Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y
antimicrobianos.
Lo esencial
Emilio Monte Boquet Unidad de AF a pacientes externos (UFPE) Servicio de Farmacia. Hospital Univ. La Fe
[email protected] http://ufpelafe.blogspot.com @emiliomonteb / @ufpelafe
Valencia, 26 de noviembre de 2011
E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
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Interacciones farmacológicas. Generalidades Inmunosupresores
Interacciones entre inmunosupresores y antimicrobianos
E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Respuesta clínica o farmacológica que aparece tras la administración de una combinación de fármacos, distinta de la esperada, cuantitativa o cualitativamente, a partir de los efectos conocidos de cada uno de los fármacos administrados por separado
Aparición de una modificación mensurable (en intensidad o duración) del efecto de un fármaco (“objeto”) producida por la administración previa, posterior o conjunta de otro fármaco (“desencadenante”)
Situación en la que el efecto combinado de dos fármacos es superior o inferior a la suma algebraica de sus efectos individuales
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No todas las potenciales interacciones son iguales!!!
Farmacéuticas (físico-químicas)
Incompatibilidades físico-químicas que, en general, se producen fuera del organismo (en gotero o jeringa) e impiden diluir un fármaco o mezclar dos o más fármacos en una misma solución
Farmacocinéticas
Los procesos de ADME de un fármaco resultan modificados por la administración concomitante de otro u otros
Farmacodinámicas
Un fármaco causa una alteración en la relación concentración-efecto de otro cuando se administran conjuntamente. La expresión clínica se traduce en forma de potenciación (interacción de carácter aditivo) o disminución (interacción de carácter antagónico) del efecto de alguno de los fármacos implicados
M E C A N I S M O
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Interacciones relacionadas con la absorción (A)
• Quelación • Modificaciones en el pH gastrointestinal • Modificaciones en la movilidad gastrointestinal • Destrucción de la flora bacteriana • Cambios en el metabolismo intestinal (glicoproteína-P)
Interacciones relacionadas con la distribución (D)
• Desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas • Limitación de la entrada del fármaco en su biofase por transporte activo (glicoproteína-P y otros transportadores de fármacos)
Interacciones relacionadas con el metabolismo (M)
• Inducción enzimática • Inhibición enzimática
Interacciones relacionadas con la excreción (E)
• Excreción biliar (inhibición o inducción de transportadores en la membrana del hepatocito) • Excreción renal
o Competición por la secreción tubular activa o Cambios en el pH urinario o Cambios en el flujo sanguíneo renal
Interacciones farmacocinéticas
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No todas las potenciales interacciones son iguales!!!
Contraindicada Los fármacos están contraindicados para su uso simultáneo
Alta
La interacción puede causar la muerte y/o requerir intervención médica para minimizar o evitar efectos adversos graves
Moderada
La interacción puede agravar la condición del paciente y/o requerir una alteración de la terapia
Menor
La interacción puede tener efectos clínicos limitados. Los síntomas pueden incluir un aumento de la frecuencia o la gravedad de los efectos adversos pero, en general, no requerirán una alteración importante de la terapia
Desconocida La gravedad de la interacción es desconocida
G R A V E D A D
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No todas las potenciales interacciones son iguales!!!
Establecida
Estudios controlados han establecido claramente la existencia de interacción
Excelente
Probable
La documentación sugiere plenamente que existe interacción, pero faltan estudios bien controlados
Buena
Teórica
- La documentación disponible es escasa pero las
consideraciones farmacológicas han llevado a sospechar de la existencia de interacción
- Existe buena documentación para un fármaco similar
Suficiente
Desconocida
No existe documentación
Desconocida
C A U S A L I D A D
D O C U M E N T A C I Ó N
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Hay factores que favorecen su aparición
Dependientes del Fármaco Dependientes del Paciente
Características físico-químicas Automedicación
Dosis del fármaco Edad avanzada
Fármacos con elevada tasa de unión a proteínas plasmáticas
Enfermedades crónicas de curso inestable
Utilización de inductores o inhibidores enzimáticos
Enfermedades cuyo control depende esencialmente de un tratamiento farmacológico
Fármacos de estrecho margen terapéutico Fármacos utilizados en situaciones clínicas de alto riesgo
Características farmacocinéticas Insuficiencia renal y hepática graves
Características farmacodinámicas
Aparición de enfermedades intercurrentes que requieren la aplicación de un nuevo tratamiento sobre otro ya instaurado
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FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
• BIOLÓGICOS Anticuerpos
POLICLONALES (Timoglobulina)
MONOCLONALES («…momab», «…ximab», «…zumab», «…mumab», «…cept»)
• QUÍMICOS (CLÁSICOS)
A) Fármacos que se fijan a inmunofilinas
- Inhibidores de la calcineurina: CICLOSPORINA, TACROLIMUS
- Inhibidores de la mTOR: SIROLIMUS, EVEROLIMUS
B) Fármacos citostáticos
AZATIOPRINA METOTREXATO MICOFENOLATO MOFETILO MIZORIBINA CICLOFOSFAMIDA BREQUINAR
C) Glucocorticoides D) Otros: gusperimus, leflunomida, misoprostol....
