Adriana Cruz, MDDermatóloga, Universidad del ValleUnidad de Inmunología y Biología Celular, CIDEIMCorporación de Lucha contra el Sida
Inmunología de la sífilis
En la respuesta inmune hacia el Treponema Pallidum, agente causal de la sífilis, cuál de los siguientes fenómenos es cierto:
• Las lipopoproteínas de la membrana del T Pallidum que señalizan a través de los Receptores Tipo Toll (TLR) 2 son fundamentales para desencadenar una respuesta inflamatoria potente.
• La facilidad para cultivar el Treponema Pallidum ha permitido que el estudio de la inmunopatogénesis de la sífilis haya avanzado a pasos agigantados.
• El T Pallidum, al poseer una membrana celular externa rica en lipoproteínas, es fácilmente fagocitado por células monocíticas.
• La fagocitosis del T Pallidum opsonizado con anticuerpos es el evento que llevará a la liberación de “señales de peligro” a nivel intracelular y aumentará la producción de citoquinas pro-inflamatorias.
• La respuesta inflamatoria a nivel celular (ejemplo, expresión de receptores tipo lecitina, expresión de receptores de quimioquinas), desencadenada por el T Pallidum, no interfiere con la capacidad infectiva del VIH.
• No sé, vine a aprender.
Inmunología de la sífilis:¿Por qué tenemos que estudiarla?
Es un problema de salud pública vigente
Epidemiología
Sub-saharan África 33%Sur y Sureste de Asia 33%Latino América y Caribe 25%
África del Norte y Medio Este 3%Este de Asia y Pacífico 2%Norte América 1%Europa Occidental 1%Europa Oriental 1%
12,000,000 casos al año en el mundo90% de los casos ocurren en países en vía de desarrollo
WHO. Global prevalence and incidence of selected curable sexually transmitted diseases: overview and estimates. 1999.
Epidemiología
Estados Unidos 0.1
Colombia 2004 (SIVIGILA) 1.5
Cali 2006 2.6
Cali 2006 275
Casos de Sífilis Congénita por Mil Nacidos Vivos
Casos de Sífilis Gestacionalreportados
Aristizábal GE, Pulido C, Duque J et al. Poster ISSTDR 2007
Casos Sífilis Cali
Extrapolando aprox 5000
Generalidades de la Sífilis
ETS
Generalidades de la SífilisTreponema pallidum
Estructura helicoidalAltamente invasivo
Patógeno extracelular
Generalidades de la Sífilis
Chancro sifilítico
Estadío primario
Generalidades de la SífilisEstadío secundario
“La gran simuladora”
Generalidades de la SífilisEstadío terciario
Generalidades de la Sífilis
Las MxCx son consecuencia de la respuestainflamatoria
Respuesta tipo Th-1
Generalidades de la Sífilis
Genoma simpleCromosoma circular
Generalidades de la SífilisNo es cultivable
Generalidades de la Sífilis
Estructura
Carece de LPS
Las Lipoproteínas son el principal PAMP
NF - BκTNFα – pro-IL-1β – IL-6 – IL-8
CD14 TLR1
MyD88
IRAK
TRAF6
IKK
TLR2/
TIRAPCys Lys Asn Val AAn
S
C
C
C
H
H
H
H
H
O
OFA1
FA2
FA3
Las Lipoproteínas son pro inflamatoriasen el humano
J Immunol 2001
Las Lipoproteínas son el principal PAMP
NF - BκTNFα – pro-IL-1β – IL-6 – IL-8
CD14 TLR1
MyD88
IRAK
TRAF6
IKK
TLR2/
TIRAPCys Lys Asn Val AAn
S
C
C
C
H
H
H
H
H
O
OFA1
FA2
FA3
La estructura del Tp haceque los BLPs no sean
fácilmente accesibles a la Rta inmune del huesped
La estructura del T. pallidum le permite evadir el Sistema Inmune
Cox D, Radolf JR. Infect Immun, 1992Radolf et al. PNAS 86, 1999
Modelo experimental: Comparación con otraespiroqueta, Borrelia burgdorferi
BbTp
IL-1β
El Tp induce una menor respuesta inflamatoria que la Bb
Bb Tp
TNFαIL-6 IL-1β
TNFα
IL-6
Bb Tp
UN 1:1 10:1 1:1 10:1
1000
3000
5000
IL-1β
El Tp induce una menor respuesta inflamatoria que la Bb
Bb Tp
TNFαIL-6 IL-1βIL-6
TNFα
Bb Tp
UN 1:1 10:1 1:1 10:1
1000
3000
5000
IL-1β
El Tp induce una menor respuesta inflamatoria que la Bb
Bb Tp
TNFαIL-6 IL-1β
TNFα
IL-6
Se podría pensar que esto se debe a que la señalización desde la superficie vía TLR-2 es mucho mayor en Bb, que tiene BLP en su superficie…. pero......
