infecciones del virus herpes simple y, menos frecuentemente, de micoplasmas (3) . Cuando el EM es inducido por medicamentos, suele progresar a la forma más severa, conocida como síndrome de Stevens-Jonson (SJS), que algunos autores colocan junto al TEN. En este caso aparecen lesiones erosivas o bullosas con más afectación central y ulce- ración de mucosas en 2 ó más localizaciones. Aparecen fiebre, malestar general, púrpura extensa, bullas y ulceración de las membranas mucosas y de la piel. Incluso la afectación ocular severa puede causar ceguera. Los síntomas ocurren entre la 1ª y la 3ª semanas de haber iniciado el tratamiento con el medi- camento sospechoso. La necrólisis epidérmica tóxica (TEN) es para muchos auto- res la progresión de las lesiones cutáneas de SJS y, junto al ante- rior, son reacciones bullosas necróticas por medicamentos (4) , con desprendimiento de la piel, que parecen quemaduras de 3 er grado. Hasta un 30% o más de los casos de TEN terminan en muerte del sujeto por sepsis en la mayoría de las ocasiones. La eliminación del medicamento sospechoso y el tratamiento con antihistamínicos suele bastar en el EM pero, para las formas severas de SJS y TEN, se necesitan corticoides (5,6,20,21) , ciclospo- rina (7,8,22,23) o gammaglobulina intravenosa (9,24) , además reposi- ción de líquidos intravenosos, soporte nutricional, antibióticos y cuidado del desprendimiento de la piel en unidades de grandes quemados. El síndrome de hipersensibilidad o DRESS, primariamente descrito para los anticonvulsivantes, es un síndrome raro, a veces severo, que ocurre entre 1.000 y 10.000 exposiciones al trata- miento (10) , que se presenta como fiebre y erupción cutánea con eosinofilia, como principales síntomas, aunque pueden apare- cer adenopatías, edema facial, leucocitosis, eosinofilia, hepati- tis o nefritis. La afectación de mucosas es rara. Presenta una mortalidad de menos del 10%, excepto que se presente con hepatitis, que puede alcanzar más del 30% (11) . Sin embargo, la mayoría se recupera sin secuelas en 2-3 semanas de retirar el fármaco. La erupción o exantema fijo por medicamentos es un eccema numular que recurre en el mismo lugar cuando se reexpone al medicamento. La lesión habitual empieza con edema, seguido de eritema, que luego se oscurece tomando un color rojo-vinoso. Las lesiones únicas o múltiples suelen remitir en 2 ó 3 semanas después de dejar el medicamento, aunque suelen dejar hiper- pigmentación más duradera de la zona. F.J. Fernández Sánchez, M. Blanca Gómez, J. Jerez Domínguez, F. Rodríguez Fernández, E. Martín Casañez Reacciones cutáneas graves producidas por fármacos: eritema exudativo multiforme, síndrome de Stevens- Johnson, síndrome de Lyell. Síndrome de hipersensibilidad a fármacos capítulo 75

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RESUMEN

El mecanismo biológico de la mayoría de las reacciones indu-cidas por fármacos no está aclarado, por lo que se siguen utili-zando diversas clasificaciones clínicas, como por el tipo de reac-ción, patrón u órganos afectados de manera más frecuente,además de la clasificación de las reacciones adversas en prede-cibles y no predecibles, dentro de las últimas se situarían las reac-ciones alérgicas o con mecanismo inmunológico(1).

Una de las clasificaciones de las reacciones adversas basadaen los diferentes síndromes clínicos que se producen por los dife-rentes fármacos o grupos de fármacos(2) se puede resumir enpatrones multiorgánicos u órgano-específicos. El eritema multi-forme EM, el síndrome de Stevens-Johnson (SJS en inglés) o elLyell (necrólisis epidérmica tóxica, TEN en inglés), o el síndromede hipersensibilidad (más conocido actualmente por DRESS eninglés) pertenecen al primer grupo, junto con la anafilaxia indu-cida por fármacos, la enfermedad del suero o vasculitis, la fie-bre medicamentosa o el lupus inducido por medicamentos, mien-tras que el exantema fijo medicamentoso pertenecería al patróndermatológico órgano-específico, aunque a veces puede exis-tir solapamiento.

Tanto la anafilaxia inducida por fármacos, como la fiebremedicamentosa, la enfermedad del suero o vasculitis y el lupusinducido por medicamentos, están descritos en otras seccio-nes de este tratado, por lo que nos vamos a centrar en el restode patrones multiorgánicos severos y sólo en el exantema fijomedicamentoso como reacción órgano-específica.

El eritema multiforme es una reacción aguda, muco-cutá-nea, con aparición de lesiones de distintas formas. Típicamenteaparece una erupción maculopapular y lesiones característicasen diana, eritematosas con centro más claro, de predominioen extremidades, con escasa afectación del tronco y, general-mente, sin lesiones en cuero cabelludo o cara. Puede haberuna mínima afectación de mucosa oral. Este cuadro se definecomo EM, y habitualmente es limitado y se resuelve en 2-4semanas, sin cicatrices o atrofias cutáneas. El EM está causadola mayoría de las veces por infecciones del virus herpes simpley, menos frecuentemente, de micoplasmas(3). Cuando el EM esinducido por medicamentos, suele progresar a la forma más

severa, conocida como síndrome de Stevens-Jonson (SJS), quealgunos autores colocan junto al TEN. En este caso aparecenlesiones erosivas o bullosas con más afectación central y ulce-ración de mucosas en 2 ó más localizaciones. Aparecen fiebre,malestar general, púrpura extensa, bullas y ulceración de lasmembranas mucosas y de la piel. Incluso la afectación ocularsevera puede causar ceguera. Los síntomas ocurren entre la 1ªy la 3ª semanas de haber iniciado el tratamiento con el medi-camento sospechoso.

La necrólisis epidérmica tóxica (TEN) es para muchos auto-res la progresión de las lesiones cutáneas de SJS y, junto al ante-rior, son reacciones bullosas necróticas por medicamentos(4), condesprendimiento de la piel, que parecen quemaduras de 3er

grado. Hasta un 30% o más de los casos de TEN terminan enmuerte del sujeto por sepsis en la mayoría de las ocasiones.

La eliminación del medicamento sospechoso y el tratamientocon antihistamínicos suele bastar en el EM pero, para las formasseveras de SJS y TEN, se necesitan corticoides(5,6,20,21), ciclospo-rina(7,8,22,23) o gammaglobulina intravenosa(9,24), además reposi-ción de líquidos intravenosos, soporte nutricional, antibióticos ycuidado del desprendimiento de la piel en unidades de grandesquemados.

El síndrome de hipersensibilidad o DRESS, primariamentedescrito para los anticonvulsivantes, es un síndrome raro, a vecessevero, que ocurre entre 1.000 y 10.000 exposiciones al trata-miento(10), que se presenta como fiebre y erupción cutánea coneosinofilia, como principales síntomas, aunque pueden apare-cer adenopatías, edema facial, leucocitosis, eosinofilia, hepati-tis o nefritis. La afectación de mucosas es rara. Presenta unamortalidad de menos del 10%, excepto que se presente conhepatitis, que puede alcanzar más del 30%(11). Sin embargo, lamayoría se recupera sin secuelas en 2-3 semanas de retirar elfármaco.

La erupción o exantema fijo por medicamentos es un eccemanumular que recurre en el mismo lugar cuando se reexpone almedicamento. La lesión habitual empieza con edema, seguidode eritema, que luego se oscurece tomando un color rojo-vinoso.Las lesiones únicas o múltiples suelen remitir en 2 ó 3 semanasdespués de dejar el medicamento, aunque suelen dejar hiper-pigmentación más duradera de la zona.

F.J. Fernández Sánchez, M. Blanca Gómez, J. Jerez Domínguez, F. Rodríguez Fernández, E. Martín Casañez

Reacciones cutáneas graves producidas por fármacos:eritema exudativo multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell. Síndrome de hipersensibilidad a fármacos

capítulo 75

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ERITEMA EXUDATIVO MULTIFORME

El eritema multiforme (EM) es una enfermedad inflamatoriaautolimitada, que se caracteriza por las típicas lesiones cutáneasen diana (Figura 1), que se acompaña de máculas y pápulas urti-cariales, ampollas y, frecuentemente, de erosiones de las mem-branas mucosas y que se asocia muy frecuentemente con infec-ción por el virus herpes simple (HSV). Ya en 1860, Hebra(12) loseparó de otras erupciones eritematosas, denominándolo eri-tema exudativo multiforme. Las manifestaciones clínicas cubrenun amplio espectro clínico desde leves hasta el más grave, cono-cido como síndrome de Stevens-Johnson(13) (SJS en inglés), quese presenta con las lesiones mucosas acompañado de sínto-mas constitucionales(14). Otros autores separan el SJS del EM, ylo asocian con el TEN, como vamos hacer nosotros en este capí-tulo.

EpidemiologíaLa incidencia varía, entre los pacientes que acuden a una clí-

nica dermatológica, del 1%(15) a más recientes estudios que lositúan entre 1,2 y 6 por millón de personas por año(3). Aunqueel eritema multiforme ocurre igual en ambos sexos, es más graveen los hombres. También es más frecuente en los niños o ado-lescentes, pero se puede presentar a cualquier edad. Se hanobservado variaciones estacionales, e incluso episodios epidé-micos, especialmente en primavera, supuestamente por la acciónde la luz ultravioleta como desencadenante de la recurrencia delHVS. El EM es a menudo recurrente, con intervalos cortos ydurante varios años(16). Este patrón está asociado más a una afec-tación respiratoria inducida por virus herpes y a otras enferme-dades que a los medicamentos.

EtiologíaTanto el eritema multiforme minor como el mayor se aso-

cian generalmente a infecciones, especialmente de HSV(17), oMycoplasma pneumoniae, presentando un curso benigno(18).Esta asociación se aprecia mejor en el EM recurrente donde,hasta un 80% de los casos, una infección por HSV precede alinicio del cuadro de EM(19). Las pruebas de participación del HSV

son evidentes, desde la seropositividad para herpes virus de lamayoría de los pacientes con EM, donde incluso es posible reco-ger material antigénico del HSV de los inmunocomplejos circu-lantes de estos pacientes(20), hasta con las técnicas de hibrida-ción y de reacción en cadena de la polimerasa (PCR en inglés),con las que se ha demostrado ADN del HSV en las células epi-dérmicas de las lesiones de hasta el 90% de los pacientes conEM(21,22). Incluso el tratamiento profiláctico con aciclovir previene,no sólo las recurrencias en pacientes con EM asociado a HSV,sino también aquellos sin evidencia de asociación(23). Sin embargo,no hay pruebas de asociación con el HSV en los cuadro únicos,no recurrentes, de EM(24). En otras ocasiones se ha asociado ainfecciones por el virus de la hepatitis B o C(25), o incluso a la pro-gesterona, con buena respuesta al tratamiento con tamoxifeno(26).

Mientras que los casos más graves de SJ se asocian junto conel TEN a reacciones por medicamentos similares, separándolosde los eritemas multiformes(27) y entre los que destacan antibió-ticos como el ciprofloxacino(28), AINE, como el aceclofenaco(29),alopurinol, antirretrovirales o monoclonales humanizados(30),etc.(31). Incluso puede iniciarse clínicamente como un SJS, conmáculas purpúricas y ampollas del tronco y de la cara, que evo-luciona en días a TEN(3,29).

Una clasificación clínica útil de estos síndromes separa el eri-tema multiforme del SJS y del TEN por el porcentaje de super-ficie de piel afectada, la aparición o no de las típicas lesiones endiana o de necrosis(32), como se puede ver en la Tabla I.

PatogeniaAunque algunos aspectos no son bien conocidos, actual-

mente se cree que el EM se debe a una reacción inmunitariamediada por células que se dirigen contra las queratinocitos,que expresan antígenos del HSV(24). Al parecer, los queratinoci-tos no permiten la replicación viral, pero sí contienen fragmen-tos de ADN que poseen polimerasa-ADN del virus, que puedepersistir de 1 a 3 meses en la epidermis ya curada(22), mientrasque la polimerasa del ARN viral sólo se encuentra en las lesio-nes en fresco, lo que sugiere que esta expresión de la polime-rasa viral estimularía la respuesta inmunitaria específica, quedaría lugar al desarrollo del EM(24).

