Belén Prieto García Grupo de trabajo Diagnóstico Prenatal
SEQC
Cribado Prenatal y Preeclampsia: La
importancia de los biomarcadores
Fisiopatología de la preeclampsia
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Diagnóstico prenatal
Cromosomopatía fetal
DTN
Cardiopatías fetales
Desarrollo y crecimiento del feto
Diabetes gestacional
Anomalías hereditarias
Trastornos hipertensivos del embarazo
Toxoplasmosis Hepatitis…
Rh fetal
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• TA elevada
• previo a gestación, o
• < 20SG, o
• permanece > 1trim postparto
HT crónica
• HTA
• > 20 SG y
• Desaparece postparto
HTG
• HTA previa +
• Proteinuria >20SG
HT crónica +PE sobreañadida
Clasificación de los estados hipertensivos en el embarazo
Preeclampsia: HTA+proteinuria después de 20SG Eclampsia: complicación de la PE caracterizada por convulsiones tónico-clónicas no achacables a otra causa
Hipertensión
crónicaHTG PE
HTA
Inicio <20SG 3er trim >20SGGrado Leve o grave leve leve o grave
Proteinuria NO NO SI
Hemoconcentración NO NO Enf grave
Trombopenia NO NO Enf grave
Disf. Hepatica NO NO Enf grave
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Preeclampsia
Síndrome multisistémico de origen multifactorial producido durante el
embarazo y puerperio.
The hypertensive disorders of pregnancy
Charles C. Thomas, 1953
genéticos
ambientales
otros
Cuadro clínico Con frecuencia asintomática - edema de manos, cara y ojos - aumento de peso (>1Kg/sem)
Síntomas de gravedad - Dolores de cabeza sordos o pulsátiles que no desaparecen - Dolor abdominal ppalmente en el lado derecho, debajo de las costillas. - Agitación - Disminución del gasto urinario - Náuseas y vómitos - Fotopsias, auras, fotosensibilidad, visión borrosa…
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Preeclampsia: criterios diagnósticos
Obstet Gynecol. 2013;122:1122-31
Definición: Aparición de HTA y proteinuria tras la 20SG
1. TAS > 140 o TAD > 90mmHg, en 2 o más ocasiones distanciadas más de 4h, sin HTA previa
2. Proteinuria > 300 mg / 24h o 2+
3. Proteina/Crea ≥ 0.3 (ambas en mg/dL)
En ausencia de proteinuria, HTA de novo + alguno de los siguientes hallazgos:
• Edema pulmonar • Trombocitopenia < 100000/uL
• Crea > 1.1 mg/dL o X2 • Aminotransferasas > doble del lim normal
• Síntomas visuales o neurológicos
El diagnóstico de PE requiere demostración de:
Hipertensión y
Proteinuria o
Trombopenia Insuficiencia Renal
Fallo hepático Edema pulmonar
Síntomas cerebrales o visuales
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Complicaciones de la preeclampsia
El desarrollo de complicaciones varía según
– Edad de presentación clínica
– Gravedad
– Manejo clínico rápido y correcto
– Patología de base
Nat Rev Nephrol 2010;10:466-80
Eclampsia Síndrome de HELLP
Anemia hemolítica microangiopática
LDH>600 U/L
AST, ALT >70 U/L
PLT < 100000/mm3 PE+crisis convulsivas
PE precoz PE tardía
Presentación <34 SG ≥34SG
Frecuencia baja hasta 88% de PELesiones
placentariasextensas mínimas
Complicacionesmaternas
y fetales
eclampsia y
muerte materna
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Lancet 2005;365:785–99
Complicaciones de la preeclampsia
Maternas A corto plazo Eclampsia (<1%) Coagulopatía diseminada / HELLP (10-20%) Desprendimiento prematuro de placenta (1-4%) Edema pulmonar (2-5%) IRA (1-5%) Fallo hepático o hemorragia (<1%) ACV (raro) Muerte (raro) A largo plazo Morbilidad cardiovascular
Neonatales A corto plazo Parto pretérmino (15-67%) CIR (10-25%) Hipoxia-daño neurológico (<1%) Muerte perinatal (1-2%) A largo plazo Morbilidad - cardiovascular - derivada de BPEG
• En 5-10% de los embarazos se presentan trastornos hipertensivos
• Conllevan importante mortalidad y morbilidad materna y fetal/neonatal
• En España se calcula una incidencia aprox 1.5%, aunque la falta de estandarización al diagnóstico dificulta la estimación del problema real.
