Novedades en tumores germinales extragonadales
Dr Pablo MarotoHospital de Sant Pau
Barcelona
• Neoplasias poco frecuentes, 1-5% de los TGs, son una entidad única, embriológicamente difícil de explicar
• Histología, serología y citogenética similar a los primarios gonadales: Sin embargo, diferencias en su comportamiento biológico, especialmente en los tumores mediastínicos no seminoma, como son su asociación con el síndrome de Klinefelter y con neoplasias hematológicas
• Los primarios retroperitoneales se comportan similar a los primarios gonadales, pero en las demás localizaciones los resultados son inferiores en no seminoma a los observados en primarios gonadales
Tumores Germinales Extragonadales
• Restos de células germinales que no descienden durante el desarrollo embrionario….
• Estudios en modelos animales sugieren que estas células entran en apoptosis, no persisten evolutivamente
• Células madre que se desdiferencian a células germinales
• Análisis genéticos comparativos no muestran diferencias entre tumores germinales gonadales y extragonadales, lo cual sería lo esperable si el origen primario embriológico de ambos tumores fuera diferente
• Migración retrógrada de células germinales testiculares
• Sin respuesta… mayor incidencia en varones que en mujeres
Origen tumores germinales extragonadales
Pineales
Mediastino
Hígado
Retroperitoneo
Sacro-coccigeoVagina/próstata
HISTOLOGIA y PRONOSTICO
Tumores mediastínicos
NO SEMINOMA SEMINOMA
BUEN PRONÓSTICO
Primario testicular o retroperitonealy
AFP <1000 ng/mL y HCG <5000 U/L yLDH <1.5 veces el límite superior
56% de los pacientesSLE 5 años: 89%SG 5 años: 92%
Cualquier localización primariay
Ausencia de metástasis visceralesextrapulmonares
90% de los pacientesSLE 5 años: 82%SG 5 años: 86%
PRONÓSTICO INTERMEDIO
Primario testicular o retroperitonealy
Ausencia de metástasis viscerales extrapulmonaresy
AFP 1000-10000 ng/mL oHCG 5000-50000 U/L o LDH x 1.5-10
28% de los pacientesSLE 5 años: 75%SG 5 años: 80%
Cualquier localización primariay
Presencia de metástasis visceralesextrapulmonares
10% de los pacientesSLE 5 años: 67%SG 5 años: 72%
MAL PRONÓSTICO
Primario mediastínicoo
Presencia de metástasis viscerales extrapulmonareso
AFP >10000 ng/mL oHCG >50000 U/L o
LDH >10 veces el límite superior
16% de los pacientesSLE 5 años: 41%SG 5 años: 48%
Ningún paciente con seminoma clasificadode mal pronóstico
Diferenciación condroide y a
rabdomiosarcomade un tumor
germinal
ISOCROMOSOMA 12. Ligado a dos eventos diferentes:
• Sobreexpresión de oncogenes KRAS2 y CCND2, desregulación de ciclina D2, proteína clave en la regulación inicial del sistema de control G1/S del ciclo celular. La sobreexpresión de la ciclina D2 interrumpe mecanismos de apoptosis asociados a la expresión de p53
• Desregulación de genes que condicionan los mecanismos de regulación celular: NANOG, DPPA3, GDF3
MUTACIONES en p53 no son comunes en los tumores germinales
¿Por qué los tumores germinales son tan exquisitamente sensibles a CDDP?. Multifactorial pero quizá relacionado con la ausencia de mutaciones en p53. La aparición de mutaciones se asocia con
diferenciación somática y resistencia a CDDP
Tumores resistentes a CDDP vs tumores sensibles
CGA Tumores Germinales mediastínicos vs teste
Necchi A, et al. Annals of Oncology (2018) 29 (suppl_8): viii303-viii331. 10.1093/annonc/mdy283
Slide 3
Primary Endpoint: 6-Month Response (n=86*)
Six-month Response by IGCCCG Risk Group
Slide 13
Presented By Darren Feldman at 2018 ASCO Annual Meeting
Background: Prior Study of TP53 Mutations in GCT
Exploratory Analysis: NGS by MSK-IMPACT®
Dieckmann KP. JCO 2019
miRNAs y monitorización de la respuesta
TODOS los subtipos histológicos EXCEPTO TERATOMA expresan miR-371a
Dieckmann KP. JCO 2019
miRNAs y volumen tumoral
Dieckmann KP. JCO 2019
miRNAs en diferentes histologías y recidiva
• miRNA-372 y miRNA-373 asociados a resistencia a CDDP
• Mecanismo de actuación a través del control negativo de expresión de p53 en tumores p53 wild type
Epigenética: miRNAs y resistencia a CDDP
• Tumores germinales hipometilados respecto a otros tumores sólidos. Seminoma especialmente
• Un exceso de metilación parece asociado con el desarrollo de resistencia a CDDP
• Drogas que inhiben la metilación pueden inducir respuestas en modelos tumorales de tumors de células germinales hípermetilados “in vitro”
Epigenética: metilación y resistencia a CDDP
Conclusiones
Los tumores germinales mediastínicos NO SEMINOMA tienen un pronóstico peor que los tumores germinales
originados en el testículoAunque de genética similar, desarrollan más fácilmente
resistencia a cisplatinop53, expresión de ciertos miRNAs y el estado de
metilación del DNA podrían explicar la menor curabilidad con respecto a los tumores de origen
gonadal
Gracias
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