SEQC Congreso Nacional del Laboratorio Clínico...

Belén Prieto García Grupo de trabajo Diagnóstico Prenatal

SEQC

Cribado Prenatal y Preeclampsia: La

importancia de los biomarcadores

Fisiopatología de la preeclampsia

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Diagnóstico prenatal

Cromosomopatía fetal

DTN

Cardiopatías fetales

Desarrollo y crecimiento del feto

Diabetes gestacional

Anomalías hereditarias

Trastornos hipertensivos del embarazo

Toxoplasmosis Hepatitis…

Rh fetal

Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015


• TA elevada

• previo a gestación, o

• < 20SG, o

• permanece > 1trim postparto

HT crónica

• HTA

• > 20 SG y

• Desaparece postparto

HTG

• HTA previa +

• Proteinuria >20SG

HT crónica +PE sobreañadida

Clasificación de los estados hipertensivos en el embarazo

Preeclampsia: HTA+proteinuria después de 20SG Eclampsia: complicación de la PE caracterizada por convulsiones tónico-clónicas no achacables a otra causa

Hipertensión

crónicaHTG PE

HTA

Inicio <20SG 3er trim >20SGGrado Leve o grave leve leve o grave

Proteinuria NO NO SI

Hemoconcentración NO NO Enf grave

Trombopenia NO NO Enf grave

Disf. Hepatica NO NO Enf grave



Preeclampsia

Síndrome multisistémico de origen multifactorial producido durante el

embarazo y puerperio.

The hypertensive disorders of pregnancy

Charles C. Thomas, 1953

genéticos

ambientales

otros

Cuadro clínico Con frecuencia asintomática - edema de manos, cara y ojos - aumento de peso (>1Kg/sem)

Síntomas de gravedad - Dolores de cabeza sordos o pulsátiles que no desaparecen - Dolor abdominal ppalmente en el lado derecho, debajo de las costillas. - Agitación - Disminución del gasto urinario - Náuseas y vómitos - Fotopsias, auras, fotosensibilidad, visión borrosa…



Preeclampsia: criterios diagnósticos

Obstet Gynecol. 2013;122:1122-31

Definición: Aparición de HTA y proteinuria tras la 20SG

1. TAS > 140 o TAD > 90mmHg, en 2 o más ocasiones distanciadas más de 4h, sin HTA previa

2. Proteinuria > 300 mg / 24h o 2+

3. Proteina/Crea ≥ 0.3 (ambas en mg/dL)

En ausencia de proteinuria, HTA de novo + alguno de los siguientes hallazgos:

• Edema pulmonar • Trombocitopenia < 100000/uL

• Crea > 1.1 mg/dL o X2 • Aminotransferasas > doble del lim normal

• Síntomas visuales o neurológicos

El diagnóstico de PE requiere demostración de:

Hipertensión y

Proteinuria o

Trombopenia Insuficiencia Renal

Fallo hepático Edema pulmonar

Síntomas cerebrales o visuales



Complicaciones de la preeclampsia

El desarrollo de complicaciones varía según

– Edad de presentación clínica

– Gravedad

– Manejo clínico rápido y correcto

– Patología de base

Nat Rev Nephrol 2010;10:466-80

Eclampsia Síndrome de HELLP

Anemia hemolítica microangiopática

LDH>600 U/L

AST, ALT >70 U/L

PLT < 100000/mm3 PE+crisis convulsivas

PE precoz PE tardía

Presentación <34 SG ≥34SG

Frecuencia baja hasta 88% de PELesiones

placentariasextensas mínimas

Complicacionesmaternas

y fetales

eclampsia y

muerte materna



Lancet 2005;365:785–99

Complicaciones de la preeclampsia

Maternas A corto plazo Eclampsia (<1%) Coagulopatía diseminada / HELLP (10-20%) Desprendimiento prematuro de placenta (1-4%) Edema pulmonar (2-5%) IRA (1-5%) Fallo hepático o hemorragia (<1%) ACV (raro) Muerte (raro) A largo plazo Morbilidad cardiovascular

Neonatales A corto plazo Parto pretérmino (15-67%) CIR (10-25%) Hipoxia-daño neurológico (<1%) Muerte perinatal (1-2%) A largo plazo Morbilidad - cardiovascular - derivada de BPEG

• En 5-10% de los embarazos se presentan trastornos hipertensivos

• Conllevan importante mortalidad y morbilidad materna y fetal/neonatal

• En España se calcula una incidencia aprox 1.5%, aunque la falta de estandarización al diagnóstico dificulta la estimación del problema real.

