LES que amenaza
la vida
Ana María Uribe H.Medicina Critica y Cuidado IntensivoUniversidad de la Sabana Mayo/2013
Definición
Enfermedad de etiología multifactorial y patogenia autoinmune,
caracterizada clínicamente por la alteración de múltiples sistemas y órganos y serológicamente por la
presencia de los anticuerpos antinucleares
> Raza negra e hispanos 90% mujeres 2/3 edad fértil
Enfermedad por complejos inmunes
Hipersensibilidad tipo III
N Engl J Med 2013; 368:1528-1535April 18, 2013DOI: 10.1056/NEJMct1207259
Criterios diagnosticos1)Rash malar
2)Lupus discoide
3)Fotosensibilidad
4)Úlceras orales
5)Artritis
6)Serositis
7)Enfermedad renal
8)Enfermedad neurológica
9)Enfermedad hematológica
10)Trastorno inmunológico
11)Anticuerpos antinucleares (AAN)
Amenaza la vida!!!
Psicosis, convulsiones
Anemia hemolitica Hb <7mg/dl
Trombocitopenia <25.000 plaq
Nefritis
Micofenolato
Ciclofosfamida
Azatioprina*
Metilprednisolona*
Rituximab
Belimumab
Metilprednisolona*
Hematologico:750mg - 1g/día por 3 días
+ Ciclofosfamida 500mg c/sem por 4-6 sem
Opción: Azatioprina Continuar prednisolona 1mg/kg Tromocitopenia*: inmunoglobulina
Metilprednisolona*
SNC:750mg - 1g/día por 3 días
+ Ciclofosfamida 500mg c/sem por 4-6 sem
Continuar prednisolona 0.5mg/kg RESISTENTE▪ Duplicar corticoide▪ Adicionar azatioprina
Micofenolato(4E)- 6- (4- hydroxi- 6- metoxi- 7- metil- 3- oxo- 1, 3- dihidro- 2-
benzofurano- 5- il)- 4- metilexo- 4- ácido enoico
C17H20O6
• Acido micofenólico • Inmunosupresor – antibiótico• Derivado de Penicillium
stoloniferum
Micofenolato
Prodroga del ácido micofenólico Inhibidor de la inosina monofosfato dehidrogenasa
Controla la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina Otras propiedades:
Proliferación de células mesangiales Expresión de moléculas de adhesión Expresión NOS inducible en la corteza renal.
La primera indicación provenía de modelos murinos
Farmacocinetica
Biodisponibilidad
94% (mofetil), 72% (sóica)
Unión proteica
97 %Metabolismo hepáticoVida media 16–18 hExcreción Renal 93 %
Efectos Adversos
Síntomas digestivos (frecuentes): dolor abdominal, diarreas, dispepsia, anorexia, gingivitis, úlceras orales.
Hipertensión, edemas, dolor torácico, hipotensión, taquicardia.
Infecciones asociadas a inmunodepresión: neumonía, sepsis, infección por citomegalovirus, micosis, infección urinaria.
Reacciones de hipersensibilidad, erupción cutánea.
Efectos Adversos
Síndrome miccional, hematuria, necrosis tubular.
disnea, tos, irritación faríngea. leucocitosis, leucopenia, anemia, trombopenia. Hiperglucemia, hiperlipidemia, trastornos
hidroelectrolíticos. Elevación de transaminasas. Riesgo de síndromes linfoproliferativos a
medio/largo plazo
Ciclofosfamida
(RS)-N,N-bis(2-cloroetil)-1,3,2-oxazafosfinan-2-amina 2-óxido
C6H4(OCOCH3)COOH
Activación metabólica dependiente del
sistema del citocromo P450 hepático
4-hidroxiciclofosfamida
(metabolito que se encuentra en equilibrio
con su tautómero aldofosfamida)
Ciclofosfamida la aldofosfamida se cliva espontáneamente generando
Fosforamida mostaza: efectos citotóxicos Acroleína: cistitis hemorrágica
La actividad biológica se debe a la presencia de grupos bis-(2-cloroetil)
alquilación sobre el ADN =apoptosis
Una cadena 2-cloroetilo sufre una ciclización molecular
Compuesto de amonio cuaternario
intermediario altamente reactivo
Alquilación del nitrógeno 7 de los residuos de guanina del ADN.