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FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
• BIOLÓGICOS Anticuerpos
POLICLONALES (Timoglobulina)
MONOCLONALES («…momab», «…ximab», «…zumab», «…mumab», «…cept»)
• QUÍMICOS (CLÁSICOS)
A) Fármacos que se fijan a inmunofilinas
- Inhibidores de la calcineurina: CICLOSPORINA, TACROLIMUS
- Inhibidores de la mTOR: SIROLIMUS, EVEROLIMUS
B) Fármacos citostáticos
AZATIOPRINA METOTREXATO MICOFENOLATO MIZORIBINA CICLOFOSFAMIDA BREQUINAR
C) Glucocorticoides D) Otros: gusperimus, leflunomida, misoprostol....
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Distribución Metabolismo Excreción t1/2
TACROL
Amplia UPP: 90% Vd: 3-13 L/Kg
Hígado CYP3A4
Biliar (>90%) CEH
Eliminación
19-30 h
Amplia UPP: 99% Vd: 18 L/Kg
Hígado CYP3A4
Biliar 8-15,6 h
UPP: 97% Vd: 3,6-4 L/Kg
Hígado Glucuronil- transferasa
Renal (93%) CEH
16-18 h
UPP: 30% Vd: 3,6-4 L/Kg
Hígado Oxidación - Metilación
Renal (93%) 3 h
MMF
AZA
CsA
SIROL
Amplia UPP: 40% Vd: 12 L/Kg
Hígado CYP3A4, g-P
Biliar 57-63 h
EVEROL
Amplia UPP: 74% Vd: 107-342 L
Hígado CYP3A4, g-P
Biliar 30 h
FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
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I
N
T
E
R
A
C
C
I
O
N
E S
- Población de riesgo elevado
• Medicamentos de rango terapéutico estrecho • Múltiples medicamentos/día • Múltiples dosis/día • Tratamientos crónicos
- Distintos tipos
• Interacciones farmacocinéticas
• Absorción • Metabolismo (CYP-450)
• Interacciones farmacodinámicas • Interacciones entre medicamentos • Interacciones con alimentos • Interacciones con productos naturales
MÚLTIPLES INTERACCIONES
FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
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CsA TACROL SIROL/EVEROL MMF
- Inductores CYP3A (1) - Inhibidores CYP3A (2) - Fcos que absorción (3) - Fcos que absorción (4) - Fcos que potencian nefrotoxicidad (5) - Fcos que potencian hiperplasia gingival (6) - Fcos que potencian hiperkalemia (7) - Minoxidilo (8)
- Antiácidos - Inductores CYP3A (1) - Inhibidores CYP3A (2) - Fcos que potencian nefrotoxicidad (5) - Fcos que potencian hiperkalemia (7)
- Inductores CYP3A (1) - Inhibidores CYP3A (2)
- Antiácidos - Aciclovir (9) - Colestiramina - Fármacos mielodepresores (ganciclovir, alo-purinol, TMP/STX, azatioprina)
(1) Rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, corticoides, barbitúricos, hipérico... (2) Macrólidos, azoles, clotrimazol, antagonistas del calcio, midazolam, danazol, ritonavir, indinavir, etinilestradiol, amiodarona, alopurinol... (3) Cisaprida, metoclopramida, cimetidina, famotidina, omeprazol... (4) Fenitoína, octreótido (5) AMG, AnfoB, cotrimoxazol, aciclovir, colchicina, IECAs... (6) Fenitoína, antagonistas del calcio (7) IECAs, diuréticos ahorradores de K (8) Excesivo crecimiento capilar (9) Competición por la secreción tubular (aumenta la toxicidad)
INTERACCIONES ENTRE MEDICAMENTOS
INMUNOSUPRESORES: MÚLTIPLES INTERACCIONES
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INMUNOSUPRESORES: MÚLTIPLES INTERACCIONES
En un paciente trasplantado, la toxicidad por fármacos se debe más a menudo a
interacciones farmacológicas que a efectos adversos de un medicamento individual
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Ciclosporina
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
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Ciclosporina
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
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Tacrolimus
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
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Tacrolimus
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
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Sirolimus