Tratamiento definitivo: parto

La magnitud del riesgo depende de - EG al diagnóstico y al parto - gravedad del propio proceso - presencia o no de patologías concomitantes



Factores de riesgo para preeclampsia

Factores relacionados con el embarazo

FIV de donante

Embarazo múltiple Anomalías cromosómicas

Mola hidatiforme

Hidropesía fetal

Factores específicos maternos

Riesgo Alto:

Historia previa HTG o PE

Hipertensión crónica

Enfermedad renal crónica

Enfermedad autoinmune (ej LES)

Diabetes tipo I o II pregestacional

Riesgo moderado:

Primigesta

Edad materna <20 o 40 años

> 10 años desde último embarazo

Historia familiar PE

Obesidad y RI

Factores específicos paternos

Primera paternidad

Paternidad previa afecta de PE con otra mujer

SEGO/NICE Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015


J Hum Hypert 2010;24:104-10.

Factores de riesgo para preeclampsia



Patogénesis de la PE

Lesión inicial: - localizada en la placenta - final del 1er trim – inicio del 2º

Desarrollo del síndrome: - final del 2º –3er trim

Complicaciones: - PE - CIR - Parto pretérmino - Desprendimiento de placenta - MIU

Physiology 2009;24:147-58 Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015


En la PE se ha observado: - nº y actividad de linfocitos Th2 - Th1 y Th17 (implicados en la producción de citoquinas como IL-2, IFN-γ y TGF-)

Esta situación: - limita la autotolerancia - induce un estado proinflamatorio

Factores inmunológicos

Se favorece el desarrollo de la enfermedad

Mayor riesgo de PE

- 1er embarazo: el sistema inmune materno debe tolerar los antígenos

fetales de origen paterno En gestaciones posteriores, las células T de memoria logran más rápido dicha inmunotolerancia

- FIV con donación de ovocitos frente a gestaciones con ovocitos propios

Embarazo normal: Tolerancia inmunológica entre el feto el útero materno

• La proliferación de linfocitos Th2 está favorecida para inducir una inmunosupresión relativa, junto con los T reguladores, evitando que la gestante reaccione frente a los tejidos fetales.



• Células NK y macrófagos regulan la placentación induciendo: - citoquinas y factores de crecimiento (IFN-γ, VEGF, PlGF, angiopoietina-1…) → estimulan la angiogénesis durante la formación de la decidua

- citotrofoblastos invasivos - remodelación de las arterias espirales

Factores inmunológicos

En PE se observó

Predominio de células NK aberrantes y excesiva producción de citoquinas

→ placentación deficiente

Autoanticuerpos activadores del receptor de angiotensina II tipo 1: → Hipertensión → producción de citoquinas proinflamatorias

especies reactivas del oxígeno factores anti-angiogénicos (sFlt-1, sEng)



PE presenta analogía con el SRIS La isquemia útero-placentaria activa la producción de mediadores de la

inflamación: - citoquinas proinflamatorias (IL6 o TNFα) - activación de los sistemas de complemento y coagulación - marcadores de fase aguda (PCR o la amiloide A sérica, AAS)

Factores inflamatorios y estrés oxidativo

La respuesta inflamatoria en PE se incrementa por el estrés oxidativo al que se ve sometida la placenta. Analogía con la aterosclerosis de la arteriopatía coronaria: En PE también se combinan inflamación estrés oxidativo estado de hiperlipidemia, que contribuyen al desarrollo de aterosis en las arterias espirales no transformadas



>50% de susceptibilidad individual para desarrollar PE depende de factores genéticos (estudios de segregación familiar) → Tener familiares de 1er-2º grado que hayan sufrido una PE

incrementa el riesgo de PE en 5 y 2 veces, respectivamente

• Genes fetales Factores de crecimiento que intervienen durante la placentación tumoral beta (TGFβ), insulinoide (IGF), de fibroblastos (VEGF o FGF)

• Genes maternos Relacionados con regulación de la respuesta inflamatoria, mediadores de la respuesta inmune, etc STOX1, MTHFR

• Genes materno-fetales Reguladores de la angiogénesis durante la placentación (sFlt-1, VEGF, PlGF) Mediadores de inflamación (TNF, IL4, IL6 e IL8) Reguladores de la apoptosis (receptor Fas y su ligando, mediadores en invasión trofoblástica)

Obstet Gynecol 2014; 123:1155-61

Factores genéticos



Proceso natural que consiste en el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.

En condiciones normales se regula

por mecanismos

mediados por factores de

crecimiento (estimuladores) y

factores inhibidores.

