13º Curso Internacional de Diabetes Mellitus.

Morelia, Marzo 2014Dr. José Roberto Gómez Cruz

Metformina

¿Qué hemos aprendido en los últimos 50 años?

Historia del desarrollo de Metformina

1922 1927 1959 1960-1970 1978 1980 1995 1998 2000 2007 2008…

1ª sintesis MetforminaWerner y Bell

Dublin

Descubrimiento de metforminaComo agente antidiabéticoJean Sterne, Paris, Francia

Lanzamiento GlucophageEn Francia

Uso de fenformina

En USA y EuropaSe retira Fenformin por alto riesgo de acidosis láctica, metformina en USA

Se incorpora uso de biguanidas

En Europa, Latinoamerica y Canada

Se incorpora su uso en USA

UKPDSEfectos

antiaterogénicos

1ª línea de terapia

Terapia deCombinación

Metformina, mecanismo de acción

ActivaciónAMP cinasa

Reduce la gluconeogénesis

lipogénesis

Activa la ON sintetasa

Inhibe Neoplasia

Biochemical Pharmacology 2013; 86: 339-50

MTF, mecanismo de acción

Metformina

OCT1

NADH ATP

AMP

ATP AMPc

Adenilato ciclasa

PKA

AMPK

Núcleo Expresión de genes lipogénicos

Expresión de genes gluconeogénicos

Otros blancosSíntesis de lípidos y

colesterol

Glucosa

Glucosa 6 P

Fructosa 6 P

Fructosa 1,6 BP

Fosfoenólpiruvato

Oxaloacetato

Piruvato

Glut2

Glucagón

Receptor Glucagón

Diabetologia. 2013; 56:1898-906

Years from randomisation

10

9

8

7

6

3 6 9 12 1500

ConventionalGlibenclamide

InsulinChlorpropamide

Metformin

UKPDS 34. Lancet 1998 352: 854-65

UKPDSDescenso de HbA1c

UKPDSDesenlaces clínicos

UKPDS 34. Lancet 1998 352: 854-65

Metformina(n= 342)

Cambio en el riesgo PMortalidad general 36% 0.011Muertes relacionadas a DM

42% 0.017

Cualquier desenlace relacionado con diabetes

32% 0.0023

Infarto al miocardio 39% 0.01AVC 41 % 0.13

Mortalidad asociada a la monoterapia con sulfonilurea comparado con

metformina

• Estudio retrospectivo. Clinical Practice Research Datalink (CPRD). 10% de pacientes del UK

• Pacientes: Diabéticos tipo 2, que iniciaron tratamiento del 2000 al 2012

• Desenlace: Mortalidad.

Diabetologia 2013; 56 (Suppl) S1-S566

MFT vs SU mortalidadCohorte Pacientes Eventos Tasa de

eventosRR

(IC 95%)

MFT 76,811 3,209 4.1 0.30

SU 15,687 2,172 13.8 (0.29-0.32)

MFT 8,836 739 8.36 0.66

SU 8,836 1,121 12.6 (0.6-0.72)

NNT: 23Modificado de Diabetologia 2013; 56 (Suppl) S1-S566

Metformina, mecanismo de acción,Activación de óxido nítrico

Activación de AMP cinasa

Disminuye la degradación

del AMP

Aumenta la relación

AMp/ATP

Reduce la gluconeogénesis

Activa la ON sintetasa

Neoplasia

Biochemical Pharmacology 2013; 86: 339-50

Mamputu JC et al. Br J Diabetes Vasc Dis, Julio/Agosto 2003;3:302-310Bruun JM et al. J Clin Endocrinol Metab, Abril 2005;90:2282-2289

MTF y endotelio

Inhibe la adhesión de monocitosa las células endoteliales

Disminuye la adhesión,activación y agregación

plaquetaria

Gargiulo P et al. Diabetes Metab Res Rev, Marzo/Abril 2002;18:156-159Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med, Julio 2002;137:25-33Caballero AE et al. J Clin Endocrinol Metab, Agosto 2004;89:3943-3948De Jager J et al. J Intern Med, Enero 2005;257:100-109Formoso G et al. Diabetes Metab Res Rev, Marzo/Abril 2008;24:231-237

Activa la ON sintetasa favorece la vasodilatación

Limita el tamaño del infarto

Reduce la expresión de colágena, previene la

fibrosis cardiaca.