Es evidente que estos fragmentos del ADN viral llegarían alos lugares de aparición de las lesiones a través de las célulasmononucleares, que contendrían ADN viral hasta en el 60% delas mismas(20). Todavía no se sabe por qué estos fragmentos deADN viral tendrían predilección por los sitios de aparición de laslesiones, aunque se especula con la intervención de la luz ultra-violeta, como factor precipitante, en el confinamiento a lugaresexpuestos al sol de dichas lesiones(33).

En el SJS y el TEN inducidos por medicamentos, el patróninmunológico de las lesiones tempranas sugiere una reaccióncitotóxica contra las células epidérmicas. La epidermis se ve infil-trada por linfocitos CD8 citotóxicos y macrófagos(34,35), mientrasque el depósito de inmunoglobulinas y complemento en los vasosdérmicos y en el límite dermoepidérmico es muy raro, al contra-rio que en otras enfermedades ampollares, por lo que se la puededistinguir al dar negativa la inmunofluorescencia de inmunoglo-

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FIGURA 1. Lesiones cutáneas en diana en el EM.

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bulinas y complemento(36). En comparación con el SJS-TEN, elEM tendría menos necrosis epidérmica, pero mayor inflamacióndérmica, mediada por linfocitos CD4+ y monocitos, responsa-bles de las lesiones de tipo urticarial(37). La inflamación se asociaal daño vascular causado por las células mononucleares que con-tienen el virus, al unirse a las células endoteliales(38). Estas dife-rencias en la anatomía patológica del EM y del SJS-TEN se refle-jarían en las diferentes citocinas expresadas en las lesiones asíen el EM se expresaría interferón-gamma (INF-γ), pero no factorde necrosis tumoral (TNF-α), ocurriendo lo contrario en el casodel SJS-TEN inducido por medicamentos(39).

Como la recurrencia de sólo lesiones por herpes virus es máscomún que la asociación de éstas con EM, parece haber unacierta predisposición genética, que se ha descrito como asocia-ción con los HLABw62 (B15), -B35 y DR53(40), e incluso con DR4y alelos de Dqw3, y que incrementa el riesgo relativo de pade-cer EM a 44,2(41).

Descripción clínicaLas manifestaciones clínicas del eritema multiforme suelen

estar precedidas de síntomas generales como fiebre, malestar ydolor faríngeo. Entonces aparecen lesiones simétricas, de tipomáculas y pápulas edematosas de forma brusca. Se suelen afec-tar de forma preferente las extremidades, especialmente los dor-sos de manos y pies, así como la superficie extensora de bra-zos y piernas(42). Las típicas lesiones en diana aparecen como unazona central eritematosa, más oscura, rodeada de una zonapálida en forma de anillo, con un margen periférico eritematoso(Figura 1). A veces, la zona central se agranda y forma una bullao ampolla, que suele ser hemorrágica. La erupción puede serpruriginosa, aparece en forma de episodios y se resuelve en 2a 6 semanas, y se conoce como eritema multiforme minor. Estaslesiones no se agrandan cuando ejercemos una presión lateralsobre la misma (signo de Nikolsky negativo). Se puede desa-rrollar una hiperpigmentación transitoria, así como atrofia o cica-trices en las lesiones.

En el eritema multiforme mayor se desarrollan lesiones muco-sas entre el 20 y el 45% de los pacientes(43), llegando al 90% enlos casos más graves, conocidos como SJS(3). Se afectan prefe-rentemente la cavidad oral y los labios, con la consiguiente apa-rición de costras hemorrágicas en los mismos, mientras que enla cavidad oral las lesiones están cubiertas de un velo blanco-gri-

sáceo, con una base hemorrágica. No se suelen afectar las encías,ni la faringe o laringe. La afectación ocular incluye hemorragiassubconjuntivales, sinequias de las conjuntivas tarsal y bulbar,vesículas en la córnea, iritis con fotofobia e inyección ciliar eincluso, en algunos casos, opacidades y ceguera(45).

La mucosa del árbol traqueobronquial se afecta en el 50%de los casos graves, encontrándose en muchas ocasiones comoparte de una neumonía atípica debida al Mycoplasma pneumo-niae. Otras mucosas se afectan raramente.

La afectación de otros órganos es muy rara, menos del 5%(3),pero se puede encontrar hematuria y albuminuria, o afectaciónmiocárdica, con arritmias y pericarditis(46), así como dolor abdo-minal, hematemesis y melenas, en los casos más graves. Tam-bién puede encontrarse afectación del sistema nervioso central,con pleiocitosis en el líquido cefalorraquídeo, con síntomas deconfusión, irritabilidad, somnolencia, convulsiones y coma.

El curso de la mayoría de los casos de EM es leve, con epi-sodios que pueden durar menos de 1 mes, y con una recupera-ción completa sin secuelas, excepto la hiper o hipopigmentaciónde ciertas áreas afectadas, en algunos casos. El EM asociado aherpes virus no evoluciona a SJS-TEN, pero las recurrencias soncomunes, de hasta 6 por año, a lo largo de casi 10 años demedia(16).

Sin embargo, en los casos graves de SJS(47), la mortalidadreferida al principio(48) era alta comparada con la actual, menosdel 5%, y las recurrencias pueden aparecer hasta en un 20 %de sujetos, sobre todo los que tienen afectación de mucosas.

Laboratorio y anatomía patológicaSólo se encuentran leucocitosis y una VSG elevada en los casos

graves, así como anemia y linfocitopenia, pero no eosinofilia. Laneutropenia sugiere un pronóstico peor(49). Rara vez se encuen-tran hematuria y albuminuria, y se puede cultivar HSV, pero raravez Mycoplasma pneumoniae, del líquido de las ampollas.

Las lesiones en diana muestran una afectación de la epider-mis con la membrana basal en el fondo de la ampolla, mientrasque en la lesión papular eritematosa aparecen vesículas subepi-dérmicas, con la membrana basal en lo alto de la vesícula o ampo-lla (Figura 2). En los casos graves aparece necrosis completa detoda la epidermis y desprendimiento de la misma(3) (Figura 3).Se observa una alteración de vasos sanguíneos sin necrosis fibri-noide, con infiltrado dérmico perivascular, compuesto principal-

1507Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

SJS/TEN TEN con lesiones TEN sin lesiones Clasificación EM bulloso SJS superpuesto cutáneas definidas cutáneas definidas

Despegamiento de superficie corporal < 10% < 10% > 10%-30% < > 30% > 10%

Lesiones típicas en diana Sí No No No No

Lesiones atípicas Sobreelevadas Planas Planas Planas No

Máculas purpúricas atípicas No Sí Sí Sí No

EM: eritema multiforme; SJS: síndrome de Stevens-Johnson; TEN: necrólisis epidérmica tóxica.*Clasificación propuesta por Bastuji-Garin S et al. Arch Dermatol 1993.

TABLA I. Clasificación clínica de las enfermedades cutáneas severas bullosas o ampollosas inducidas por medicamentos*

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mente de linfocitos y monocitos, con escasos neutrófilos o eosi-nófilos(50), en el 81% de los pacientes(51), muy superior al 22%encontrado en el SJS-TEN, mientras que la extravasación dehematíes es más frecuente en el EM (63%) que en el SJS (33%)o el TEN (26%). La inmunofluorescencia sólo ayuda a excluirotras enfermedades ampollares.

El infiltrado inflamatorio del eritema multiforme es muy ricoen linfocitos T con expresión de INF-γ. Por el contrario, en el TENel infiltrado celular es más pobre en células y, además, éstas sondel tipo macrófagos o células dendríticas, pero se aprecia intensainmunorreactividad al TNF-α(52).

Diagnóstico diferencialEl diagnóstico se basa en la aparición brusca en oleadas, con

distribución simétrica en partes acras de lesiones característi-cas en diana, acompañadas de afectación de las mucosas. Lascaracterísticas histológicas y la falta de detección de inmunoglo-bulinas o complemento en las lesiones por inmunohistoquímicaayudan en el diagnóstico.

El diagnóstico diferencial se realiza con la urticaria agudaanular o eritema toxicodérmico, frecuentemente inducido porfármacos. El lupus eritematoso, los exantemas virales y las vas-culitis cutáneas, producen lesiones purpúricas bastante diferen-tes en principio. De las enfermedades ampollares, se debe dife-renciar del pénfigo y los penfigoides, del síndrome de Behçet,del liquen plano ampollar o de la varicela. La afectación bucalse debe distinguir de la estomatitis herpética. La dermatitis decontacto diseminada a veces se puede confundir porque las lesio-nes se asemejan a las típicas lesiones en diana del EM, tanto clí-nica como histológicamente(53). Y también se debe diferenciar,si no existe solapamiento, del TEN.

TratamientoCuando se sospeche de algún fármaco, éste se debe retirar

inmediatamente, y cuando se presente una infección viral, ésta

se debe tratar. Los antihistamínicos suelen aliviar el prurito siaparece, y los enjuagues bucales con anestésicos suelen mejo-rar el dolor de la cavidad oral. Para el cuidado de la afectaciónocular, además de las lágrimas artificiales, se ha utilizado conéxito la vitamina A tópica(54). No hay pruebas concretas de la efi-cacia de los corticoides, aunque se utilizan tempranamente enlos casos graves (prednisona a 1 mg/kg/día), por su posible efectode prevención de la afectación visceral, de disminución de lagravedad y acortamiento de la duración del cuadro(5,55). No obs-tante, en trabajos previos, el tratamiento con corticoides se habíaasociado a un mayor número de complicaciones, como infec-ciones y hemorragia intestinal e incluso alargamiento de la hos-pitalización(56,57).

Además de los corticoides, se han utilizado otros inmunosu-presores con aparente beneficio, como la azatioprina, la dap-sona, la talidomida, la gammaglobulina intravenosa(9,58) o la ciclos-porina(7,36). También se han utilizado el levamisol, solo o juntoa prednisona, con una respuesta completa en más del 82% delos 39 pacientes con eritema multiforme tratados(59) o el factorestimulador de colonias(8).

En los casos de asociación del eritema multiforme con el HSV,que se produce hasta en el 71% de los casos recurrentes, másde la mitad se beneficiaron del tratamiento con aciclovir desdeel inicio del herpes(60), por lo que algunos autores recomiendansiempre el tratamiento con aciclovir en el eritema multiformerecurrente.

SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON Y NECRÓLISISEPIDÉRMICA TÓXICA (TEN) O SÍNDROME DE LYELL

El síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidér-mica tóxica (TEN) son reacciones mucocutáneas agudas, gravesy episódicas que, en su mayoría, están inducidas por medica-mentos y, ocasionalmente, por infecciones. Están tan relaciona-

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FIGURA 2. Morfología de las lesiones en diana en el EM.Necrosis epidérmica (flecha pequeña) con vesiculación pordespegamiento de la capa basal. Reepitelización en la basede la vesícula (flecha grande). H.E. 100X.

FIGURA 3. Necrosis confluente de queratinocitos (flechagrande) y edema intercelular con vesiculación intraepidér-mica (flecha pequeña) en el EM. H.E. 100X.

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dos que sólo difieren en la extensión de la afectación corporal(Tabla I). Ambos se caracterizan por una expansión rápidamenteprogresiva de lesiones maculosas irregulares (lesiones en dianaatípicas) con afectación de más de una mucosa (oral, conjunti-val y ano-genital)(24). El eritema se generaliza en forma de mácu-las oscuras, con áreas de necrosis y despegamiento de la epider-mis, como en las quemaduras.

Desde finales del sigo XIX se reconoce este síndrome comola pérdida brusca de extensas áreas de epidermis, como si fue-ran grandes quemaduras. Aunque al principio se describió el sín-drome de la piel escaldada o necrólisis epidérmica tóxica en niñosasociada a infección por estafilococos, desde Lyell(61), en su des-cripción de 128 casos, se conoce que hasta la mitad de los mis-mos podían ser inducidos por fármacos, siendo la otra mitaddebida a infecciones por estafilococo, de tal forma que la inci-dencia equilibrada de causa farmacológica o de causa bacte-riana, en la diferentes series publicadas, depende más de lascaracterísticas de la muestra, como la edad u otros factores, paraque este equilibrio se decante en uno u otro sentido.

Los cambios cutáneos en los dos tipos de asociación, estafi-lococo y farmacológica, tienen mucho parecido, pero se sue-len estudiar separadamente, por lo que sigue una breve descrip-ción de ambos para su distinción.