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
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Everolimus
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
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Micofenolato
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
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INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
INHIBICIÓN DEL METABOLISMO
Puede afectar a : CICLOSPORINA, TACROLIMUS, SIROLIMUS, EVEROLIMUS
Producido por:
ACICLOVIR CEFTRIAXONA CIPROFLOXACINA CLORANFENICOL CLOROQUINA CLOTRIMAZOL FLUCONAZOL INHIBIDORES DE LA PROTEASA
ISONIAZIDA ITRACONAZOL KETOCONAZOL MACROLIDOS METRONIDAZOL POSACONAZOL TELITROMICINA VORICONAZOL
Contraindicada
Gravedad alta
Moderada
Riesgo: toxicidad, inmunosupresión excesiva
Aparición: muy rápida
POSACONAZOL (SIROL) VORICONAZOL (SIROL)
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INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
INDUCCIÓN DEL METABOLISMO
Puede afectar a : CICLOSPORINA, TACROLIMUS, SIROLIMUS, EVEROLIMUS
Producido por:
COTRIMOXAZOL EFAVIRENZ ISONIAZIDA NEVIRAPINA RIFABUTINA RIFAMPICINA
Contraindicada
Gravedad alta
Moderada
Riesgo: rechazo
Aparición: lenta
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INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
ALGUNAS INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS
AMINOGLUCÓSIDOS ANFOTERICINA B CIDOFOVIR CIPROFLOXACINA (altas dosis) COTRIMOXAZOL (altas dosis) FOSCARNET
NEFROTOXICIDAD DE ANTICALCINEURÍNICOS
IMIPENEM/CILASTATINA GLUCOPÉPTIDOS
NEUROTOXICIDAD DE ANTICALCINEURÍNICOS
MIELOTOXICIDAD DE AZATIOPRINA Y MICOFENOLATO
COTRIMOXAZOL DAPSONA GANCICLOVIR/VALGANCICLOVIR LINEZOLID PENTAMIDINA SULFAMIDAS
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INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
Uso muy frecuente en TPH y TxOS
Son metabolizados por y/o sustratos de diversos isoenzimas del complejo cit-P450 y/o glicoproteina-P
Interacciones muy frecuentes con muchos fármacos utilizados en el paciente trasplantado (no solo inmunosupresores)
La utilización de azoles prácticamente garantiza la aparición de alguna interacción
AZOLES
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INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
Con inmunosupresores Riesgo de INMUNOSUPRESIÓN EXCESIVA Y/O TOXICIDAD
MAGNITUD Y DURACIÓN variable
AZOLES
• No es un efecto de clase
• Variaciones según la combinación azol-inmunosupresor
• Elevada variabilidad interindividual
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INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
CYP3A4 CYP2C8/9 CYP2C19
Inhibidor Sustrato Inhibidor Sustrato Inhibidor Sustrato
FCZ
ICZ
VCZ
PCZ
Interacciones a nivel de CYP450
AZOLES
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INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
AZOLES
Perfil favorable de interacciones (afinidad 1.000 veces superior a CYP en hongos que en mamíferos) ↑ Cp de Ciclosporina (probable), Tacrolimus (establecida), Sirolimus (probable), Everolimus (teórica)
Gravedad moderada
FLUCONAZOL
ITRACONAZOL
↑ Cp de Ciclosporina (establecida), Tacrolimus (establecida), Sirolimus (probable), Everolimus (teórica)
Gravedad alta
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INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
AZOLES
Cmax (13%) y AUC (70%) de CsA
Cmax (117%) y AUC (221%) de TACROL
Cmax (556%) y AUC (1014%) de SIROL
Grado de interacción con EVEROL no determinado
VORICONAZOL
Dosis de CsA a 1/2 y monitorizar Cp
Dosis de TACROL a 1/3 y monitorizar Cp
Asociación CONTRAINDICADA
Mejor evitar; si necesario TDM
Monitorización estrecha de la Cp al retirar VCZ
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INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