Previene el daño por reperfusión

MTF y Corazón

Preserva la viabilidad del miocito y posiblemente

prevenga el remodelamiento y la falla cardiaca

Curr Cardiol Rep 2013; 15: 327

MTF

MTF y Corazón

SICA e IAM

Enfermedad Coronaria Estable

Insuficiencia cardiaca

Diabetes Metab 2013; 39: 179-190

MTF en DM y SICA o IAM

• Estudios observacionales

Diabetes Metab 2013; 39: 179-190

Autor Diseño Comparador HR IC 95%

Inzucchi. 2005 Cohorte retrospectiva.

Cualquier agente

0.92 0.81-1.06

Jorgensen. 2010

Cohorte retrospectivaDanés

Cualquier SU 0.80 0.71-0.88

Jorgensen. 2011

Base de datos NacionalDanés

Glibenclamida 0.40 0.18-0.90

Mellbin. 2011 Análisis post hoc DIGAMI 2

Cualquier agente

0.65 0.47-0.90

MTF en DM y enfermedad coronaria estable

• Estudios observacionales

• Mortalidad en pacientes con DMT2 e IAM en tx con MTF

Diabetes Metab 2013; 39: 179-190

Autor , año(seguimiento)

Diseño Comparador HR IC 95%

Fisman. 1999(5 años) Israel

(n:2395)

alimentación 1.42 1.10-1.85

Schramm. 2011(9 años)

Base de datos Nacional, Danés. (n:9607)

Glimepirida 0.77 0.64-0.93

Pantalone . 2012

Cohorte retrospectivaEUA, (n: 2721)

Glibenclamida, glipizida

0.720.71

0.54-0.930.53-0.93

MTF en DM e insuficiencia cardiaca

Circ Heart Fail 2013; 6: 395-402

• Objetivo: Evaluar la morbilidad y la mortalidad del empleo de MTF en pacientes diabéticos con falla cardiaca (FC).

• Desenlaces: Mortalidad general, hospitalización y morbilidad y mortalidad asociada a FC. – Análisis en pacientes con Insuficiencia renal y FC.

• Estrategia de búsqueda. De 1966- 04,2012. Health Star, EMBASE, AMED, CINAHL, IPA, Medline, Web of Science y Cochrane Central Registry of Controlled trialls.

MTF en DM e insuficiencia cardiaca

• Resultados:

– De 12,994 referencias se incluyeron:

9 estudios observacionales.34,504 pacientes, 19 % (6,624) recibieron

MTF.

Circ Heart Fail 2013; 6: 395-402

MTF en DM e insuficiencia cardiaca

• ResultadosMFT Comparador RR IC (95%)

Mortalidad 23% (1497/6624)

37% (10221/27880)

0.69 0.61-0.79

Riesgo ajustado IC 95%

Hospitalización3 estudios

0.93 0.89-0.98

Hospitalización por FC2 estudios

0.92 0.86-0.98

En pacientes con IRC y FC MTF no se asoció con incremento de la mortalidad

Circ Heart Fail 2013; 6: 395-402

Metformina, mecanismo de acción,Activación de óxido nítrico

Activación de AMP cinasa

Disminuye la degradación

del AMP

Aumenta la relación

AMp/ATP

Reduce la gluconeogénesis

Activa la ON sintetasa

Neoplasia

Biochemical Pharmacology 2013; 86: 339-50

Metformina, mecanismo de acción,Neoplasia

Activación de AMPK

Activa el complejo TSC1/TSC2

(Actividad GTPasa)

Inactiva GTP-Rheb

Inhibe el crecimiento

celular

Inactiva TORC1

Favorece autofagocitosis

Inhibe Angiogénesis

Detiene el ciclo celular

dependiente de energía

Biochemical Pharmacology 2013; 86: 339-50

MTF y riesgo de cáncer.Metaaálisis

Cancer Epidemiology 2013; 37: 207-218

Incluyeron estudios

analíticos. Bases de datos

de estudios experimentales

Desenlace incidencia o

mortalidad por cáncer

MTF y riesgo de cáncer.Metaaálisis

Cancer Epidemiology 2013; 37: 207-218

MTF y riesgo de cáncer hepático.Metaaálisis

Cancer Epidemiology 2013; 37: 207-218

MTF y riesgo de cáncer pancreático.Metaaálisis

Cancer Epidemiology 2013; 37: 207-218

Seguimiento 9.6 años;edad 68 años;A1c 7.5Indice de mortalidad estandarizado(SMR) fué 1.47 (95% CI 1.22–1.76).

Metformina vs Pts que no tomaban metformina el HR para cáncer fué de 0.43 (IC 95% (0.23-0.80).