SÍNDROME DE LA PIEL ESCALDADA POR ESTAFILOCOCOO SSSS (STAPHYLOCOCCAL SCALDED SKIN SYNDROME)

Conocido también por enfermedad de Ritter, impétigobulloso, pénfigo neonatal o exantema escarlatiniforme por esta-filococo. La mayoría de los pacientes con TEN asociado a toxi-nas bacterianas del estafilococo dorado o SSSS(62) suelen teneruna edad inferior a 5 años(63); también puede aparecer en elperiodo perinatal, como consecuencia de una infección intrau-terina(64), y se ha descrito afectación en gemelos(65), o en adul-tos inmunocomprometidos(66,67). En los casos de adultos con estaslesiones suele haber una septicemia grave y extensa(68). Además,tanto los estafilococos como ciertos medicamentos pueden coe-xistir en el mismo paciente(69) o, también, los pacientes con estaslesiones se pueden infectar secundariamente por estafilococo(70),lo que complica el diagnóstico.

EtiopatogeniaDesde los años 1970, con el modelo experimental de ratón

recién nacido infectado por estafilococos obtenidos de huma-nos con SSSS, que desarrollan el mismo tipo de enfermedad, seconoce mejor la patogenia de la misma. En ella están implica-das unas toxinas exfoliativas extracelulares, purificadas de la alfa-hemolisina del estafilococo dorado del tipo fago II, en los años1970(71), hoy conocidas como serin-proteasas, que rompen unamolécula de adhesión celular llamada desmogleína 1 (Dsg1), quejuega un papel muy importante en el mantenimiento de la pro-pia estructura y barrera de la epidermis(72). Estas toxinas tambiénintervienen en la patogenia del impétigo bulloso y en el pénfigofoliáceo(72).

Descripción clínicaLas lesiones cutáneas aparecen de forma abrupta, aunque

suele haber una historia de infección bacteriana previa. Apareceun eritema difuso, que se suele acompañar de sensación dolo-rosa en las zonas envueltas, que empeora en los pliegues de fle-xión, como las axilas, ingles y cuello. La piel de las regiones peri-bucal, nasal y perioral se afecta muy pronto. En las siguientes24 horas aparecen las ampollas fláccidas y las arrugas de lapiel en las zonas eritematosas. En la mayoría de los pacientes,la superficie de las ampollas se puede extender haciendo pre-sión lateral sobre la epidermis (signo de Nikolsky positivo), y apa-rece la pérdida de grandes extensiones de epidermis(73), aunquesuelen ser más superficiales y menos exudativas que en el SJS-TEN por fármacos(74), y tampoco presentan tanta afectación demucosas como en el anterior. En el 60% de los casos, apareceuna conjuntivitis purulenta y, en la mitad de los casos, aparecefiebre al inicio de la erupción(2).

Con el tratamiento adecuado, la duración del cuadro en losniños es menor de 2 semanas, y las lesiones se resuelven por re-epitelización en menos de 8 días, pero aparecen áreas de cica-trización en las zonas afectas. La mortalidad es baja con el usode antibióticos apropiados, menor del 5%, y se debe fundamen-talmente a la prematuridad, infecciones graves, retrasos en eldiagnóstico u otras complicaciones(75). Sin embargo, en los adul-tos, la mortalidad puede ser del 50% y se debe diferenciar loantes posible del TEN, por la clínica, ante la ausencia de afec-tación mucosa, la falta de antecedentes de factores de riesgodel TEN (especialmente, fármacos) y la rápida respuesta al tra-tamiento(68,76).

Laboratorio y anatomía patológicaAparece leucocitosis con desviación a la izquierda. En los

cultivos de los exudados de las ampollas, nariz, faringe, conjun-tiva o cualquier otro, aparece el estafilococo dorado(77,78). Labiopsia cutánea diferencia bien entre los dos tipos de TEN, yexcluye otras enfermedades cutáneas. En el SSSS la separacióno desprendimiento de las capas de la piel afecta a las capassuperiores de la epidermis (estrato córneo) o a la capa granu-lar, de ahí la afectación menos profunda de la piel. Puede haberacantólisis, que es el fenómeno por el que las células epidérmi-cas pierden su unión entre ellas(79). Sin embargo, los cambiosen la dermis son mínimos, y los infiltrados celulares no son pro-minentes. También se puede cultivar estafilococo dorado en losexudados y restos ampollares(80). No obstante, la confirmacióndel diagnóstico requiere la identificación por tipaje del fago II,que no se realiza rutinariamente en los laboratorios de micro-biología(73).

Tratamiento

El tratamiento del SSSS asociado a una infección estafilocó-cica se basa en el inicio inmediato de tratamiento antibióticoefectivo para el estafilococo dorado como causante del cuadro,además de las medidas de soporte en unidades de grandes que-mados, con reposición de líquidos y electrólitos(73).

1509Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

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1510 Reacciones cutáneas graves producidas por fármacos: eritema exudativo multiforme, síndrome de Stevens-Johnson...

SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON ASOCIADO A FÁRMACOS

Aunque la infección y la historia de toma de medicamen-tos coexiste en muchos pacientes, en los adultos se debe sospe-char esta última causa en el momento en que aparezcan sínto-mas sugestivos de SJS-TEN, pues la mortalidad, de hasta un 20%,es superior a la asociada al estafilococo en los niños. La afecta-ción de las mucosas genital y oral suele ser muy alta, y la con-juntival alcanza el 85%(27), además de la afectación extensa dela piel.

EpidemiologíaSe estima una incidencia de 2-3 casos por millón de habi-

tantes en Europa(81,82), y la proporción relativa de SJS, SJS-TENsolapado, y TEN es de 3: 2:1,9(83). Es más frecuente en mujeresy en adultos, aunque se puede dar en niños. Aparece de formaesporádica, pero con el uso masivo, por epidemias, de algúnmedicamento específico se han producido en forma epidémica(84).Sin embargo, la incidencia en los casos de los pacientes con infec-ción por el VIH es del orden de 3 veces mayor que en la pobla-ción normal(85). También se ha asociado al HLA-A29 y -B12 (riesgorelativo, 13,4) y con los haplotipos HLA-B12 y DR7(86).

EtiologíaLa mayoría de los casos de SJS-TEN están asociados a medi-

camentos, aunque un pequeño porcentaje puede ser debido ainfecciones, vacunas o reacciones de injerto frente al huésped.Y sólo en contadas ocasiones no se ha encontrado agente cau-sal sospechoso. Debido a la falta de métodos diagnósticos ade-cuados, la evidencia circunstancial en la historia es el elementoprincipal en el diagnóstico etiológico(24). Ni los estudios retros-pectivos, ni los casos-control indican el riesgo relativo de presen-tar SJS-TEN con cualquiera de los medicamentos implicados.Incluso el diferente consumo de medicamentos en los distintospaíses hace que exista gran heterogeneidad en los medicamen-tos implicados, no obstante los más comunes son: sulfamidas(87),antiepilépticos(3) y AINE(82), seguido de largo por los antipalúdi-cos(88), el alopurinol(89), los barbitúricos, las penicilinas, la fenof-taleína, la dilantina y las fenilbutazonas(90), aunque se han des-crito con muchos otros de forma aislada(91). También se hanasociado múltiples medicamentos utilizados en los pródromosdel cuadro, incluidos los corticoides(87) (Tabla II).

El significado de otros factores, como la susceptibilidad gené-tica, ya se ha comentado anteriormente, aunque no se ha demos-trado una afectación familiar. Sin embargo, parece que existenfactores que actúan de forma sinérgica, como la interacción entremedicamentos, o las infecciones virales, como el VIH o, incluso,la luz ultravioleta o los rayos X, que pueden precipitar el cuadrode SJS-TEN inducido por medicamentos(92). También parece haberuna predisposición en los pacientes con enfermedades con elsistema inmunitario activado, como en el caso de enfermeda-des del colágeno, linfomas, neoplasias o incluso vacunaciones(93).

Ciertos agentes infecciosos como el Mycoplasma pneumo-niae se han encontrado en las propias lesiones del SJS-TEN(94),

pero también se ha asociado a otras infecciones, como histo-plasmosis, hepatitis A, adenovirus, mononucleosis, etc.

En algunos casos, se ha asociado SJS-TEN inducido por fár-macos a una reacción de rechazo del injerto(95), especialmenteen trasplantes de médula(96). Pero, en estos casos, es muy difí-cil asegurar la causalidad, dado que estos pacientes suelen estarpoli-medicados(97). Se han desarrollado modelos experimentalesen hámster que reproducen la reacción del injerto frente al hués-ped, y se cree que los agentes activos liberados por los leucoci-tos del huésped son atacados por los linfocitos del injerto(98).

PatogeniaLa implicación de los fármacos, que en el 80% de los casos

son los mismos en el SJS que en el TEN(27), y la presencia de lin-focitos en la epidermis sugieren un mecanismo retardado inmu-nológico. Sin embargo, la patogénesis, todavía hoy, no se conocedel todo bien. La destrucción del epitelio se debe a una apop-tosis masiva de los queratinocitos(99) y se ha sugerido que estaapoptosis estaría mediada a través de la activación del recep-tor del Fas (CD95), por lo que el tratamiento con gammaglobu-lina intravenosa sería muy beneficioso en este proceso(100), fe talmodo que los queratinocitos, en el TEN, e incluso en el SJS, expre-sarían el ligando del Fas, funcionalmente activo, que se uniría alreceptor del Fas (CD95), lo que iniciaría la apoptosis(99). Se hacomprobado que los fragmentos de epidermis necrótica de lospacientes con TEN son citotóxicos para líneas celulares sensiblesal Fas, como son las líneas Jurkart que, a su vez, serían bloquea-das por gammaglobulina intravenosa(99). No obstante, otros auto-res no han encontrado el ligando del Fas en los queratinocitos

Sulfamidas Analgésicos, antipiréticosSulfadiazina Metamizol (dipirona)Sulfametoxazol (trimetoprim) PropifenazonaTetraciclinas IbuprofenoDoxiciclina NaproxenoMinociclina Ácido acetilsalicílicoOxitetraciclina SulindacClorhidrato de tetraciclina ParacetamolOtros antibióticos PiroxicamPenicilina AnticonvulsionantesAmoxicilina CarbamazepinaAmpicilina ClordiacepóxidoEritromicina DifenilhidantoínaQuinolonas OtrosGriseofulvina DiazepamNeomicina CodeínaBarbitúricos EfedrinaButalbital PseudoefedrinaFenobarbital NitrofurantoínaTiopental sódico PfenolftaleínaAntihistamínicos DapsonaPrometazina Citiolona

TABLA II. Principales fármacos causantes de EFM

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de los pacientes con TEN, aunque sí en el suero(101), producidopor los linfocitos inducidos por el medicamento causal. Sinembargo, Viard y cols., con posterioridad, han encontrado elligando del Fas en el citoplasma de los queratinocitos norma-les en todas las capas subcórneas de la epidermis(102). Otros auto-res sólo han encontrado expresión de ligando del Fas en las capasbasales(103), o incluso una mayor producción del factor de necro-sis tumoral alfa (TNF-α), perforina y granzima B que del ligandodel Fas, tanto en el suero como en las ampollas de los pacien-tes con SJS y TEN(104), lo que resultaría en una mayor participa-ción en la citólisis del sistema perforina-granzima B que delligando del Fas.

Llama la atención, sin embargo, el relativamente escaso infil-trado epidérmico que se encuentra en el SJS-TEN comparadocon el EM, aunque, al contrario que en el EM, las células impli-cadas serían macrófagos activados y dendrocitos con factorXIII+(52,105), y existiría un aumento de la expresión del TNF-α(106),no expresado en EM, en el que predomina el interferón gamma.El TNF-α, producido por los macrófagos y queratinocitos, daríalugar a una importante destrucción de la epidermis, induciendola apoptosis directamente o a través de células citotóxicas efec-toras, o mediante ambos mecanismos a la vez(24). Además, laacentuación o precipitación por factores físicos, como la luz ultra-violeta o los rayos X, del cuadro SJS-TEN inducido por medica-mentos, se produciría por el hecho conocido del aumento de laexpresión del TNF-α en los queratinocitos por estos factores.

Se ha propuesto un mecanismo de activación de esta res-puesta inmunitaria citotóxica a través de la haptenización de losmetabolitos activos de los medicamentos implicados, y la pos-terior antigenicidad de los queratinocitos(107). Este mecanismoes muy parecido al propuesto para los medicamentos antiepi-lépticos en el síndrome de hipersensibilidad o DRESS, y encaja-ría por la asociación del SJS-TEN con el DRESS(108).