AZOLES
CICLOSPORINA ↓ dosis CsA un 25%; monitorización frecuente Cp
TACROLIMUS ↓ dosis TAC un 33%; monitorización frecuente Cp
SIROLIMUS Monitorización frecuente Cp SIR y ajustar dosis
EVEROLIMUS Monitorización frecuente Cp SIR y ajustar dosis
POSACONAZOL
Monitorización estrecha de la Cp al retirar PCZ
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INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
Manejo
AZOLES
• Conocimiento del perfil de potenciales interacciones
• Ajustes de dosis cuando sea necesario (TDM)
• Monitorización clínica y terapéutica (signos y síntomas de toxicidad)
IMPORTANTE: todos los aspectos relacionados con el manejo de la interacción son esenciales tanto al iniciar el tratamiento con azoles como al retirarlos
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INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
CANDINAS
ANIDULAFUNGINA
MICAFUNGINA
NO SUSTRATO, INDUCTOR NI INHIBIDOR DE CitP450 No interacciones a nivel de citP450 No requiere ajuste de dosis con inmunosupresores
SUSTRATO Y DÉBIL INHIBIDOR DE CitP450 ↑ un 21% el AUCsirolimus Valorar toxicidad y necesidad de ↓ dosis de SIR (TDM) Inhibe débilmente metabolismo de CsA Posible necesidad de ↓ dosis de CsA (TDM)
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INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
CANDINAS
CASPOFUNGINA
POBRE SUSTRATO, NO INDUCTOR NI INHIBIDOR DE CitP450 No interacciones a nivel de citP450 CsA ↑ AUCCAS (35%) ¿↓ captación de CAS por el hígado?
↑ transitorio y reversible transaminasas (x3) controles analíticos
Tacrolimus ↓CminTAC (26%), ↓CmaxTAC (16%), ↓AUCTAC (20%) monitorizar TAC y ajustar dosis
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INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
ALGO NUEVO: TELAPREVIR, BOCEPREVIR
Fase I, abierto, no randomizado
Voluntarios sanos
100mg CsA (DU)
Lavado (8 días)
10mg CsA (DU) + 750mg Telaprevir (DU)
10mg CsA (DU) + 750mg/8h Telaprevir (ss)
2mg TACR (DU)
Lavado (14 días)
0,5 mg TACROL (DU) + 750mg/8h Telaprevir (ss)
A
B
n: 10
n: 10
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INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
ALGO NUEVO: TELAPREVIR, BOCEPREVIR
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INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
ALGO NUEVO: TELAPREVIR, BOCEPREVIR
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INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
ALGO NUEVO: TELAPREVIR, BOCEPREVIR
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INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
ALGO NUEVO: TELAPREVIR, BOCEPREVIR
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INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
ALGO NUEVO: TELAPREVIR, BOCEPREVIR
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IDEAS FINALES PARA RECORDAR…
Las interacciones medicamentosas entre dos o más fármacos se producen cuando se añade un fármaco a una pauta terapéutica o cuando se retira uno que ya se estaba administrando
La secuencia temporal es muy importante tanto en el momento de administrar como a la hora de retirar los fármacos
Muchos de los fármacos que interaccionan no lo hacen por un solo mecanismo, sino por dos o más que actúan coordinadamente
La inducción enzimática requiere un tiempo para hacer efecto (1-2 semanas), mientras que la inhibición enzimática tiene un efecto casi inmediato
Existen interacciones beneficiosas
Existen interacciones con alimentos y con productos naturales
Revisión permanente de la historia farmacoterapéutica del paciente
Vale más un lápiz corto (bueno…… un smartphone, tablet, PC) que una memoria larga Múltiples fuentes de consulta
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