Landman et al, Diabetes Care 33:322–326, 2010

Mortalidad por cáncer

MTF, mecanismo de acción

Metformina

OCT1

NADH ATP

AMP

ATP AMPc

Adenilato ciclasa

PKA

AMPK

Núcleo Expresión de genes lipogénicos

Expresión de genes gluconeogénicos

Otros blancosSíntesis de lípidos y

colesterol

Glucosa

Glucosa 6 P

Fructosa 6 P

Fructosa 1,6 BP

Fosfoenólpiruvato

Oxaloacetato

Piruvato

Glut2

Glucagón

Receptor Glucagón

Diabetologia. 2013; 56:1898-906

MFT y acidosis láctica

MFT y acidosis láctica

• Objetivo: Evaluar la incidencia de acidosis láctica fatal y no fatal, MTF vs otros. Evaluar los niveles de A. Láctico MTF vs otros.

• Estrategias de búsqueda: The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, OLD MEDICINE y REACTIONS, (1966-08,2005)

• Selección de artículos: Ensayos prospectivos y cohortes prospectivas con diabéticos tipo 2, de mas de un mes de duración

MFT y acidosis láctica

MTF: Metformina

MTF e insuficiencia renal Resultados de estudios observacionales

Diabetes Metab 2013; 39: 179-190

Autor TFG MTF vs comparados HR IC 95%

Roussel 2010

>60 44442 vs 6326 0.89 0.71-1.11

30-60 1572 vs 3388 0.64 0.48-0.86

Ekstrom 2012

>60 28,015 vs 31,614

0.87 0.81-0.94

45-60 4079 vs 6176 0.87 0.77-0.99

30-45 715 vs 2152 1.02 0.84-1.24

Mortalidad en pacientes que recibieron metformina comparada con otros antidiabéticos

TGF: Tasa de filtrado glomerular mL/min/1.73m2

MTF e insuficiencia renal

• Recomendaciones propuestas para el uso de MTF

Filtración Glomerular (mL/min por 1.73m2)

Recomendación

> 60 Sin contraindicaciónMonitorear función renal anualmente

60-45 Continuar su usoMonitorear función renal cada 3-4 meses

45-30 Usar con precauciónY el 50% de la dosis máximaMonitorear función renal cada 3 meses

< 30 Suspender el uso de MTF

Diabetes Care 2011; 34: 1431-37

MTF y daño hepático

• Estudio observacional, del 100 diabéticos con cirrosis por hepatitis C, 5.7 años de seguimiento

J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 2398

Riesgo Ca Hepatocelular

HR: 0.19IC 95%: 0.04-0.79

Riesgo de muerte o trasplante

HR: 0.22IC 95%: 0.05-0.99

MTF e Hígado graso no alcohólico

• Metformina puede ser utilizada• No incrementa el riesgo de acidosis

láctica• No mejora el contenido graso del hígado

Am J Gastroenterol 2005; 100: 1082Diabetes 2004; 53: 2169Diabetologia 2012; 55:885Gastroenterology 2012; 142: 1592

MTF y falla hepática

Debido a la falta de estudios que documenten su seguridad.

La falla hepática es una contraindicación

Diabetes Metab 2013; 39: 179

MTF en no diabéticos

The Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 7 November 2013doi:10.1016/S2213-8587(13)70152-9

MTF en no diabéticos

• Un ensayo clínico controlado, doble ciego realizado en Glasgow Clinical Research Facility (Glasgow, UK)

• Pacientes: Sujetos con enfermedad coronaria, obesidad central, SIN DIABETES.

• Intervención: MTF 850 mg dos veces al día o placebo.• Desenlaces: a 18 meses , grosor de la intima media

carotidea (IntMedCa), escala de la placa carotidea (EPC), niveles de glucosa, Hba1c, HOMA, lípidos y marcadores de inflamación.

• Resultados: Sin diferencias en IntMedCa,EPC, lípidos y marcadores de inflamación. Menor nivel de glucosa HbA1c y HOMA. The Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 7 November

2013doi:10.1016/S2213-8587(13)70152-9

Colofón • La Metformina

– Medicamento extraordinario– Disminuye las complicaciones crónicas– Tiene protección cardiovascular– Muy bajo riesgo de acidosis láctica

• Estudios sugieren– Disminuir riesgo de neoplasia y mejorar el pronóstico– Potencial uso en pacientes con insuficiencia cardiaca

cardiopatía isquemica.– Seguridad de empleo en pacientes con filtrado glomerular

> 30 ml/min 1.73m2

• Que bueno que se descubrieron hace mas de 50 años

Gracias.robertiroid@yahoo.com