Descripción clínicaEste cuadro se caracteriza, antes de las pérdidas de extensas

áreas de la epidermis, por una afectación brusca con fiebre y, enun tercio de los casos , aparece casi simultáneamente conjunti-

vitis, faringitis y prurito, a lo largo de 2-3 días, sugiriendo un cua-dro catarral de vías altas(4). Se sigue de afectación importante delas mucosas, orofaríngea (Figura 4), ocular, genital y anal, de unoa tres días antes de que se desarrollen las lesiones cutáneas, quecomienzan en cara y tronco, en forma de áreas eritematosas par-duscas, irregulares, ampollas, que luego se hacen fláccidas yse empiezan a desprender grandes áreas de la piel, con el signode Nilkolsky positivo y con una distribución similar al tipo bac-teriano y afectación visceral con una mortalidad alta que alcanzael 30-40% de los casos (Figura 5).

En ocasiones aparecen, además, lesiones cutáneas en diana,y la diferenciación con el eritema multiforme grave se hace difí-cil desde el punto de vista clínico(109) al igual que cuando haysolapamiento(3), de ahí la inclusión del SJS con el TEN. Las lesio-nes progresan y se hacen confluentes y extensas en 3 ó 4 díaspero, a veces, el progreso se hace en horas, con la consiguientepérdida de fluidos, infecciones, especialmente por el estafilo-coco dorado y Pseudomonas aeruginosa, afectación generali-zada, cambios inmunológicos y metabólicos(110).

La afectación mucosa afecta al total de los pacientes, sobretodo, oral (93%), ocular (78%), y genital (63%), siendo menorla afectación anal(111). Aunque la afectación de la piel es lo másllamativo, variando del 40 al 90% con una media del 70%(111),la afectación es multisistémica, extendiéndose a la mucosa gas-trointestinal, con disfagia y afectación esofágica, así como ero-siones a nivel traqueal y bronquial con descompensación respi-ratoria, posiblemente por aumento de la permeabilidadalveolocapilar(112). La afectación renal es doble, por glomerulo-nefritis y por los cambios hemodinámicos que provocan unanecrosis tubular aguda(113), lo que produce una mortalidad muyalta, que llega, como se ha indicado anteriormente, al 25%(114).

1511Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

FIGURA 4. Afectación orofaríngea en el TEN.

FIGURA 5. Desprendimiento generalizado de la epidermisen el TEN, con el signo de Nilkolsky positivo.

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1512 Reacciones cutáneas graves producidas por fármacos: eritema exudativo multiforme, síndrome de Stevens-Johnson...

Son los factores pronósticos más importantes, la edad, el por-centaje de piel desprendida y la concentración de urea(114).

En un número pequeño de pacientes no se presenta estaconfluencia de lesiones, sino de lesiones mal demarcadas eri-tematosas, que rápidamente se vuelven eritrodérmicas, siendoindistinguibles de las lesiones del exantema fijo medicamentosogeneralizado, sin afectación mucosa, pero con los signos sisté-micos del TEN. La mayoría de los casos de TEN producido poruna reacción del injerto frente al huésped se presenta de estaforma, conocida como TEN sin lesiones atípicas, siendo el pro-nóstico mucho peor.

El curso del SJS-TEN, después de la fase de progresión dela afectación cutánea, puede parar con cualquier porcentaje deafectación, superior al 10%, entrando en una fase de estabili-dad, que puede durar hasta 2 semanas, dependiendo de la gra-vedad y de la constitución del paciente, donde todo dependede las complicaciones que se presenten. Después, el eritemase aclara, el desprendimiento se hace más difícil y aparecen esca-mas blanco-grisáceas parcheadas que inician la recuperación,que puede llevar varias semanas.

Laboratorio y anatomía patológicaEn la mayoría de los pacientes, aunque aparece fiebre, no se

presenta una leucocitosis hasta que no existe una infección secun-daria, y rara vez se ve eosinofilia en sangre(115). La neutropenia,si aparece, es un signo de mal pronóstico. En algunos pacientesse han encontrado pruebas cutáneas tardías positivas (en par-che o intradérmicas), así como pruebas de trasformación linfo-blástica positivas(116).

Aunque la necrosis de los queratinocitos se encuentra siem-pre presente en los tres cuadros precedentes y en el TEN, la necró-lisis epidérmica total de queratinocitos se encuentra aumentadaen los pacientes con TEN (62%) comparada con el 50% en elSJS o el 25% del EM(51). La unión dermo-epidérmica suele mos-trar, desde alteraciones vacuolares, hasta ampollas subepidér-micas (Figura 6).

Los infiltrados dérmicos son superficiales y la mayoría peri-vasculares, y son mucho menos densos que en el EM. Pareceque existe una relación inversa entre la gravedad del cuadro y ladensidad de los infiltrados: a mayor gravedad, menor infiltra-ción celular de la dermis(48) (Figura 7). Esta débil infiltración decélulas mononucleares se asocia a una disqueratosis de los que-ratinocitos (necrosis de células satélite), que también se observaen las reacciones del injerto contra el huésped(4) (Figura 8). Tam-bién se encuentra menor extravasación de eritrocitos y una menoreosinofilia que en los cuadros precedentes, 23 y 26% compa-rado con el 63% del EM(51), aunque ésta sea escasa en todos.Las células que componen el infiltrado dérmico son principal-mente linfocitos T, con expresión de HLA-DR inducida en los que-ratinocitos, similar a lo que se produce en la reacción del injerto

FIGURA 6. Ampollas subepidérmicas severas en el TEN.H.E.100X.

FIGURA 7. Vesícula subepidérmica (flecha pequeña) conescaso infiltrado inflamatorio en la dermis papilar subyacente(flecha grande) en el TEN. El techo de la vesícula correspondea epidermis necrótica. H.E. 100X.

FIGURA 8. Epidermis con necrosis de queratinocitos aislados(flecha pequeña) y necrosis confluente (flecha grande). H.E.100X.

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contra el huésped(34). Mientras que los linfocitos epidérmicos sonlinfocitos T CD8 citotóxicos(117) confirmado por la presencia deperforina y granzima B en las muestras, como en otros exante-mas inducidos por medicamentos(118). Incluso se ha comprobadola presencia de linfocitos T CD8 en el contenido de las ampo-llas(35). También se han encontrado linfocitos CD3 con expresióndel receptor de asentamiento (homing) CLA, con aumento dela expresión de citocinas (TNF-α, INF-γ e IL-2), en la sangre, piely ampollas de los pacientes con TEN(119). Sin embargo, como tam-bién ocurre en el SJS, los depósitos de inmunoglobulinas o decomplemento son muy raros. Todo esto sugiere la posibilidad deque el SJS-TEN represente una reacción citotóxica frente a losqueratinocitos.

Diagnóstico diferencialLas dos variedades de TEN se pueden distinguir por los hallaz-

gos patológicos en las biopsias de piel: mientras en la variedadasociada a la infección, la separación o despegamiento se pro-duce en la capa granular, en la inducida por fármacos ocurre enla capa basal(120).

Aunque la biopsia es crítica para establecer el diagnósticode las erupciones cutáneas graves, como hemos visto anterior-mente, nada nos dice del medicamento implicado. Además, lafalta de sensibilidad y especificidad de las pruebas in vivo e invitro para el diagnóstico de estos síndromes nos hace que sedeban integrar estas pruebas con los datos clínicos que se pre-senten, tal como indican los autores de una revisión sobre eldiagnóstico diferencial de las erupciones cutáneas graves indu-cidas por medicamentos(121).

Como ya se ha comentado antes, a veces aparecen lesionesen diana, sugestivas de eritema multiforme junto a las lesionestípicas de TEN, y siempre en los casos inducidos por fármacos(4),los que abogaría por un cuadro de SJS-TEN.

Las grandes quemaduras, térmicas o químicas, recuerdan laclínica del SJS-TEN, pero existe el antecedente del accidente.

La candidiasis mucocutánea presenta una distribución simi-lar a la del SJS-TEN, pero en las lesiones, que son más pustulo-sas que vesiculosas, se identifican fácilmente las esporas de Can-dida.

Las guías(122) y los protocolos(123) de pruebas cutáneas conmedicamentos, aunque útiles para las reacciones leves, no lo sontanto en las reacciones graves donde, por supuesto, están con-traindicadas las pruebas de re-exposición(121).

TratamientoAunque no hay consenso sobre el tratamiento efectivo de

estos pacientes, el tratamiento en unidades de grandes quema-dos es el tratamiento adecuado(124), junto con la identificación yretirada previa del medicamento sospechoso.

Una asepsia estricta, los cuidados de la piel restante y losapósitos antibacterianos en la afectada, con reposición de líqui-dos y electrólitos son esenciales, además de los desbridamien-tos quirúrgicos, alimentación parenteral, etc. Aun así, la morta-lidad puede alcanzar del 20 al 25% de los casos(114,125). El uso deantibióticos se hace imprescindible cuando aparecen infeccio-

nes secundarias, pero los corticoides siguen en discusión, aun-que se hayan aplicado a la mayoría de los casos. La indicaciónactual pasa por el tratamiento con corticoides, si se señala, enlas primeras 72 horas en los pacientes con una extensión limi-tada de su piel, menos del 25%, con objeto de prevenir unamayor extensión de la necrosis epidérmica(36). El uso de gamma-globulina humana se ha utilizado con éxito en varios pacientescon SJS-TEN, asumiendo que este tratamiento bloquea el recep-tor del ligando del Fas, CD95(126).

La afectación de mucosas, bucal, anal, etc., requiere un cui-dado especial, aunque el tratamiento con hidratación y analgé-sicos no sea del todo eficaz(4). Más cuidado, si cabe, se tiene quetener con la afectación ocular, al igual que en el SJS, con lubrica-ción, antibióticos y desbridamiento de sinequias palpebrales(127).

SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD O SÍNDROME DRESS(DRUG RASH WITH EOSINOPHILIA AND SYSTEMICSYMPTOMS)

El síndrome de hipersensibilidad es una enfermedad rara que,en ocasiones, puede ser mortal, y que se describió inicialmentecon los antiepilépticos aromáticos(128) (derivados arenósidos),como la fenitoína(129). Y se define por una erupción cutánea, coneosinofilia y síntomas sistémicos, siendo inducido por diversosmedicamentos(130), además de los antiepilépticos, y separándoloclaramente del SJS y del TEN(131).

EpidemiologíaSe estima en 1 caso por cada 10.000 exposiciones con medi-

camentos como los antiepilépticos o las sulfonamidas(132). La inci-dencia global varía entre 1/1.000 y 1/10.000 tratamientos(133), yla mortalidad del 10%, pero puede alcanzar casi un 40% si lospacientes presentan hepatitis(11). Sin embargo, la mayoría de lospacientes se recuperan en pocas semanas al retirar o cambiar elantiepiléptico por otros no derivados aromáticos. Estas reac-ciones parecen ser más frecuentes en personas con ancestrosafricanos, y aparecen entre la 2ª y 6ª semanas de iniciar el tra-tamiento.

EtiologíaLos antiepilépticos aromáticos (fenitoína, fenobarbital, car-

bamazepina, primidona, lamotrigina y felbamato) son los másfrecuentemente inductores de este síndrome. Aunque tam-bién se ha descrito este síndrome con otros fármacos, como sul-fasalazina, alopurinol, captopril, calcioantagonistas, antidepre-sivos, sulfamidas, minociclina, sulfonas, sales de oro, AINE, oantirretrovirales (nevirapina)(134-137) (Tabla II).

Además, en la actualidad parece haber una fuerte asocia-ción entre la reacción por el medicamento y la infección por elherpes virus humano-6, cuyo mecanismo fisiopatológico se des-conoce(138).

PatogeniaLa formación de derivados arenósidos parece jugar un papel

muy importante en el desencadenamiento de este síndrome.

1513Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

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Aunque el mecanismo exacto no se conoce, en el caso de la feni-toína existe un aumento en el riesgo de desarrollar este síndromeasociado a un déficit hereditario de epóxido hidrolasa, enzimanecesaria para la metabolización de un intermediario tóxico, underivado arenósido de los antiepilépticos, por el sistema del cito-cromo p450(134). No obstante, se han encontrado anticuerposespecíficos frente a varias isoenzimas del citocromo p450 enpacientes con DRESS(139) y la presencia de clones de linfocitos Tcirculantes durante meses después del episodio, como indiciode una expansión monoclonal u oligoclonal. Existe una granreactividad cruzada entre todos los antiepilépticos que produ-cen estos derivados(11). Por ello, la alternativa a los antiepilépti-cos que desencadenan este síndrome son otros que no formanderivados arenósidos, como las benzodiazepinas, la gabapen-tina o la vigabatrina para las fase agudas de control de convul-siones. También se puede utilizar valproato pero, debido a sumetabolismo hepático, se debe esperar hasta comprobar que elpaciente ya no tenga afectación hepática. El topiramato debeadministrarse con precaución en los pacientes con afectaciónhepática, debido a que ésta disminuye su aclaración.

