INTRODUCCIÓN A LA FARMACOVIGILANCIA
Ministerio de Salud Dirección Nacional de Farmacia y Drogas
Centro Nacional de Farmacovigilancia
Panamá, 21 de junio de 2011
““La persona que toma medicamentos debe recuperarse dos La persona que toma medicamentos debe recuperarse dos veces, una vez de la enfermedad y una vez del veces, una vez de la enfermedad y una vez del medicamento”.medicamento”.
William Osler, M.D.William Osler, M.D.
1849-19191849-1919
LA SEGURIDAD DE UN MEDICAMENTO SIGNIFICA QUE LOS BENEFICIOS SUPERAN LOS RIESGOS. NO SIGNIFICA QUE CARECE DE PELIGRO.
CADA MEDICAMENTO TIENE SUS RIESGOS Y LOS LÍMITES DE TOLERANCIA VARÍAN DE ACUERDO AL MEDICAMENTO:
SON ALTOS PARA MEDICAMENTOS QUE SE USAN EN ENFERMEDADES SERIAS Y QUE AMENAZAN LA VIDA.
ES INDISCUTIBLE LA ALTA TOXICIDAD DE LOS MEDICAMENTOS ANTICANCERÍGENOS, PERO TAMBIÉN SE RECONOCE QUE SALVAN VIDAS.
SI EN LA EVALUACIÓN DE LA DOCUMENTACIÓN HAY EVIDENCIAS DE QUE EL BENEFICIO SUPERA LOS RIESGOS, EL MEDICAMENTO ES APROBADO PARA SU COMERCIALIZACIÓN.
GARANTÍAS DE CALIDADGARANTÍAS DE CALIDAD
Registro Registro SanitarioSanitario
Análisis Pre y Análisis Pre y PostregistroPostregistro
Auditorias e Auditorias e InspeccionesInspecciones
FARMACOVIGILANCIAFARMACOVIGILANCIA
BioequivalenBioequivalenciacia
ACTIVIDAD DE SALUD PÚBLICA DESTINADA A LA IDENTIFICACIÓN, EVALUACIÓN Y PREVENCIÓN DE LOS RIESGOS ASOCIADOS A LOS MEDICAMENTOS UNA VEZ COMERCIALIZADOS.
De Abajo y Montero, Farmacovigilancia, 2000
Madurga, M. X Congreso de OFIL, 2002.
FARMACOVIGILANCIAFARMACOVIGILANCIA
FARMACOVIGILANCIA
FALLAS FARMACÉUTICAS
(CALIDAD) FALLAS TERAPÉUTICAS
(EFECTIVIDAD)
REACCIONES ADVERSAS (SEGURIDAD)
¿POR QUÉ SURGE LA
FARMACOVIGILANCIA?
Ocurre en Estados Unidos en 1937, cuando un elixir de sulfonamida, por intoxicación, produce la muerte de 107 personas, debido a defectos de la formulación.
LA PRIMERA ADVERTENCIA SERIA SOBRE LOS RIESGOS DE LOS MEDICAMENTOS
Lo que conllevó a que se mejoraran las regulaciones
farmacéuticas.
•En 1961 el mundo asistió conmocionado al conocido “desastre de la talidomida”.
•Este medicamento se comercializó como un hipnótico suave y como tratamiento para los mareos matutinos de las embarazadas.
•Cuatro años después de su lanzamiento, se observó en varios países un incremento espectacular de la frecuencia de focomelia.
•Se pudo constatar que la causa fue la exposición del feto al medicamento durante el embarazo.
EL DESASTRE DE LA TALIDOMIDA
4,000 casos a nivel mundial con el 15% de las muertes4,000 casos a nivel mundial con el 15% de las muertes
Legislación casi nula
Pocos fármacos
Deficiencias metodológicas
Falta de agencias reguladoras y de monitoreo internacional
ANTES DE LOS SUCESOS
A.Figueras, 2004 FIIC-UAB España
1. Los gobiernos empezaron a exigir a las compañías farmacéuticas pruebas de toxicidad en animales más exhaustivas.
2. Los ensayos clínicos controlados se propugnaron como herramienta básica para que los nuevos medicamentos demostraran eficacia y seguridad.