Pharmacol Rev 2000;52:237

Angiogénesis


Fundamental en desarrollo embrionario reparación tisular resolución de la inflamación inicio de una neoplasia


El desequilibrio de este proceso provoca problemas serios, tanto si se produce en

exceso (ej: cáncer, retinopatía diabética, AR) como en defecto (ej: PE)

En PE se evidencian signos de predominio

antiangiogénico, situación que, si no se controla,

conduce gradualmente a patología más grave

Normal CIR PE/HELLP PE/HELLP+CIR

Obstet Gynecol 2014;124:265-73


Angiogénesis Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Fallo en la transformación de las arterias espirales Defecto en la invasión trofoblástica en placenta

Normalmente < 14SG Completada 16-18 SG

Patogénesis de la PE



Desarrollo placentario normal el tejido citotrofoblástico fetal se transforma a

un fenotipo endotelial e invade las arterias espirales maternas

Interfase entre la placenta fetal y el útero materno (decidua y miometrio)

Fisiopatología de la PE: remodelado de las arterias uterinas

capacidad de los vasos para

aportar una perfusión adecuada a la

placenta

PE el citotrofoblasto no logra cambiar su fenotipo

Isquemia útero-placentaria Physiology 2009;24:147-58


Invasión de arterias espirales poco profunda

Perfusión placentaria incompleta


Hasta ahora, no existe una prueba específica para su diagnóstico

Preeclampsia: marcadores

PlGF VEGF sFlt-1 S-endog

Anómalo remodelado de la vasculatura uterina en primer trimestre

VCAM-1 PECAM-1

Disfunción placentaria InhA PAPP-A PP-13 AFP

Liberación de mediadores placentarios

IGF-2 VEGF TGF PlGF sFlt-1 S-endog

TNF IL1, 6, 10 PG

PAI-1 PAI-2 MMP-9 MMP-2

endotelinas Lípidos peroxilados

Disfunción endotelial materna sistémica

Modificación de la angiogénesis uterina

Perfil anómalo de las moléculas de adhesión

Activación del plasminógeno

Factores de crecimiento

Citoquinas

Enzimas

Otros

DNA fetal extracelular

PAI-1 MMP-9



Proteina placentaria homodimérica de aprox 32 kD

• Pertenece a la familia de la galectina (galectina 13)

• Débil actividad lisofosfolipasa asociada a la movilización

de Ca ante la liberación de AG Libres y PG

• Posible papel en regular el equilibrio de vasodilatación y

vasoconstricción en el remodelado arterial materno

• Funciones inmunes en la interfaz materno-fetal

• Potencial marcador precoz de PE



PP13


Glicoproteina transmembrana homodimérica de 180kD expresada en células endoteliales, placenta y mesenquimales. Es un co-receptor cuyos ligandos pertenecen a la familia del TGF- (en concreto TGF-1 y TGF-3). Antiangiogénica


La sEng es la forma truncada de la endoglina Se genera tras procesamiento proteolítico del receptor y se cree que contribuye a la inestabilidad vascular en PE por unirse al TGF- circulante


Endoglina


• Miembro de la familia de factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF). 42% homología aa con VEGF-A

• Estimula angiogénesis

• Directamente: unión al factor receptor de crecimiento endotelial vascular 1 de céls. Endoteliales (VEGFR-1 o Flt-1)

• Indirectamente: induciendo secreción de VEGF-A por monocitos

PlGF

Flt-1

Angiogénesis

PlGF: Placental Growth Factor

Bajos niveles de factores angiogénicos libres pueden contribuir a la disfunción endotelial vascular observada en PE

VEGF-A actúa sobre las células endoteliales estimulando la angiogénesis, induciendo el crecimiento celular, reduciendo la apoptosis, incrementando la permeabilidad vascular y favoreciendo la vasodilatación mediada por óxido nítrico.


Preeclampsia: marcadores Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

No señal

sFlt-1

sFlt-1: soluble fms-like tyrosine kinase 1

• Miembro de la familia de VEGF.

• Forma truncada del receptor Flt-1, generado por splicing alternativo, que sólo conserva la región extracelular pero mantiene la capacidad de unir ligandos (VEGF-A y PlGF)

• Se expresa en numerosos tejidos incluyendo células endoteliales, monocitos-macrófagos y citotrofoblastos.

• Bloquea angiogénesis

PlGF

El exceso de sFlt-1 producido en la PE une el VEGF y PlGF circulantes evitando que interaccionen con los receptores de las células endoteliales.

Alteraciones del endotelio (renal, hepático y plexo coroideo): - Hipertensión - Endoteliosis glomerular - Proteinuria

Kidney Int 2005;67:2101-13 J Clin Invest 2003;111:649-58 Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015

Preeclampsia: marcadores Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015


Sem Nephrol 2004;241:548-56

Desequilibrio angiogénico en PE


N Engl J Med 2004;350:672–83

Ratio sFlt-1/PlGF


Preeclampsia: manejo propuesto 2005



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