Independiente del mecanismo inmunológico y de la altera-ción del metabolismo de destoxificación de fármacos, cada díaaparece con más fuerza la asociación con la infección concomi-tante por el herpes virus 6 (HHV-6)(140).

Descripción clínicaLa descripción clásica comienza entre 1 y 6 semanas del

inicio del tratamiento con antiepilépticos aromáticos, con la apa-rición de fiebre, una erupción cutánea, que inicialmente es eri-tematosa y termina siendo purpúrica, en forma de parches, yafectación sistémica, de adenopatías hiperestésicas generaliza-das, edema facial y periorbitario hasta en el 25% de los casos,leucocitosis (a menudo, linfocitos atípicos) y eosinofília, hepa-titis y hasta pueden ocurrir nefritis o neumonitis, e incluso mial-gias y artritis hasta el 21% de pacientes(141) (Figura 9). Suele pre-sentarse más rápidamente en los pacientes previamente

sensibilizados, e incluso en un solo día en la readministración,aunque el inicio es variable y puede retrasar el diagnóstico(142).

Laboratorio y anatomía patológicaAunque aparece leucocitosis, a menudo con linfocitos atípi-

cos, es la eosinofilia lo definitorio de este síndrome, junto conla aparición de linfadenopatías, de 2 cm o más de diámetro,generalmente, dolorosas (hiperestésicas).

Las lesiones cutáneas más comunes, que inicialmente soneritematosas y que terminan siendo purpúricas, no se limitansólo a este tipo sino que abarca un amplio espectro, desde unexantema leve hasta manifestaciones cutáneas semejantes al SJSy al TEN (Figura 10). Esta heterogeneidad(132) ha hecho que algu-nos autores incluyan estas dos manifestaciones cutáneas den-tro de este síndrome de hipersensibilidad o DRESS. De hecho,comparten muchos medicamentos causantes de dichos cuadros,incluidos los antiepilépticos, que hasta en un 16% producencuadros de SJS/TEN(143).

Diagnóstico diferencialSe debe diferenciar especialmente del de Stevens-Johnson

(SJS) y de la necrólisis epidérmica tóxica (TEN)(144), por sus impli-caciones en el tratamiento en unidades de grandes quemados.También se debe diferenciar del síndrome hipereosinofílico, dela enfermedad de Kawasaki, como afectación mucocutánea, yde la enfermedad de Still. En todas las enfermedades anterioresexiste una afectación sistémica, sobre todo con hepatitis, y, enla mayoría, excepto en el SJS/TEN, con adenopatías, así comoeosinofilia, que tampoco aparece en el SJS/TEN ni en la enfer-medad de Kawasaki. Por ello, las lesiones cutáneas son muyimportantes a la hora de diferenciar estos cuadros (Tabla III).

También entra en el diagnóstico otra enfermedad rara indu-cida por medicamentos, como es el exantema pustuloso agudogeneralizado o AGEP (Acute Generalized Exanthematous Pus-

FIGURA 9. Lesiones cutáneas en el DRESS por la carbama-zepina.

FIGURA 10. Edema e infiltrado inflamatorio en la dermispapilar rico en eosinófilos (flecha pequeña) y degeneraciónhidrópica de la capa basal (flecha grande) en el DRESS. H.E.100X.

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tulosis), que se ha asociado a infecciones agudas por enterovi-rus, hipersensibilidad al mercurio pero, sobre todo, a medica-mentos (87% de casos)(145) y, entre éstos, destacan los antibió-ticos (betalactámicos y macrólidos), así como otros semejantesa los que producen el DRESS(146). Este cuadro se puede recono-cer fácilmente por la presencia de multitud de pústulas no foli-culares sobre una base edematosa de forma generalizada.

Las pruebas epicutáneas suelen tener una mayor sensibili-dad, tanto en el DRESS como en la AGEP, comparados con elSJS/TEN, si bien esta mayor sensibilidad podría ser debida másal tipo de medicamento inductor que al propio cuadro(147).

TratamientoComo en todos los casos inducidos por medicamentos, es

esencial retirar el medicamento inductor tan pronto como se reco-nozca su posible participación. Y esto es especialmente impor-tante en el DRESS, dado que en la patogénesis está envuelta laacumulación de metabolitos reactivos que inducen el cuadro(135).

Como en las enfermedades anteriores, las medidas desoporte, incluido el tratamiento de la fiebre, de las lesiones cutá-neas, como grandes quemaduras, la prevención de infeccioneso la reposición de líquidos y electrólitos, dependen de la exten-sión del cuadro(144).

Esta indicado el tratamiento con corticoides (prednisonade 0,5 a 2 mg/kg/día, hasta un máximo de 80 mg/día) en cuantoaparezcan el exantema cutáneo, para luego ir disminuyendopaulatinamente(149). La inhibición del efecto de la IL-5 sobre laacumulación de eosinófilos in vivo(150) podría explicar parte del

efecto de los mismos. Aún existe controversia en algunos casosen los que este síndrome incluía el SJS/TEN, en cuyo caso no seha demostrado la validez del uso de corticoides(124), más alláde las primeras horas(36).

También se han utilizado otros tratamientos, como la n-ace-tilcisteína, como agente modulador de las citocinas inflamato-rias y de la expresión de ICAM-1, en varios casos de DRESS porantiepilépticos con buen resultado aparente(151,152). Incluso se haconseguido desensibilizar a pacientes VIH positivos con este cua-dro, que necesitaban tratamiento(153).

EXANTEMA FIJO MEDICAMENTOSO

El exantema fijo medicamentoso (EFM) es una toxicodermiacon afectación cutáneo-mucosa, de base inmunológica, meca-nismo patogénico incierto y patrón histológico compatible, quese manifiesta por lesiones eritematosas, inflamatorias, muchasveces ampollares que, muy frecuentemente, dejan pigmenta-ción residual y cuya característica fundamental es que se repro-ducen en la misma localización (de ahí él termino “fijo”) cadavez que se recibe el medicamento.

También se le denomina erupción fija medicamentosa o eri-tema fijo pigmentario. Fue descrito por primera vez por Bourns(154)

en 1889, al referirse a una erupción en labios y lengua, sur-gida tras la toma de antipirina. En 1890, Hutchinson(155) describeuna erupción fija por hidrato de cloral. En 1894, Brocq(156) lodenominó erupción fija pigmentaria eritematosa.

1515Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

Síndrome Enfermedad Enfermedad DRESS SJS/TEN hipereosinofílico de Kawasaki de Still AGEP

Lesiones cutáneas Edema facial, Ampollas, Urticaria, Congestión conjuntival, Exantema Erupción exantema lesiones atípicas angioedema, fisuras labiales, lengua asalmonado pustulosa no morbiliforme, y erosiones exantema aframbuesada, eritema folicular dermatitis mucocutáneas morbiliforme, palmar, edema de manos, generalizada, exfoliativa, extensas infiltrado papular descamación periungueal edema facial y ampollas o nodular y exantema polimorfo otras lesiones cerradas cutáneas

Anomalías hematológicas:

–Eosinofilia Sí No Sí No Posible Posible–Linfocitos atípicos Sí No Posible No No No (leucocitosis)

Afectación sistémica:–Adenopatías Sí No Sí Sí Sí No–Hepatitis Sí Sí Sí Posible Posible No

Otros órganos Nefritis Nefritis tubular, Carditis, neumonitis, Anormalidad Pleuritis, Fallo prerrenal intersticial, necrosis encefalopatía, cardiovascular, pericarditis transitorioneumonitis, traqueo- diarrea, vómitos diarrea, vómitos carditis bronquial y dolor abdominal y dolor abdominal

DRESS: síndrome de hipersensibilidad a medicamentos; SJS: síndrome de Stevens-Johnson; TEN: necrólisis epidérmica tóxica; AGEP: exantema pustulosoagudo generalizado.Modificado de Tas S & Simonart T. Dermatology 2003.

TABLA III. Diagnóstico diferencial del DRESS

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EpidemiologíaLa incidencia varía según los trabajos, entre el 2,5% y el 22%

de las reacciones por fármacos(157-160). Es más frecuente en adul-tos, varones, y en la segunda y tercera décadas de la vida, She-gal(161). Kauppinen(158) refiere, sin embargo, una mayor inciden-cia en la sexta década. Browne(157) y Shegal(162) encuentran unpredominio del sexo masculino del 63,7 y 67,2%, respectiva-mente.

En la última revisión de la base de datos “EFMJJ” de lospacientes de EFM atendidos en el Hospital Universitario Marquesde Valdecilla desde 1978, de 275 pacientes, 162 (59%) eranhombres y 113 (41%), mujeres. En cuanto a la edad de presen-tación del primer episodio, la mayoría de los pacientes corres-ponden a la tercera década de la vida, aunque el diagnósticosuele realizarse posteriormente. En otra revisión de 35 casosde EFM por tetraciclinas, 23 varones y 12 mujeres, la media deedad era de 40,17 años(163).

La incidencia de EFM y el agente etiológico van a dependerdel consumo de determinados medicamentos con capacidad deinducir estas reacciones. El consumo varía de acuerdo a la evo-lución de los tratamientos farmacológicos y a factores socioeco-nómicos y culturales de cada país. Medicamentos de uso fre-cuente en determinadas épocas posteriormente pueden serretirados del mercado o disminuir su consumo como, por ejem-plo, el butalbital, barbitúrico retirado de la asociación con anal-gésicos en España desde 1985.

EtiologíaLos medicamentos que más frecuentemente causan EFM son

las sulfamidas, tetraciclinas, pirazolonas y barbitúricos. No obs-tante, se han descrito múltiples fármacos como agentes etioló-gicos(164). En la Tabla III se enumeran los principales.

En general, no hay muchas series descritas que aporten casosnumerosos. En la revisión de la bibliografía sobre el EFM, conseries numerosas encontramos, entre otras, la publicada porBrowne(157) en 1964 con 350 pacientes, siendo la mayoría deellos por dapsona (sulfona empleada en la lepra).

En 1989, en el IV Simposio de Alergia a Medicamentos, enPalma de Mallorca, Jerez y cols.(165) presentaron 146 casos, des-tacando como principales medicamentos responsables: barbitú-ricos (38%), sulfamidas (37%), tetraciclinas (16%), y pirazolo-nas (4%). Poco después, Thankappan y Sacaría(166), en 113pacientes, encuentran que el cotrimoxazol es el agente etioló-gico en más de un tercio de los casos. En la serie más numerosa,de Mahboob y Aarón(167) destacan el cotrimoxazol (sulfameto-xazol) como el agente más implicado, seguido de las pirazolo-nas y el paracetamol, entre otros.

En la base de datos EFMJJ, los principales responsables sonlas sulfamidas, fundamentalmente a expensas del sulfametoxa-zol, seguidas de los barbitúricos, las tetraciclinas y las pirazolo-nas, entre otros. Actualmente se conocen más de 130 medica-mentos responsables de EFM y entre los de frecuencia crecientedestacan los oxicames, sobre todo el piroxicam, las quinolonasy también el grupo arilpropiónico, como el naproxeno e ibupro-feno.

También se han descrito casos aislados, de erupciones fijascon otras sustancias, como el trisilicato de magnesio(168), inte-grante de los comprimidos, el benzoato sódico(169), el aguatónica(170), las tartrazina(171), los alimentos(164), así como por lasradiaciones ultravioleta(172), por lo que debemos pensar en otrosagentes etiológicos en el exantema fijo.

Reacciones cruzadasPueden aparecer erupciones fijas desencadenadas por medi-

camentos de composición química similar al sensibilizante inicialo primario. Ejemplos significativos son clorhidrato de tetraciclinay la oxitetraciclina(163,173), la fenilbutazona y oxifenbutazona(174),las sulfamidas(175), el tinidazol y metronidazol(176), los oxicames(177),entre otros. En la reactividad cruzada, también es determinantela configuración espacial(178).

PolisensibilizaciónEn un mismo paciente, medicamentos de composición quí-

mica distinta pueden originar episodios de EFM(179). Se han des-crito sensibilización a dos(180) y a tres(177,181) fármacos a la vez. Lasdiferentes reacciones pueden tener lugar en la misma(182,183), odistintas(181,184-186) localizaciones.

En las asociaciones medicamentosas, generalmente uno delos medicamentos será el responsable del EFM, aunque, excep-cionalmente, puede haber implicados dos fármacos a la vez dela misma asociación, como sucede con el cotrimoxazol, con sen-sibilizaciones simultáneas al sulfametoxazol y al trimetoprim(186).