La fagocitosis del Tp por monocitos humanos es pobre
Tp
IFA
Bb Tp
Bb
MOI 10:1
4 horas
+ Lysotracker
T. pallidum10:1
+ Lysotracker
4 horas
IFA
Sin opsonizar 10% HSS +
Se requiere Ac opsonicos para la fagocitosis del Tp
La internalización y degradación del Tp resulta en la liberación de sus PAMPS + iniciación de la respuesta
inmune innata.
TNFαIL-6IL-1β
TNFαIL-6IL-1β
La internalización y degradación del Tp resulta en la liberación de sus PAMPS + iniciación de la respuesta
inmune innata.
TNFαIL-6IL-1β
TNFαIL-6IL-1β
Tp Tp + HSS
TNFα
1000
3000
5000
UN 1:1 10:1 1:1 10:1
La internalización y degradación del Tp resulta en la liberación de sus PAMPS + iniciación de la respuesta
inmune innata.
TNFαIL-6IL-1β
TNFαIL-6IL-1β
Tp Tp + HSS
IL-1β
500
1500
2500
UN 1:1 10:1 1:1 10:1
MyD88
NFκB
TLR2/1
CD14
Caspase 1
Inflammasome
Pro -IL1β
TNFαTNFα
Bb Tp
IL1β
Esto es lo novedoso del modelo: SEÑALIZACIÓN DESDE EL
FAGOSOMABb/Tp no producen toxinas, no
escapan del fagosoma, carecen de maquinaria especializada que inyecte
sustancias al citosol
Solamente observamos producción de IFNγ en PBMCsestimulados con Tp en presencia de Ac opsonizantes
Investigación actual: Cali – USA “Traslational Research”
U. Connecticut:Trabajo de laboratorioExperimentos de Inmunología y Biología Molecular
Datos-Citometría de flujo-RT PCR- Microscopia
Muestras en Pacientes con Sífilis 2aria-Demostrar que lo que ocurre in vitrotambién ocurre in vivo
Investigación en CaliCIDEIM – Universidad de Connecticut
2003-200839 pacientes con Sífilis Secundaria
Respuesta Inflamatoria en Sífilis•2007: En el paciente hay activación de la respuesta inmune innata y adaptativa
•Incremento de expresión de DC-Sign•Incremento de expresión de CCR5
.J Infectious Diseases, 2007
Respuesta Inflamatoria en Sífilis
2008•Estudio de la Respuesta Inmune Adaptativa en pacientes con SS
•Caracterización de:•Patrones de migración de Linfocitos T•Linfocitos T reguladores
•Estudio de la Respuesta Inmune Innata en pacientes con SS
•Caracterización de:•Monocitos, DCs, NK
•Citoquinas y marcadores de activación •Medición de las cargas treponémicas en diferentes compartimentos sanguíneos
Resumen
1. La fagocitosis de las espiroquetas es un paso crítico para la generación de una respuesta inflamatoria adecuada.
2. La fagocitosis del Tp requiere de la presencia de Acopsonizantes.
3. El fagosoma es un compartimento donde las espiroquetas son “examinadas” para así iniciar una respuesta inmune.
4. Estos datos se correlacionan con la clínica de la enfermedad.
Ab
resp
onse
Clin
ical
cou
rse
En la respuesta inmune hacia el Treponema Pallidum, agente causal de la sífilis, cuál de los siguientes fenómenos es cierto:
• Las lipopoproteínas de la membrana del T Pallidum que señalizan a través de los Receptores Tipo Toll (TLR) 2 son fundamentales para desencadenar una respuesta inflamatoria potente.
• La facilidad para cultivar el Treponema Pallidum ha permitido que el estudio de la inmunopatogénesis de la sífilis haya avanzado a pasos agigantados.
• El T Pallidum, al poseer una membrana celular externa rica en lipoproteínas, es fácilmente fagocitado por células monocíticas.
• La fagocitosis del T Pallidum opsonizado con anticuerpos es el evento que llevará a la liberación de “señales de peligro” a nivel intracelular y aumentará la producción de citoquinas pro-inflamatorias.
• La respuesta inflamatoria a nivel celular (ejemplo, expresión de receptores tipo lecitina, expresión de receptores de quimioquinas), desencadenada por el T Pallidum, no interfiere con la capacidad infectiva del VIH.
• Lo siento, NO aprendí.
Nuestro equipo:UConn Health CenterJuan C. Salazar, M.DJustin Radolf, M.D.Meagan Moore, M.D, PhDCarson KaranianMelissa Caimano PhDChristian Eggers PhD Radolf lab staff
CIDEIMAna V Zuluaga, MDLady RamirezLiliana Valderrama, MsCAdriana NavasPaola FernandezNancy Saravia, PhDRodolfo Trujillo, MD
CALISSPMESEsJorge Duque, MDErnesto Martínez, MD
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