3. Se propusieron diversas estrategias para evitar accidentes similares, que tomaron cuerpo en lo que hoy es la FARMACOVIGILANCIA.
DESPUÉS DEL DESASTRE
LA EVOLUCIÓN
EN LAS REGULACIONES DE LOS MEDICAME
NTOS ES UN ESTUDIO DE
LA TRAGEDIA HUMANA.
(Malone y col. 2001)
Jarabe Expectorante sin Azúcar en Panamá que contenía dietilenglicol causó la muerte de más de 100 panameños (2006).
Decreto Ejecutivo N° 386 de 30 de Noviembre de 2006, mediante el cual se establece el Certificado de Negatividad para las sustancias dietilenglicol o etilenglicol como requisito para la importación de materia prima y líquidos orales que contengan dentro de su fórmula los excipientes glicerina, sorbitol y propilenglicol
Dietilenglicol-2006Dietilenglicol-2006
1. Cambios en la elaboración de los medicamentos debido al uso de excipientes, técnicas diferentes de manufactura, etc.
2. Calidad de los medicamentos
3. Diferencias en el uso del productos
4. Problemas de efectividad
OTRAS RAZONES… ¿POR QUÉ SURGE FARMACOVIGILANCIA?
OTRAS RAZONES… ¿POR QUÉ SURGE FARMACOVIGILANCIA?
Al final la respuesta es esta
Ampliar de manera objetiva y confiable la información
de los productos medicamentosos
comercializados en nuestro país
¿POR QUÉ ESE RIESGO NO ES EVIDENCIADO ANTES DE
COMERCIALIZAR EL PRODUCTO?
LOS ENSAYOS EN ANIMALES TIENEN SUS LIMITACIONES EN LA HABILIDAD DE PREDECIR LA TOXICIDAD HUMANA
ESTUDIOS PRECLÍNICOS
ENSAYO CLÍNICO
CONTROLADO (EFICACIA)
PRÁCTICA CLÍNICA HABITUAL
(EFECTIVIDAD)
N° PACIENTES
102 - 103 104- 107
PROBLEMA ESTUDIADO
BIEN DEFINIDO MAL DEFINIDO, A MENUDO CON ENF. ASOCIADAS
DURACIÓN DÍAS – SEMANAS
DÍAS A AÑOS
POBLACIÓN SE EXCLUYEN PACIENTES
POTENCIALMENTE TODA LA POBLACIÓN
OTROS TRATAMIENTOS
A MENUDO SE EVITAN
ES PROBABLE QUE SE TOME + DE 1 FÁRMACO
DOSIS GENERALMENTE FIJAS
GENERALMENTE VARIABLES
FORMA DE USO
GENERALMENTE CONTÍNUA
A MENUDO INTERMITENTE
CONDICIONES
SEGUIMIENTO RIGUROSO, MAYOR INFORMACIÓN
SEGUIMIENTO MENOS RIGUROSO, GENERALMENTE MENOS INFORMADO
ESTUDIOS CLÍNICOS
POBLACIÓN• EL 60% DE ECC SOBRE
TRAT. DE IAM* EXCLUYÓ A PAC. > 75 AÑOS
– EL 80% DE MUERTES POR IAM OCURRE EN ESTE GRUPO ETARIO1
• SÓLO EL 2,1% DE LOS PARTICIPANTES EN ± 200 ECC CON AINES TENÍAN + 65 AÑOS, SIENDO HABITUALMENTE LOS USUARIOS PRINCIPALES2
• LOS > 65 AÑOS CONSTITUYEN EL 63% DE LOS PACIENTES CON CÁNCER
– SÓLO EL 25% DE LOS PARTICIPANTES EN ECC ERAN DE ESTE GRUPO ETARIO3
NÚMERO DE PACIENTES
• EN LOS ÚLTIMOS 20 AÑOS, SE HA PASADO DE 2,000 A MÁS DE 4,000 PACIENTES EN LOS ECC.– NO SE DETECTAN
RAM GRAVES E INFRECUENTES
• CUADROS DE DESMIELINIZACIÓN (ETANERCEPT)
• TBC CON INFLIXIMAB
1 ROCHON Y GRUWITZ, LANCET, 1995; 346: 32-6
2 ROCHON Y COL. ARCH. INTERN. MED. 1994; 154:157-63
3 HUTCHINS Y COL. NEJM 1999; 341-2061-7* Infarto Agudo del Miocardio
ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS (ECC) –VS- PRÁCTICA CLÍNICA HABITUAL