Vías de administraciónLos medicamentos administrados por cualquier vía pueden

originar EFM. Las vías oral y parenteral son las más comunes.También se han descrito por vía nasal(187), por la mucosa oral(188,189),inhalatoria(190). Asimismo, hay referencias de EFM también poradministración subcutánea, BCG(191), prueba intradérmica(prick)(192) e intracutánea(193). Incluso hay descritas vías de entradagenital(194).

PatogeniaLos mecanismos de la reacción son desconocidos. Existen

trabajos que permiten postular diferentes hipótesis y que se cen-tran, de forma casi exclusiva, en fenómenos inmunitarios. Sehan implicado a los diferentes mecanismos de la clasificación deGell y Coombs, algunos de los cuales parecen ser importantesen la producción del daño tisular, mientras que otros parecenser meramente epifenómenos.

La hipersensibilidad del tipo I es poco importante. Se hanpublicado dos casos de pruebas de degranulación de basófilospositivas(195). Alanko y cols.(196), observando el alto contenido enhistamina de las ampollas, sugieren que los mastocitos y basó-filos pueden intervenir en el EFM, lo que podría explicar la pre-sencia de dermografismo en el área de lesión(197).

La participación de inmunocomplejos, o hipersensibilidad deltipo III, se valoró como posible factor patogénico(198). En los estu-dios con inmunofluorescencia se encontraron depósitos de IgGy C3 en las capas inferiores de la epidermis(199,200) y depósitos de

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1517Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

fibrina en la unión dermoepidérmica(201). Estos hallazgos, sinembargo, no son específicos, pudiéndose encontrar en muchasotras dermopatías.

Desde hace años(202) se conoce que las pruebas epicutáneas,técnicas diagnósticas de la dermatitis de contacto, daban resul-tado positivo en algunos casos de EFM. Esto hizo sospechar laparticipación de los mecanismos inmunes del tipo IV que hoydía parecen ser básicos.

Por motivos desconocidos, quizás en las lesiones previas,se facilitarían alteraciones de alguna proteína de queratinocitoso melanocitos que, uniéndose al hapteno (medicamento), pon-drían en marcha una reacción de hipersensibilidad del tipo IV(203).Este complejo proteína-medicamento es detectado, presentadoy procesado por las células de Langerhans, produciéndose pos-teriormente una estimulación linfocitaria con liberación de lin-focinas que participan en el daño celular(204). En la zona de pieldel EFM se observan acumulaciones de linfocitos T CD4+ y CD8+,los cuales pueden ser los responsables de la lesión. Los linfoci-tos T CD8+ supresores-citotóxicos pueden desempeñar, además,el papel de células memoria, permaneciendo en gran númeroen las lesiones residuales(205).

Se ha sugerido que el inicio de las manifestaciones infla-matorias del EFM puede estar en relación con la liberación deIFN-γ y TNF-α por parte de linfocitos T intraepidérmicos CD8+(206),así como también con otras citocinas, como el factor de inhibi-ción de los macrófagos (MIF)(178). Por otra parte, se ha implicadoa linfocitos intraepiteliales con fenotipo CD25+CD4+, produc-tores de IL-10, en la resolución de las lesiones, así como en losprocesos de desensibilización(207).

En estudios previos, Wyatt y cols.(208) demostraron la existen-cia de un factor humoral termolábil en el suero de los pacientescon EFM. Este factor se asoció con la presencia de metaboli-tos, complejos hapteno-proteína o incluso factores derivados delas células. También Giménez-Camarasa y cols.(209) observaronque, en el suero de estos pacientes, había factores que inducíanla transformación blástica.

Para explicar el carácter recurrente, “fijo”, de las lesiones,además de la existencia de lesiones previas(210) y la persistenciaen la lesión de células con memoria inmunológica, se han valo-rado varias posibilidades:• Factores vasculares o alteraciones en la inervación, que expli-

quen su morfología, muy circunscrita(211). La posible existen-cia de factores locales sugirió la idea de trasplantar piel dezonas reactivas a otras zonas no reactivas y comprobar lareproducción de la erupción. Se obtuvieron resultados posi-tivos en EFM por antipirina(212), barbitúricos(202) y fenofta-leína(213).

• La posibilidad de un acúmulo del medicamento en la zonade lesión fue sugerida por Welsh(214), aunque no fue confir-mado posteriormente mediante técnicas de isótopos radiac-tivos(215,216).

• También se han implicado a las moléculas de adhesión. Enlas zonas de lesión, al contrario que en la piel normal, losqueratinocitos expresan moléculas de adhesión intercelular1 (ICAM-1), que interviene en la interacción de estas células

con los linfocitos que, en general, guarda una buena corre-lación con el grado de infiltración linfocitaria a nivel epi-dérmico. Shiohara y cols.(217), detectaron expresión de ICAM-1 sólo en los queratinocitos de la epidermis lesionada, asícomo también antígenos de histocompatibilidad HLA-DR,aunque estos últimos también se detectaron, en menor inten-sidad, en la piel normal. En las lesiones de EFM se ha encon-trado una fuerte disociación entre la expresión de ICAM-1(aumenta) y HLA-DR (disminuye). Estos resultados sugierenque la regulación local de la expresión de ICAM-1 por el que-ratinocito puede ser el factor local que explique por qué seorigina la erupción en esa zona. Estudios posteriores de Terakiy cols.(218) encontraron una rápida e intensa expresión deICAM-1 en los queratinocitos y en el endotelio vascular, sinque sucediera lo mismo con la molécula de adherencia celu-lar vascular 1 (VCAM-1) y la selectina E.

Factores genéticosSe ha sugerido una predisposición genética en el EFM. Dife-

rentes publicaciones han intentado relacionar determinados antí-genos del complejo principal de histocompatibilidad con unamayor prevalencia de esta reacción medicamentosa. Pellicano ycols.(220), estudiaron antígenos HLA en 36 pacientes, encontrandouna alta frecuencia de HLA B22 y CW1. También se ha encon-trado asociación del haplotipo HLA-A30 B13 CW6 con el EFMpor cotrimoxazol(221).

En nuestra experiencia, son escasos los pacientes con ante-cedentes familiares de EFM.

Descripción clínicaEl periodo de incubación, desde el contacto con el fármaco

hasta que se origina la reacción, tiene una duración variable,habitualmente entre una y dos semanas(158,222). Una vez sensibi-lizado, la erupción se manifiesta, habitualmente, unas horas mástarde de recibir el fármaco, con un periodo de latencia entremedia y ocho horas(222) En nuestra experiencia (base EFMJJ),los síntomas se inician frecuentemente antes de una hora, aun-que en más del 10% de los casos lo hacen pasadas las 12 horas.Hay que tener en cuenta que el inicio de la reacción puede ocu-rrir tras varios días de tratamiento.

Afectación cutáneaLas lesiones pueden ser únicas o múltiples, en forma de pla-

cas eritematosas, de morfología circular u ovalada, con edemamás o menos evidente, de bordes habitualmente circunscritos.Según nuestra experiencia (base EFMJJ), el 28% de las lesionesde piel son solitarias. Las lesiones pueden localizarse en diversasáreas del cuerpo, siendo más frecuentes en el dorso y dedosde las manos, pies, tronco y cara. En general, cursan con pru-rito intenso y con sensación de quemadura o dolorimiento,muchas veces unido al prurito. En ocasiones se acompañan lesio-nes con eritema poco marcado y bordes difusos, localizados fun-damentalmente en flexuras y zonas interdigitales.

Las lesiones pueden evolucionar, aumentando la intensi-dad del eritema, ocasionalmente con aspecto purpúrico, pudiendo

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formarse ampollas y, alguna vez, bullas (se le considera una der-mopatía ampollosa). A veces, su contenido es hemorrágico (Figura11). Según autores, el 30%, en otros el 60%, de los casos mues-tran ampollas o bullas, pudiendo, en ocasiones, ser intensas ygeneralizadas(158,223). Otras veces puede desprenderse toda laepidermis y, menos frecuentemente, evolucionar con desca-mación.

Las placas, posteriormente, cambian de coloración a tonosvioláceo, pardo, azulado y o grisáceo dejando, muy frecuente-mente, pigmentación residual, después de la curación. Ocasio-nalmente, las lesiones muestran el eritema poco marcado y lapigmentación es mínima o inexistente, sobre todo si afecta a laspalmas de las manos. Muy ocasionalmente puede aparecer hipo-pigmentación o zonas combinadas.

La existencia de ampollas y pigmentación depende de la loca-lización de las lesiones. Según nuestra experiencia (base EFMJJ),los EFM, con afectación cutánea exclusiva, son más pigmenta-rios que ampollares. Sin embargo, en los cuadros cutáneo-muco-sos, es más frecuente la formación de ampollas.

Formas clínicasLas formas clásicas corresponden a las descripciones ya

comentadas. Selley y cols.(224) describieron varios casos de EFMno pigmentario, con pseudoefedrina y tetrahidrozolina, y apa-recen, posteriormente, publicaciones con diferentes medicamen-tos, como el diflunisal(225) y los contrastes radiológicos(226), entreotros. En nuestra experiencia, los fármacos que originan EFM nopigmentarios son las oxicames, la pseudoefedrina y el paraceta-mol. Puede ocurrir, incluso, que los fármacos que habitualmenteoriginan pigmentación, en algún paciente no lo hagan, como elmetamizol(227) (Figura 12).

También puede haber islotes de piel normal dentro de lalesión. A veces, la reacción puede localizarse en antiguas lesio-nes residuales de quemaduras, picaduras, etc.(210).

Existen también formas atípicas como, por ejemplo, placaseritematosas migratorias(228) o pulsátiles(229), frecuentemente sinpigmentación residual. Otras veces las placas son bilaterales ysimétricas(226,227). Se han descrito placas de aspecto eccematoso,que pueden recordar la parasoriasis en placas(230), así como tam-bién lesiones de forma lineal, siguiendo las líneas embrionarias

de Blaschko de distribución neural(231,232) y una paroniquia agudapor cefalexina(233). En ocasiones, el EFM puede presentarse y evo-lucionar de forma fugaz (Figura 12).

Más recientemente se han comunicado otras formas atípi-cas. Mahbood y Aarón(167), en una serie de 450 pacientes deEFM, diagnosticados por pruebas de provocación, describen 51casos de formas clínicas de EFM, no habituales, como la derma-titis de contacto, el liquen plano y la psoriasis, entre otras.

En sentido estricto, toda erupción con la misma localizaciónrecurrente y de origen medicamentoso corresponde a un EFM.Esta concepción tan amplia justifica que determinadas lesionescutáneas que se reproducen en la misma localización y con elmismo fármaco puedan diagnosticarse de EFM, aunque los cri-terios clínicos e histológicos puedan corresponder a otras enfer-medades. En estos casos se deben señalar los dos diagnósticos,ejemplo, EFM atípico-pustulosis(193).

Afectación mucosaFrecuentemente hay afectación de mucosas y de las uniones

mucocutáneas. Las lesiones se localizan, fundamentalmente, enmucosa buco-labial, genital (pene, glande, prepucio, surco balano-prepucial, labios mayores y menores) y área perianal(157,158). Enlas mucosas se pueden formar ampollas que evolucionan a exco-riaciones y úlceras(210,234). Los cuadros clínicos suelen ser mixtos,cutáneo-mucosos(157,158,235,236). A veces afecta sólo a mucosas,sobre todo boca y genitales(163,203,234,237,238).

En nuestra casuística (base EFMJJ), el 48% de los pacientespresentan afectación cutánea exclusiva; el 12%, afectaciónmucosa y el 40%, afectación mixta. Con los sucesivos brotespueden incrementarse la clínica, la intensidad, extensión y númerode lesiones(157,158).

También la distribución de las lesiones cutáneas parece guar-dar relación con el tipo de medicación. Así, las sulfamidas origi-nan lesiones, más frecuentemente en tronco. Las tetraciclinas,en genitales, con significación estadística, y las pirazolonas, afec-tan sobre todo a tronco y labios(166,239). En nuestra experiencia,las tetraciclinas afectan más al glande(163).

1518 Reacciones cutáneas graves producidas por fármacos: eritema exudativo multiforme, síndrome de Stevens-Johnson...

FIGURA 11. EFM ampolloso por pirazolonas.

FIGURA 12. EFM de repetición por metamizol. Evolución“fugaz”.