Alquilarse, el residuo de guanina se vuelve mas ácido
Predomina la forma enólica
guanina se aparea con residuos de
citosina
Ciclofosfamida
Sustitución del par de bases
timina adenina por guanina-
citocina.
Aparea mal los residuos de
timidina
AdicionalmenteLa alquilación vuelve
mas lábil al anillo imidazólico haciendo que se abra o que la
guanina sea escindida
Daños en la cadena de ADN
La segunda cadena cloro-etilo puede
alquilar un segundo residuo de guanina
crosslinking de dos cadenas de ácidos
nucleicos o en la unión de un ácido nucleico
con una proteína
efectos mutagénicosInicio del proceso apoptótico
Farmacocinetica
Biodisponibilidad >75% (oral)
Unión proteica >60%
Metabolismo hepático
Vida media 3-12 Horas
Excreción Renal
Ciclofosfamida
Liquido para mejorar la función renal y evitar problemas con la toxicidad
…..MESNA? 400mg antes de ciclofosfamida
Efectos Adversos
Aumento de la posibilidad de generar cáncer de próstata y en las vías renales.
Disuria, Hemorragia vesical Hiponatremia Dilucional: aumento de la ADH Probabilidad de esterilidad Nauseas Neutropenia Amenorrea
Azatioprina*
Bloquea la mayoría de las funciones de los linfocitos T
Inhibe la síntesis primaria de anticuerpos y disminuye el número de monocitos y granulocitos circulantes.
6-TG induce apoptosis en linfocitos T activados.
Rituximab Inmunoglobulina glucosilada con las regiones constantes de la inmunoglobulina G1 (IgG1) humana
Secuencias de la región variable de las cadenas ligeras y cadenas pesadas murinas
Cultivo en suspensión de células de ovario de hámster chino
Purificación mediante cromatografía de afinidad y de intercambio iónico
En noviembre de 1997Aprobado por FDA, EE.UU
Anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano
Rituximab Unión especifica con el antígeno de membrana CD20
CD20 no se internaliza tras la unión del anticuerpo y no se desprende de la superficie celular.
El CD20 no circula en plasma como antígeno libre : no compite por la unión con los anticuerpos.
El dominio Fab del rituximab se une con el antígeno CD20 y restablece funciones efectoras inmunes para mediar la
lisis de las células B vía dominio Fc.
• Fosfoproteína no-glucosilada • Linfocitos pre-B y B maduros• NO en células progenitoras
hematopoyéticas, pro-células B, células plasmáticas
Rituximab
Los mecanismos posibles de la lisis celular: Citotoxicidad complemento-dependiente
como resultado de la unión de C1q Citotoxicidad celular anticuerpo-dependiente
mediada por uno o más receptores Fc γ de la superficie de los granulocitos, macrófagos y células citotóxicas naturales
Farmacocinetica Bicompartimental
Primera fase de distribución intravascular, seguida de otra extravascular.
La vida media detectada en estos pacientes es de 19-21 días
Se observan concentraciones séricas del fármaco a los 6 meses de la administración.
Induce una depleción de células B de sangre periférica rápida y casi completa: La duración varía de unos pacientes a otros La mayoría de los casos se mantiene tras un período de 3 a 12 meses.
Farmacocinetica? Después de la primera perfusión, dosis de 375
mg/m2: Vida media sérica de 68,1 horas Cmáx de 238,7 mg/mL Aclaramiento plasmático medio de 0,0459 L/hora
Después de la cuarta perfusión, dosis de 375 mg/m2: Vida media en sangre de 189,9 horas Cmáx de 480,7 mg/mL Aclaramiento plasmático de 0,0145 L/hora
Efectos Adversos Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad o
anafilaxia a la proteína murina
Respiratorio: broncoespasmo, infiltrados pulmonares e insuficiencia respiratoria aguda
Cardiovascular: hipotensión arterial durante la infusión y se han comprobado angina y arritmias
Neurologico: Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Hematologico: NO es mielodepresor*
Lisis tumoral aguda*
Belimumab
N Engl J Med 2013; 368:1528-1535April 18, 2013DOI: 10.1056/NEJMct1207259
N Engl J Med 2013; 368:1528-1535April 18, 2013DOI: 10.1056/NEJMct1207259
Farmacocinetica
Efectos adversos
Gracias!!!
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