Tratamiento definitivo: parto
La magnitud del riesgo depende de - EG al diagnóstico y al parto - gravedad del propio proceso - presencia o no de patologías concomitantes
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Factores de riesgo para preeclampsia
Factores relacionados con el embarazo
FIV de donante
Embarazo múltiple Anomalías cromosómicas
Mola hidatiforme
Hidropesía fetal
Factores específicos maternos
Riesgo Alto:
Historia previa HTG o PE
Hipertensión crónica
Enfermedad renal crónica
Enfermedad autoinmune (ej LES)
Diabetes tipo I o II pregestacional
Riesgo moderado:
Primigesta
Edad materna <20 o 40 años
> 10 años desde último embarazo
Historia familiar PE
Obesidad y RI
Factores específicos paternos
Primera paternidad
Paternidad previa afecta de PE con otra mujer
SEGO/NICE Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
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J Hum Hypert 2010;24:104-10.
Factores de riesgo para preeclampsia
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Patogénesis de la PE
Lesión inicial: - localizada en la placenta - final del 1er trim – inicio del 2º
Desarrollo del síndrome: - final del 2º –3er trim
Complicaciones: - PE - CIR - Parto pretérmino - Desprendimiento de placenta - MIU
Physiology 2009;24:147-58 Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
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En la PE se ha observado: - nº y actividad de linfocitos Th2 - Th1 y Th17 (implicados en la producción de citoquinas como IL-2, IFN-γ y TGF-)
Esta situación: - limita la autotolerancia - induce un estado proinflamatorio
Factores inmunológicos
Se favorece el desarrollo de la enfermedad
Mayor riesgo de PE
- 1er embarazo: el sistema inmune materno debe tolerar los antígenos
fetales de origen paterno En gestaciones posteriores, las células T de memoria logran más rápido dicha inmunotolerancia
- FIV con donación de ovocitos frente a gestaciones con ovocitos propios
Embarazo normal: Tolerancia inmunológica entre el feto el útero materno
• La proliferación de linfocitos Th2 está favorecida para inducir una inmunosupresión relativa, junto con los T reguladores, evitando que la gestante reaccione frente a los tejidos fetales.
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• Células NK y macrófagos regulan la placentación induciendo: - citoquinas y factores de crecimiento (IFN-γ, VEGF, PlGF, angiopoietina-1…) → estimulan la angiogénesis durante la formación de la decidua
- citotrofoblastos invasivos - remodelación de las arterias espirales
Factores inmunológicos
En PE se observó
Predominio de células NK aberrantes y excesiva producción de citoquinas
→ placentación deficiente
Autoanticuerpos activadores del receptor de angiotensina II tipo 1: → Hipertensión → producción de citoquinas proinflamatorias
especies reactivas del oxígeno factores anti-angiogénicos (sFlt-1, sEng)
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PE presenta analogía con el SRIS La isquemia útero-placentaria activa la producción de mediadores de la
inflamación: - citoquinas proinflamatorias (IL6 o TNFα) - activación de los sistemas de complemento y coagulación - marcadores de fase aguda (PCR o la amiloide A sérica, AAS)
Factores inflamatorios y estrés oxidativo
La respuesta inflamatoria en PE se incrementa por el estrés oxidativo al que se ve sometida la placenta. Analogía con la aterosclerosis de la arteriopatía coronaria: En PE también se combinan inflamación estrés oxidativo estado de hiperlipidemia, que contribuyen al desarrollo de aterosis en las arterias espirales no transformadas
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>50% de susceptibilidad individual para desarrollar PE depende de factores genéticos (estudios de segregación familiar) → Tener familiares de 1er-2º grado que hayan sufrido una PE
incrementa el riesgo de PE en 5 y 2 veces, respectivamente
• Genes fetales Factores de crecimiento que intervienen durante la placentación tumoral beta (TGFβ), insulinoide (IGF), de fibroblastos (VEGF o FGF)
• Genes maternos Relacionados con regulación de la respuesta inflamatoria, mediadores de la respuesta inmune, etc STOX1, MTHFR
• Genes materno-fetales Reguladores de la angiogénesis durante la placentación (sFlt-1, VEGF, PlGF) Mediadores de inflamación (TNF, IL4, IL6 e IL8) Reguladores de la apoptosis (receptor Fas y su ligando, mediadores en invasión trofoblástica)
Obstet Gynecol 2014; 123:1155-61
Factores genéticos
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Proceso natural que consiste en el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.
En condiciones normales se regula
por mecanismos
mediados por factores de
crecimiento (estimuladores) y
factores inhibidores.