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Exantema fijo extendido o generalizadoPueden aparecer lesiones múltiples en extremidades y tronco,

como ocurre con el paracetamol (base EFMJJ).Esporádicamente, el brote es intenso y generalizado, ampo-

lloso, con placas grandes que pueden desprender la epidermis,con escasa afectación de mucosas(240). Estos casos son difícilesde distinguir del TEN(241), aunque no hay fiebre ni afectacióngeneral, no existiendo tampoco signo de Nikolsky. Se les puedeasignar entidad propia, sugiriendo que muchos de los casos des-critos de síndrome de Lyell, en realidad, corresponderían a unexantema fijo con gran superficie de afectación.

Otras veces las lesiones multifocales, bullosas, recuerdan eleritema multiforme (EM)(242), siendo los cambios histológicossimilares en estas enfermedades(243).

Sintomatología sistémicaAunque habitualmente no se acompañan de sintomatolo-

gía sistémica, a veces se han descrito manifestaciones genera-les como fiebre, malestar general, náuseas, diarrea y molestiasurinarias(157). Hay que valorar si la fiebre y el malestar pueden serdebidos al proceso acompañante por el cual se recibe el trata-miento.

Evolución clínicaHabitualmente, las lesiones alcanzan su máxima intensidad

al cabo de varios días, y el periodo de curación puede variar entredos días y un mes (excepcionalmente, menos de un día [Figura12]); muy frecuentemente dejan una pigmentación oscura quepuede persistir durante largo tiempo. La pigmentación se hacemás manifiesta en los brotes sucesivos(157,158). En ocasiones, enlos episodios repetidos pueden aparecer lesiones nuevas o noreproducirse todas las lesiones previas(228).

Periodo refractarioDespués de un brote puede quedar un periodo refractario,

que puede durar días o meses(157,182,184,215). Este periodo refrac-tario puede también ser inducido por la desensibilización. Éstase consigue mediante la administración del medicamento res-ponsable en pequeñas dosis, crecientes, hasta alcanzar la dosisterapéutica, induciendo así su tolerancia(244). En ocasiones la pér-dida de la sensibilización puede ser permanente(245). Suárez ycols.(246) observan un caso de desensibilización involuntaria enun EFM por cotrimoxazol, el cual, a pesar de mantener el medi-camento, evolucionó hacia la curación. Este hecho sirvió paraplantear una nueva metódica de desensibilización con alopuri-nol, la cual se realizó con éxito. Se utilizaron dosis progresivascrecientes, hasta alcanzar la dosis-eritema. Esta dosis se man-tuvo hasta remitir el eritema; posteriormente aumentamos lasdosis de forma progresiva hasta tolerar la dosis terapéutica.

Laboratorio y anatomía patológicaHabitualmente, en el EFM, la analítica no sufre alteraciones.

El hemograma suele ser normal, aunque puede haber leucoci-tosis, ocasionalmente, eosinofília y basopenia a las pocas horasde la toma del medicamento(222). Se ha descrito también un

aumento de las inmunoglobulinas IgG e IgA sin variaciones enla IgM(201).

El patrón histológico corresponde a un patrón liquenoide ylos cambios histológicos observados en el EFM pueden ser depredominio dérmico, epidérmico o mixto. La afectación de laepidermis es lo más habitual(184,238,243).

En la fase aguda se observa, en la epidermis, degeneraciónde las células basales, “incontinencia pigmentaria” y apoptosiscon necrosis de queratinocitos, con presencia de células disque-ratósicas en la capa basal y en la unión dermoepidérmica. Ade-más, las partes más afectadas muestran exocitosis de linfocitoscon edemas intra e intercelular(243,247) y adelgazamiento de lamembrana basal. En la dermis superior se observan edema convasodilatación e infiltración perivascular de linfocitos, histiocitosy polimorfonucleares(243,248,249), pudiéndose observar tambiénmacrófagos repletos de melanina (Figura 13).

Las ampollas son subepidérmicas, en la dermis papilar, aun-que también puede haber un componente intraepidérmico,secundario a la espongiosis(199,243,248,249). En la fase pigmentariaresidual se observan depósitos de melanina en la dermis supe-rior y en los macrófagos, con infiltrados linfo-histiocitarios(243,248).

Con el microscopio electrónico, en las fases agudas se observauna disminución del tamaño nuclear, aumento del nucléolo eincremento del número de ribosomas de los queratinocitos basa-les y suprabasales(250). En las lesiones tardías se observa un engro-samiento de los tonofilamentos, degeneración de los organelascitoplasmáticas y un marcado aumento de los melanosomas,con macrófagos repletos de cuerpos disqueratósicos(249).

DiagnósticoEn general el diagnóstico no es difícil, dadas las característi-

cas clínicas de las lesiones cutáneo-mucosas y su reproducciónen la misma localización con la readministración del medica-mento.

1519Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

FIGURA 13. Dermatitis liquenoide con infiltrado inflamato-rio “en banda”, melanófagos dérmicos (flecha grande) y ais-lados queratinocitos necróticos (flecha pequeña) en el EFM.H.E. 100X.

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Protocolo diagnóstico EFMPara Jerez y cols.(165), el protocolo diagnóstico comprende

varios aspectos:• Patrón clínico.• Patrón histológico compatible.• Pruebas diagnósticas etiológicas: pruebas epicutáneas y prue-

bas de provocación controlada.

Patrón clínicoEl diagnóstico del EFM depende del momento en que el

paciente es atendido. Podemos encontrar dos situaciones:1. Paciente con antecedentes de historia clínica compatible con

EFM, sin lesiones activas en la actualidad. Mediante unaanamnesis detallada, constatando la aparición de las lesio-nes típicas, recurrentes en la misma localización, con o sinpigmentación residual, se puede hacer un diagnóstico depresunción muy fiable.Al mismo tiempo debe investigarse el agente etiológicoimplicado, intentando establecer una secuencia tempo-ral razonable, menos de dos semanas, entre la toma delmedicamento y la aparición de las lesiones. A veces, latoma del fármaco es olvidada, sobre todo en medicamen-tos de consumo rutinario, como analgésicos, laxantes, etc.,o medicamentos que se toman de manera crónica y seconsideran inofensivos. En la práctica, encontramos apacientes que, sistemáticamente, niegan una relación entreel brote de EFM y la toma de medicamentos, de ahí quehaya que insistir siempre, con una labor, a veces, detecti-vesca. En ocasiones no es fácil identificar por la anamne-sis el fármaco responsable, especialmente en pacientesmultimedicados o en los que el episodio ocurrió hacemucho tiempo.

2. Paciente en fase aguda, con lesiones cutáneo-mucosas visua-lizables, sugestivas de EFM. Se valorarán las característicasde estas lesiones y su distribución topográfica. Al igual queen el caso anterior, se deben investigar los medicamentosimplicados siendo, en esta ocasión, más sencilla su identifi-cación, por la proximidad del brote.De negar toda relación con medicación se puede profundi-zar en el diagnóstico mediante pruebas de provocación conlos fármacos más frecuentemente implicados en el EFM.

Patrón histológico compatiblePara el diagnóstico de rutina no es imprescindible hacer biop-

sia. En caso de su realización, cuadros dudosos, estudios de inves-tigación, etc., encontraremos los cambios histológicos reseña-dos, cambios que también pueden darse en el EM y NET e,incluso, en otras reacciones por fármacos.

Pruebas diagnósticas etiológicasPara el diagnóstico etiológico, además de la anamnesis, tene-

mos que contemplar las pruebas diagnósticas in vitro e in vivo.Las pruebas in vitro tienen escaso valor práctico utilizándose,

con fines de investigación, tanto la prueba de degranulación debasófilos(195,196) como el TTL(209), ya comentados.

Las pruebas diagnósticas in vivo son las únicas importantesen el EFM. Comprenden las pruebas cutáneas, fundamental-mente las pruebas epicutáneas, y las pruebas de exposición. Eldiagnóstico debe ser contemplado en función de la positividadde una de estas pruebas, aunque el patrón de referencia (patrónáureo) sea las pruebas de exposición.

Las pruebas diagnósticas deben realizarse, siempre que seaposible, con todos los medicamentos implicados por separado,formen parte o no de asociaciones medicamentosas. Se han uti-lizado y se siguen utilizando compuestos comerciales con dos omás medicamentos para el diagnóstico. Así, se han descrito EFM,en los que se han realizado pruebas con el preparado comercial,como el caso del cotrimoxazol, siendo responsable habitual elsulfametoxazol(165,186) o con la asociación pirazolona-barbitú-rico(251), en su antigua composición formada por propifenazona,cafeína y butalbital, siendo este último el responsable del 95%de las sensibilizaciones(252).

Pruebas epicutáneas, prueba del parche o prueba de provocación tópica

Sólo son útiles en el EFM si se aplican en las zonas en dondetuvo lugar la reacción, zonas reactivas, una vez curada ésta.

Desde hace años, se han publicado casos de EFM con epi-cutáneas positivas en la zona de lesión(199,206,216,229,253) y no enla piel normal(184,199,208). Otros trabajos, por el contrario, mostra-ban resultados negativos en ambas zonas(184,189,199,208). Tambiénse han demostrado positividades en la piel autotrasplantada(216).

En muchas ocasiones, sobre todo en episodios únicos y delocalización mucosa, sólo se valoraba la anamnesis o la provo-cación(157,185,239,254) sin realizar tests epicutáneos.

En 1988 comunicamos una serie de 78 epicutáneas positi-vas, con los medicamentos responsables del EFM y otras porreactividad cruzada(165).

Actualmente se acepta su utilidad, sobre todo ayudadas pormodificaciones técnicas. Alanko 1987(255) publica la utilizacióndel etanol y del DMSO (dimetilsulfóxido) en las epicutáneas parafavorecer la penetración del medicamento. En 1994, este mismoautor(104) publica una serie de 30 epicutáneas positivas.

Otras técnicas, como la cinta adhesiva (Cello®) y los salicila-tos, buscan mejorar los rendimientos de las epicutáneas al favo-recer también la penetración del fármaco. En nuestra expe-riencia, estas técnicas aumentan las positividades(165).

Los rendimientos, por lo tanto, de las epicutáneas van adepender de la metódica seguida. También de las característicasdel medicamento. Unos tienen más facilidad que otros para mos-trar positividades. Con alguno de ellos no se consigue un resul-tado positivo(214) y con otros, sin embargo, no es necesaria la uti-lización de adyuvantes(165,177,192).

Pruebas de aplicación tópica sucesivasPruebas en mucosas. Los casos clínicos con afectación exclu-

siva de las mucosas, también en semimucosas y zonas de difí-cil aplicación de los parches (axilas, escroto, etc.) quedaban sinconfirmar el diagnóstico con epicutáneas. En estos casos, desde1981, utilizamos en el HUM Valdecilla pruebas de aplicación

1520 Reacciones cutáneas graves producidas por fármacos: eritema exudativo multiforme, síndrome de Stevens-Johnson...

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1521Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

tópica sucesivas, sin referencia previa en la literatura, que pue-den confirmar el diagnóstico sin necesidad de realizar pruebasde provocación(165,186,252,257,258) (Figura 14).

Metódica de las pruebas epicutáneasUna vez remitido el episodio, se realizan pruebas epicutáneas

en la piel sensibilizada, lugar en donde estuvo la lesión. El áreade aplicación puede ser evidente si persiste la pigmentación; sino es así, se puede recurrir a la fotografía y, si no la hubiere, elpaciente puede señalarnos el lugar aproximado. Ocasionalmente,aunque no esté en la zona apropiada, puede originar positividadpor absorción cutánea y reacción a distancia(192) (Figura 15).

En un plano teórico, las pruebas epicutáneas tendrían quehacerse transcurrido un tiempo para evitar el periodo refracta-rio; sin embargo, en la práctica (EFMJJ), encontramos casos enlos que las pruebas son positivas tan pronto hayan curado apa-rentemente las lesiones y otras veces, por el contrario, despuésde escaso tiempo, estas mismas pruebas se negativizan. Por ello,nosotros aconsejamos hacer las pruebas tan pronto se pueda y,si fueran negativas, repetirlas posteriormente.

Para la realización correcta de las pruebas epicutáneas, enel HUM Valdecilla, seguimos una serie de premisas, dependien-tes de las lesiones, del alérgeno y de la técnica:• Dependientes de las características del EFM:

– Depende de la intensidad del episodio.– Que sea cutáneo, mucoso o mixto.– La posibilidad de estar en periodo refractario, ya comen-

tado.– La aplicación se hará, con la mayor precisión posible, en

las zonas de lesión cierta y siempre que sea posible seutilizarán preferentemente las pruebas en mucosas y en

áreas en donde hubo lesiones ampollares, ya que aumentala sensibilidad de la prueba.