1. Evaluar y comunicar los riesgos y beneficios de los medicamentos comercializados .
2. Medicamentos de calidad y eficacia.
3. Informar al profesional de la salud.
4. Uso racional y más seguro de los medicamentos.
5. Educar al paciente.
PROPÓSITOS DE LA PROPÓSITOS DE LA FARMACOVIGILANCIAFARMACOVIGILANCIA
MARCO LEGAL
SISTEMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA
Ley 1 del 10 de enero de 2001 sobre Medicamentos y Otros Productos
para la Salud Humana
Ley 1 del 10 de enero de 2001 sobre Medicamentos y Otros Productos
para la Salud Humana
OBLIGACIÓN INELUDIBLE
DE LA AUTORIDAD DE SALUD
SISTEMA NACIONAL DE
FARMACOVIGILANCIA
SISTEMA NACIONAL DE
FARMACOVIGILANCIA
CREACIÓN EN CREACIÓN EN PANAMÁPANAMÁ
¿QUIÉN DESARROLLA EL SNFV?
¿QUIÉN DESARROLLA EL SNFV?
Decreto Ejecutivo
No. 178 del 12
de Julio de 2001
Decreto Ejecutivo
No. 178 del 12
de Julio de 2001
CENTRO NACIONAL
DE FARMACOVI
GILANCIACaja de Seguro
Social
Ministerio de Salud
Hospitales, Clínica y Farmacias Privadas
Laboratorios Fabricantes Nacionales y Extranjeros
Agencias Distribuidoras
Universidad de PanamáOrganismos Internacionalmente reconocidos
Pacientes
Objetivos
Funciones
• Evaluación de Sospechas de Reacciones Adversas
• Evaluación de Sospechas de Fallas Farmacéuticas
• Evaluación de Sospechas de Fallas Terapéuticas
• Evaluación de los Informes Periódicos de Seguridad
• Evaluación de Planes de Manejo de Riesgo
• Evaluación de las Alertas Nacionales e Internacionales
• Divulgación de Información de Medicamentos
• Capacitación• Investigación de casos especiales
PROCESOS INTERNOS DEL CNFV
CENTROS REGIONALES DE FARMACOVIGILANCIA
Región de Salud de Coclé Región de Salud de
San Miguelito
Decreto Ejecutivo No. 178 del 12de Julio de 2001
CENTROS REGIONALES DE FARMACOVIGILANCIA
Región de Metropolitana de
Salud
CNFV
FUENTES DE INFORMACIÓN
FUENTES DE INFORMACIÓN
Reacciones Adversas(SEGURIDAD)
Fallas Farmacéuti
cas (CALIDAD)
Fallas Terapéuticas(EFECTIVIDA
D)
DatosDatos
Sosp
ech
Sosp
ech
asas
NOTIFICACIÓN
OBLIGATORIA
NOTIFICACIÓN
OBLIGATORIA
Artículo 60 de la Ley No.1
Artículo 54 de la Ley No.1
Industria FarmacéuticaProfesionales de la Salud
FORMULARIOFORMULARIO
FORMA DE TRABAJO
FORMA DE TRABAJO
Decreto Ejecutivo No. 147 del 26 de Febrero de
2010
Decreto Ejecutivo No. 147 del 26 de Febrero de
2010
Que reglamenta la participación de los
Fabricantes Nacionales y Extranjeros y las
Agencia Distribuidoras de Medicamentos en el
SNFV
Ley 1 del 10 de enero de 2001 sobre Medicamentos y Otros
Productos para la Salud Humana
La información o evidencias recogidas, en el marco de las acciones de Farmacovigilancia y de control posterior que desarrolle la DNFD del MINSA, demuestren que su uso y consumo constituyen un peligro para la salud.