Pharmacol Rev 2000;52:237
Angiogénesis
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Fundamental en desarrollo embrionario reparación tisular resolución de la inflamación inicio de una neoplasia
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El desequilibrio de este proceso provoca problemas serios, tanto si se produce en
exceso (ej: cáncer, retinopatía diabética, AR) como en defecto (ej: PE)
En PE se evidencian signos de predominio
antiangiogénico, situación que, si no se controla,
conduce gradualmente a patología más grave
Normal CIR PE/HELLP PE/HELLP+CIR
Obstet Gynecol 2014;124:265-73
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Angiogénesis Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Fallo en la transformación de las arterias espirales Defecto en la invasión trofoblástica en placenta
Normalmente < 14SG Completada 16-18 SG
Patogénesis de la PE
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Desarrollo placentario normal el tejido citotrofoblástico fetal se transforma a
un fenotipo endotelial e invade las arterias espirales maternas
Interfase entre la placenta fetal y el útero materno (decidua y miometrio)
Fisiopatología de la PE: remodelado de las arterias uterinas
capacidad de los vasos para
aportar una perfusión adecuada a la
placenta
PE el citotrofoblasto no logra cambiar su fenotipo
Isquemia útero-placentaria Physiology 2009;24:147-58
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Invasión de arterias espirales poco profunda
Perfusión placentaria incompleta
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Hasta ahora, no existe una prueba específica para su diagnóstico
Preeclampsia: marcadores
PlGF VEGF sFlt-1 S-endog
Anómalo remodelado de la vasculatura uterina en primer trimestre
VCAM-1 PECAM-1
Disfunción placentaria InhA PAPP-A PP-13 AFP
Liberación de mediadores placentarios
IGF-2 VEGF TGF PlGF sFlt-1 S-endog
TNF IL1, 6, 10 PG
PAI-1 PAI-2 MMP-9 MMP-2
endotelinas Lípidos peroxilados
Disfunción endotelial materna sistémica
Modificación de la angiogénesis uterina
Perfil anómalo de las moléculas de adhesión
Activación del plasminógeno
Factores de crecimiento
Citoquinas
Enzimas
Otros
DNA fetal extracelular
PAI-1 MMP-9
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Proteina placentaria homodimérica de aprox 32 kD
• Pertenece a la familia de la galectina (galectina 13)
• Débil actividad lisofosfolipasa asociada a la movilización
de Ca ante la liberación de AG Libres y PG
• Posible papel en regular el equilibrio de vasodilatación y
vasoconstricción en el remodelado arterial materno
• Funciones inmunes en la interfaz materno-fetal
• Potencial marcador precoz de PE
Preeclampsia: marcadores
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PP13
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Glicoproteina transmembrana homodimérica de 180kD expresada en células endoteliales, placenta y mesenquimales. Es un co-receptor cuyos ligandos pertenecen a la familia del TGF- (en concreto TGF-1 y TGF-3). Antiangiogénica
Preeclampsia: marcadores
La sEng es la forma truncada de la endoglina Se genera tras procesamiento proteolítico del receptor y se cree que contribuye a la inestabilidad vascular en PE por unirse al TGF- circulante
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Endoglina
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• Miembro de la familia de factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF). 42% homología aa con VEGF-A
• Estimula angiogénesis
• Directamente: unión al factor receptor de crecimiento endotelial vascular 1 de céls. Endoteliales (VEGFR-1 o Flt-1)
• Indirectamente: induciendo secreción de VEGF-A por monocitos
PlGF
Flt-1
Angiogénesis
PlGF: Placental Growth Factor
Bajos niveles de factores angiogénicos libres pueden contribuir a la disfunción endotelial vascular observada en PE
VEGF-A actúa sobre las células endoteliales estimulando la angiogénesis, induciendo el crecimiento celular, reduciendo la apoptosis, incrementando la permeabilidad vascular y favoreciendo la vasodilatación mediada por óxido nítrico.
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Preeclampsia: marcadores Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
No señal
sFlt-1
sFlt-1: soluble fms-like tyrosine kinase 1
• Miembro de la familia de VEGF.
• Forma truncada del receptor Flt-1, generado por splicing alternativo, que sólo conserva la región extracelular pero mantiene la capacidad de unir ligandos (VEGF-A y PlGF)
• Se expresa en numerosos tejidos incluyendo células endoteliales, monocitos-macrófagos y citotrofoblastos.
• Bloquea angiogénesis
PlGF
El exceso de sFlt-1 producido en la PE une el VEGF y PlGF circulantes evitando que interaccionen con los receptores de las células endoteliales.
Alteraciones del endotelio (renal, hepático y plexo coroideo): - Hipertensión - Endoteliosis glomerular - Proteinuria
Kidney Int 2005;67:2101-13 J Clin Invest 2003;111:649-58 Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Preeclampsia: marcadores Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Preeclampsia: marcadores
Sem Nephrol 2004;241:548-56
Desequilibrio angiogénico en PE
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
N Engl J Med 2004;350:672–83
Ratio sFlt-1/PlGF
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Preeclampsia: manejo propuesto 2005
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
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