• Dependiente del alérgeno/vehículo.– Depende de si es hapteno (la inmensa mayoría) o antígeno

completo.– Capacidad para originar sensibilización. Baja para los beta-

lactámicos. Alta para el butalbital.– Capacidad de penetración a través de la piel. Varía de unos

a otros, según sean liposolubles o hidrosolubles.– Concentraciones de los medicamentos. Son diferentes

según el tipo de prueba, fármaco y los diferentes autores.Oscilan entre el 10-50%, expresados en unidades depeso/volumen (gramos/cc) o peso/peso (gramos/gramos).En casos intensos, se utilizan concentraciones más bajas(191).El fármaco libre de excipientes se obtiene de los produc-tos comerciales cuando es posible o, generalmente, es pro-porcionado por los laboratorios.

– De la cantidad del alérgeno.– Tipo de vehículo.- Se utiliza vaselina y, ocasionalmente, agua.

• Dependientes de la técnica. Participa:– Tipo de epicutánea.- Epicutáneas cerradas mediante parche. Colocando el fár-

maco a la concentración determinada sobre el disco decelulosa. Se pueden emplear parches tipo Leucotest®. Últi-mamente utilizamos también la cámara Finn®, que con-sideramos muy útil (Figura 16).

- Pruebas epicutáneas abiertas o técnicas de aplicación tópicasucesiva. Pruebas en mucosas(257,259,260). Se utiliza el medi-camento sin oclusión, a la misma concentración y con elmismo vehículo. Se aplica dos-tres (habitualmente dos)veces en el día en esa zona, durante tres-cuatro días con-secutivos. Esta modalidad mejora los rendimientos de laspruebas epicutáneas clásicas en piel(163,165,257,258) (Figura 14).

- Pruebas epicutáneas con técnicas modificadas(165). Comoya hemos comentado, aumentan la sensibilidad, al favo-

FIGURA 15. Epicutánea abierta en piel positiva con piroxi-cam. Reacción a distancia.

FIGURA 14. Epicutánea abierta positiva. Aplicación sucesivaen mucosas por tenoxicam.

Page 18: Reacciones cutáneas graves producidas por fármacos ... · El eritema multiforme es una reacción aguda, muco-cutá-nea, con aparición de lesiones de distintas formas. Típicamente

recer la penetración del medicamento en piel. Se puedenutilizar las siguientes técnicas:· Cinta adhesiva, de tipo Cello®SYMBOL. Origina una des-camación de la superficie cutánea, pasando la cinta variasveces.

· Salicilatos. Por queratólisis facilita la penetración; se aplicaal 2% junto con el medicamento.

· DMSO. Facilita la difusión(256,257,261), se utiliza al 50%, conel medicamento en test abierto.

· Prueba intradérmica (prick) previa en la zona de aplica-ción de la epicutánea(192,262). Con esta técnica hemosobservado que aumenta la sensibilidad de las prue-bas(192,262,263) (Figura 17).

- Otras pruebas cutáneas en las áreas de lesión, como laspruebas intradérmicas (prick), sin epicutánea en parche(191),la escarificación(157,202) y la intracutánea(184,208,215,264), tam-bién han sido utilizadas con resultados positivos en algu-nos casos. Las intracutáneas pueden originar reaccionesseveras.

Lectura e interpretación de las pruebas epicutáneas en parche

La lectura se realiza, como con las pruebas epicutáneas habi-tuales, a las 48 y 96 horas, o antes si presentara síntomas, valo-rando el eritema, la pápula, inflamación, ampolla, etc., ade-más de la presencia de prurito o quemazón. Ocasionalmente, laprueba positiva puede manifestarse por el aumento de la pig-mentación.

Una positividad en las pruebas epicutáneas confirma el diag-nóstico, es decir, tienen una alta especificidad, siempre que sehayan realizado los adecuados controles.

La negatividad de la prueba frente a un medicamento nolo excluye como posible agente etiológico, la sensibilidad de laprueba no siempre es alta.

Controles. Consideramos tres tipos de controles (EFMJJ). 1.El realizado en el propio paciente, en zonas no reactivas (espalda,

etc.). Descarta otros mecanismos implicados. Este control ha derealizarse en todos los pacientes. 2. Probar los medicamentosmás importantes en las zonas de lesión en un grupo de pacien-tes con EFM por otros fármacos, descarta un resultado inespe-cífico. 3. Probarlos en personas sanas.

Los falsos negativos pueden deberse a varias causas:• Falta de reactividad de la piel, por la existencia del periodo

refractario, error en la localización, tratamiento con esteroi-des o inmunosupresores, etc.

• Problemas técnicos por mala solubilidad del fármaco, no uti-lización del vehículo adecuado, dificultad para la penetra-ción cutánea, contacto deficiente del parche, etc.

• Reacciones secundarias al metabolito del medicamento y,por lo tanto, no probado.

• Tiempo trascurrido, muy largo, desde la reacción medica-mentosa.Todo la referido en las pruebas epicutáneas en parche en

el EFM, puede ser aplicado para enfermedades de mecanismoafín, ME y NET(165,257,258,265), e incluso en otras toxicodermias(266,267).En el EFM se cuenta con la ventaja de poder realizar pruebas deprovocación, patrón áureo (gold standard), ya comentado, parael estudio de las pruebas epicutáneas.

Pruebas de exposición oralLa prueba de exposición o provocación oral ha sido la téc-

nica más utilizada, sobre todo en los cuadros sin afectación cutá-neo-mucosa grave. Su positividad ratifica la zona de lesión y elagente etiológico(157,158,161). Puede haber falsos negativos duranteel periodo refractario(157,184,215). Debe considerarse su repeticióna los 2-3 meses en caso de negatividad.

Generalmente se han utilizado dosis terapéuticas para repro-ducir las lesiones, lo cual puede originar reacciones intensas, porlo que se cuestionó su realización con antecedentes de episo-dios severos, por la posibilidad de originar reacciones ampolla-res generalizadas(193,268). Sin embargo, las dosis más bajas pue-den ser también demostrativas y mejor toleradas.

1522 Reacciones cutáneas graves producidas por fármacos: eritema exudativo multiforme, síndrome de Stevens-Johnson...

FIGURA 16. EFM metamizol. Prick-epicutánea con metami-zol positiva.

FIGURA 17. Epicutáneas, en solución y pasta con cámara deFinn con metamizol.

Page 19: Reacciones cutáneas graves producidas por fármacos ... · El eritema multiforme es una reacción aguda, muco-cutá-nea, con aparición de lesiones de distintas formas. Típicamente

Por lo general, esta metódica de dosis fraccionada ha sidomenos utilizada y en pocos casos ha estado bien reglada(239). Larealización de la prueba varía de un paciente a otro(157,185,234,240,254),dependiendo las dosis que se van a administrar de una serie decondicionantes, como el grado de sensibilización, la vía de admi-nistración (más conveniente la oral), etc.

En la metódica se emplean dosis sucesivas crecientes, habi-tualmente en una toma diaria. Puede cuestionarse el comen-zarse por dosis excesivamente bajas, por la posibilidad de indu-cir tolerancia. Según nuestra experiencia, la dosis diaria inicialdebe ser generalmente el 1/16 o 1/32 de la toma, según el gradode sensibilización(165,192,246).

Habitualmente, la positividad de la prueba se manifiesta porla reaparición de las lesiones en las áreas de localización pre-via, con distinto grado de intensidad y asociadas a sensación deprurito, quemazón o dolor. A veces sólo se manifiesta en laszonas más reactivas(157,158,234,254). Otras, con prurito y escaso eri-tema. Más raro, con pigmentación.

En los casos de EFM por asociaciones como el cotrimoxazol,antes de provocar por separado ha de valorarse si, además delEFM, hay indicios de posible implicación de mecanismo del tipoI, prurito generalizado, etc., ya que se pueden originar cuadrosanafilácticos tras la provocación(263).

Diagnóstico diferencialRaramente el diagnóstico plantea dificultades. No obstante,

en ocasiones debe hacerse el diagnóstico diferencial con unaserie de enfermedades de la piel y de las mucosas. En la TablaIV figuran las más frecuentes. Es de reseñar las lesiones fijasatípicas en la que coinciden dos diagnósticos(193,269). El diag-nóstico del EFM puede plantear más dudas con el EM cuandohay afectación exclusiva de las mucosas. Sí hay varias de ellasafectadas, incluida la ocular y se acompaña de fiebre y adeno-patías; podemos decantarnos por el EM. En estos casos esta-ría indicada la búsqueda de otros agente etiológicos, comovirus, etc.

Con diagnóstico de EM(270), se han descrito numerosospacientes con afectación exclusiva de la mucosa oral. En casossimilares se debe valorar la etiología por fármacos y, si cum-

plen una secuencia temporal razonable, los casos puedencorresponder a un EFM. De presentar cuadros mixtos, cutá-neo-mucosos, el diagnóstico no plantea dudas. De cualquierforma, el diagnóstico debe ser confirmado con pruebas epi-cutáneas en mucosas y/o provocación, según la metódica des-crita.

TratamientoLos cuadros leves se curan espontáneamente o con la apli-

cación tópica de corticosteroides. Nosotros preferimos no utili-zarlos siempre que sea factible, por la posible interferencia conlas pruebas epicutáneas, sobre todo si éstas se realizan próximastemporalmente al tratamiento con esteroides.

En episodios graves, con formación de ampollas y afectaciónde mucosas, son necesarios corticosteroides sistémicos, en pautadescendente, en dosis de 0,5 mg/kg/día(158,253), o incluso supe-riores. Éstos tienen que ser utilizados en las fases tempranas delepisodio. Una vez establecida la lesión ampollar, son de menorutilidad.

Los antihistamínicos son considerados como poco eficaces.Pueden ser útiles para aliviar el prurito. En un plano especula-tivo, teniendo en cuenta su efecto sobre la histamina y la acciónde algunos de ellos sobre las moléculas de adhesión, podrían serutilizados en la fase inicial de los brotes generalizados con pru-rito intenso.

Deben tratarse las posibles complicaciones, como las infec-ciones locales, poco frecuentes, que pueden ser controladas conantisépticos tópicos, como la povidona yodada. Raramente senecesitan antibióticos tópicos o sistémicos.

Como medidas profilácticas, el paciente debe evitar el medi-camento responsable del EFM, así como los de estructura quí-mica similar, por posible reacción cruzada, a excepción de lostolerados mediante las pruebas de provocación.

DesensibilizaciónSe han descrito la pérdida de sensibilización inducida por

la administración de pequeñas dosis crecientes(244,246), simila-res a la desensibilización de otro tipo de alergia por fármacos,y puede estar indicada en pacientes que precisan la toma con-tinuada de un determinado medicamento, como el alopuri-nol(246). La desensibilización persistirá mientras se tome el medi-camento.

ResumenEl EFM debe ser considerado como una toxicodermia de gran

interés diagnóstico ya que nos permite realizar pruebas de pro-vocación con la medicación sospechosa prácticamente siempre.La positividad de esta prueba nos confirma la enfermedad y lamedicación implicada y su resultado puede servirnos de referen-cia (patrón áureo) para valorar la fiabilidad de las pruebas diag-nósticas. La metódica seguida en el EFM con las pruebas epi-cutáneas en parche en la piel y en las mucosas debería emplearseen otras reacciones por fármacos, sobre todo las que tienenun mecanismo afín, como el EM y la NET, en que las pruebas deprovocación están contraindicadas.

1523Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

Lesión única de EFMPiel Mucosas• Dermatitis de contacto • Gingivitis-estomatitis• Quemadura • Balanitis• Erisipela • Vulvitis• Mastocitosis • Liquen mucosas• Infiltración linfocitaria de Jessner• Herpes simple

Lesiones múltiples de EFM• Enfermedades ampollosas• Necrólisis epidérmica tóxica• Exantema fijo-pustulosis medicamentosa

TABLA IV. Diagnóstico diferencial EFM

Page 20: Reacciones cutáneas graves producidas por fármacos ... · El eritema multiforme es una reacción aguda, muco-cutá-nea, con aparición de lesiones de distintas formas. Típicamente

AgradecimientosSe agradece especialmente a D. Miguel Pérez Ramos, ana-

tomopatólogo del Hospital General Universitario de Elche, porla ayuda prestada en la preparación y presentación de las mues-tras histológicas, y a D. Jaime Matarredona, dermatólogo delHospital General Universitario de Elche, por las imágenes pre-sentadas.

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