Cancelación del Registro SanitarioCancelación del Registro Sanitario
REACCIONES ADVERSAS
““Respuesta nociva y no deseadaRespuesta nociva y no deseada de un fármaco de un fármaco y que ocurren a y que ocurren a dosis normalmente usadas en dosis normalmente usadas en el hombreel hombre para la profilaxis, diagnóstico y para la profilaxis, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades o para la tratamiento de las enfermedades o para la modificación de las funciones fisiológicas”modificación de las funciones fisiológicas”
WHO Technical Report Nº 498, 1972WHO Technical Report Nº 498, 1972
REACCIONES ADVERSAS
REACCIONES ADVERSAS
RENINA
ANGIOTENSINÓGENO
ANGIOTENSINA I
ANGIOTENSINA II
ECA
BRADICININA
PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN
ALDOSTERONA
IECA
↑BRADICININA
TOS
REACCIONES ADVERSAS
Ganong, William. Fisiología Médica. 2006
EFECTO COLATERALEFECTO COLATERAL
Efecto no intencionado que se producen con dosis normales y que está relacionado con la actividad farmacológica del fármaco.
EFECTO SECUNDARIOEFECTO SECUNDARIO
Efecto que constituye una consecuencia eventual de la acción farmacológica Efecto que constituye una consecuencia eventual de la acción farmacológica del fármaco.del fármaco.
ACONTECIMIENTO ADVERSOACONTECIMIENTO ADVERSO
Cualquier suceso médico desafortunado que puede presentarse durante el Cualquier suceso médico desafortunado que puede presentarse durante el tratamiento con un medicamento pero que no tiene necesariamente una tratamiento con un medicamento pero que no tiene necesariamente una relación causal con dicho tratamiento.relación causal con dicho tratamiento.
Arias, Tomas. Glosario de Medicamentos: Desarrollo, Evaluación y Uso. OPS/OMS. 1999
TÉRMINOS RELACIONADOSTÉRMINOS RELACIONADOSTÉRMINOS RELACIONADOSTÉRMINOS RELACIONADOS
Antiespasmódico
Visión Borrosa
Retención Urinaria
Boca Seca
Taquicardia
α1
M3
Β1, β2, M2, M3,
α1: H2O (+)
M3: H2O (+++)
β2,β3,M3
α1,M3
α1,M3
EFECTO COLATERALEFECTO COLATERALEFECTO COLATERALEFECTO COLATERAL
EFECTO SECUNDARIOEFECTO SECUNDARIO
EVENTO ADVERSOEVENTO ADVERSOEVENTO ADVERSOEVENTO ADVERSO
EPIDEMIOLOGÍA DE LAS REACCIONES ADVERSAS A
MEDICAMENTOS
140,000 FALLECIMIENTOS ANUALES POR RAM EN USA140,000 FALLECIMIENTOS ANUALES POR RAM EN USA (JAMA 1974; 229: 1043)(JAMA 1974; 229: 1043)
4°-6° CAUSA DE MUERTE4°-6° CAUSA DE MUERTE (JAMA 1991; 266: 2847-51)(JAMA 1991; 266: 2847-51)
SE ESTIMA QUE SE PRODUCEN 9.5 MUERTES POR CADA 1000 HOSPITALIZADOSSE ESTIMA QUE SE PRODUCEN 9.5 MUERTES POR CADA 1000 HOSPITALIZADOS (ARCH. (ARCH. INTERN, MED. 2001; 161:2317-23)INTERN, MED. 2001; 161:2317-23)
1.5-3.0% DE LOS PACIENTES HOSPITALIZADOS PUEDEN PRESENTAR UNA RAM, DE ESTA, 1.5-3.0% DE LOS PACIENTES HOSPITALIZADOS PUEDEN PRESENTAR UNA RAM, DE ESTA, 0.31% SON MORTALES0.31% SON MORTALES (JAMA 1991; 266: 2847-51) (JAMA 1991; 266: 2847-51)
ESTANCIA HOSPITALARIA: HASTA 2 DÍAS POR CADA RAMSESTANCIA HOSPITALARIA: HASTA 2 DÍAS POR CADA RAMS (JAMA 1997; 266: 2847-51)(JAMA 1997; 266: 2847-51)
2-5% DE LOS INGRESOS HOSPITALARIOS SON CAUSADOS POR RAM2-5% DE LOS INGRESOS HOSPITALARIOS SON CAUSADOS POR RAM (FARM CLIN 1996, (FARM CLIN 1996, 13: 586-95)13: 586-95)
ESTUDIOS PROSPECTIVOS SEÑALA QUE DE 10,778 PRESCRIPCIONES EFECTUADAS, EL ESTUDIOS PROSPECTIVOS SEÑALA QUE DE 10,778 PRESCRIPCIONES EFECTUADAS, EL 5.7% PRESENTABA ERRORES DE MEDICACIÓN Y 1.1% CORRESPONDÍA A RAM 5.7% PRESENTABA ERRORES DE MEDICACIÓN Y 1.1% CORRESPONDÍA A RAM POTENCIALESPOTENCIALES (JAMA 2001; 285(16)(JAMA 2001; 285(16)
¿QUÉ TAN GRAVE ES EL PROBLEMA?
INCREMENTO DEL NÚMERO DE PACIENTES CON REACCIONES INCREMENTO DEL NÚMERO DE PACIENTES CON REACCIONES ADVERSAS DEBIDOS A SUPLEMENTOS DIETÉTICOS Y MEDICINA ADVERSAS DEBIDOS A SUPLEMENTOS DIETÉTICOS Y MEDICINA ALTERNATIVAALTERNATIVA (AMERICAN MEDICAL NEWS, 2001; 44 (9): 25-26)(AMERICAN MEDICAL NEWS, 2001; 44 (9): 25-26)
CADA RAM INTRAHOSPITALARIA CUESTA US $ 5857, ENTRE CADA RAM INTRAHOSPITALARIA CUESTA US $ 5857, ENTRE TRATAMIENTOS Y PROLONGACIÓN DE ESTANCIASTRATAMIENTOS Y PROLONGACIÓN DE ESTANCIAS (JAMA 1997; 277: (JAMA 1997; 277: 307-11)307-11)
SOLAMENTE POR AÑO EN E.U.A. SE GASTAN: MÁS DE B/. 136.000 SOLAMENTE POR AÑO EN E.U.A. SE GASTAN: MÁS DE B/. 136.000 MILLONES EN EL MANEJO DE LAS RAMSMILLONES EN EL MANEJO DE LAS RAMS
¿QUÉ TAN GRAVE ES EL PROBLEMA?
CONSECUENCIAS DE RAM
↑ COSTOS EN SALUD ↑ MORBILIDAD Y MORTALIDAD
Consecuencia de RAMConsecuencia de RAM
CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS
REACCIONESADVERSAS
GRAVEDAD
RAWLINS,THOMPSOM Y
ANDERSON
FRECUENCIADOSIS
CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS
LEVES:
Esperadas, tolerables, transitorias, poco intensas, no amenazan la vida del paciente, no ameritan suspender la terapia y desaparecen espontáneamente. ANTIHIPERTENSIVOS
MODERADAS:
Intolerables, ameritan la suspensión de la terapia, eventualmente requieren tratamiento farmacológico, severas pero no graves. AINES
GRAVES:
Comprometen la vida del paciente, causando incapacidad o muerte, requieren hospitalización. ANTIMONIOS PENTAVALENTES
GRAVEDADGRAVEDAD
DOSIS DEPENDIENTES:DOSIS DEPENDIENTES:
Reacciones más comunes, en estos casos la Reacciones más comunes, en estos casos la frecuencia y la gravedad de las reacciones son frecuencia y la gravedad de las reacciones son directamente proporcionales a la dosis directamente proporcionales a la dosis administrada.administrada.
DOSIS INDEPENDIENTES:DOSIS INDEPENDIENTES:
Son menos comunes y se deben al incremento Son menos comunes y se deben al incremento de la susceptibilidad del paciente.de la susceptibilidad del paciente.
DOSIS
DOSIS
CARACTERÍSTICASCARACTERÍSTICAS DOSIS DOSIS DEPENDIENTEDEPENDIENTE
DOSIS DOSIS INDEPENDIENTEINDEPENDIENTE
Naturaleza de la Naturaleza de la respuestarespuesta
CuantitativaCuantitativa CualitativaCualitativa
Efecto PredecibleEfecto Predecible SíSí NoNo
En presencia de En presencia de disfunción hepática disfunción hepática y/o renaly/o renal
ToxicidadToxicidad No se afectaNo se afecta
PrevenciónPrevención Individualización de Individualización de la dosisla dosis
No es posibleNo es posible
TratamientoTratamiento Ajuste de la dosisAjuste de la dosis Descontinuar el Descontinuar el medicamentomedicamento
MortalidadMortalidad Usualmente bajaUsualmente baja Usualmente altaUsualmente alta
Naranjo, Cl. y Busto, U. Métodos de Farmacología Clínica, 1992
REACCIONES ADVERSA SEGÚN DOSISREACCIONES ADVERSA SEGÚN DOSISREACCIONES ADVERSA SEGÚN DOSISREACCIONES ADVERSA SEGÚN DOSIS
≥ 1/10 ≥ 10
≥ 1% y <10%≥ 1/100 y <1/10
RARA
MUY RARA
≥ 1/1,000 y <1/100
≥ 1/10,000 y <1/1,000
<1/10,000 <0.01%
≥ 0.01% y <0.1%
≥ 0.1% y <1%
MUY COMÚN
COMÚN
NO COMÚN
www.who-umc.orgwww.who-umc.org
FRECUENCIAFRECUENCIAFRECUENCIAFRECUENCIA
FRECUENCIAFRECUENCIA
Drug Information Handbook.2007
COMÚN
≥ 1% y <10%
POCO COMÚN
≥ 0.1% y <1%
Muy comúnMuy común ≥ 10
ComúnComún ≥ 1% y <10%
Poco ComúnPoco Común ≥ 0.1% y <1%
RaroRaro ≥ 0.01% y <0.1%
Muy RaroMuy Raro <0.01%
AGEMED
TIPO DE TIPO DE REACCIÓNREACCIÓN
CARACTERÍSTICACARACTERÍSTICASS
EJEMPLOEJEMPLO
Relacionada con la dosis
(Aumentadas-A)
•Predecir farmacológicamente•Común •Dependen de la dosis•Incidencia Î, baja mortalidad
Hemorragia por warfarinaEfectos anticolinérgicos de los Antidepresivos
No relacionada con la dosis (Bizarras-B)
•No relacionada con la actividad farmacológica
•No predecible•No común•Alta mortalidad
Reacción IdiosincráticaHipersensibilidad
RAWLINS, THOMPSOM Y ANDERSONRAWLINS, THOMPSOM Y ANDERSON
TIPO DE REACCIÓN
CARACTERÍSTICAS
EJEMPLO
Dosis y Tiempo
Relacionadas
(C ó Continuas)
•Uso prolongado •Relacionada con dosis acumulativa
•No común•Son bastante predecibles
Dependencia a AnsiolíticosNefropatía por Analgésicos
Relacionadas con el Tiempo
(D ó Detenidas o Retardadas)
•No común•Usualmente está relacionada con la dosis
•Ocurre o llegan a ser aparente algún tiempo después del uso del fármaco
TeratogénesisCarcinogésesisAdenocarcinoma vaginal con el Dietiletilbestrol
RAWLINS, THOMPSOM Y ANDERSONRAWLINS, THOMPSOM Y ANDERSON
Tipo de Reacción
Características Ejemplo
Relacionadas al cese del tratamiento (E ó Fin de uso)
•No común•Ocurre tan pronto se retira el fármaco
Síndrome de abstinencia con opioides
Convulsiones de rebote al cese abrupto de carbamacepina
Falla Inesperada de la Terapia (Falla-F)
•Común•Relacionada con la dosis•A menudo causada por interacciones medicamentosas
Fluoroquinolonas +Antiácidos
RAWLINS, THOMPSOM Y ANDERSONRAWLINS, THOMPSOM Y ANDERSON
POSIBLES CAUSAS POSIBLES CAUSAS DE APARICIÓN DE DE APARICIÓN DE
REACCIONES REACCIONES ADVERSASADVERSAS
La forma farmacéutica de un La forma farmacéutica de un medicamento puede ser motivo de medicamento puede ser motivo de aparición de una RAM, ya la misma aparición de una RAM, ya la misma determina la cantidad y la velocidad de determina la cantidad y la velocidad de absorción de una sustancia.absorción de una sustancia.
Fármacos de Lib. ProlongadaFármacos de Lib. Prolongada
FARMACÉUTICAS
FARMACOCINÉTICAS
Los cambios en la absorción, distribución, Los cambios en la absorción, distribución, metabolismo y excreción pueden afectar la metabolismo y excreción pueden afectar la cantidad de fármaco que llegue al receptor cantidad de fármaco que llegue al receptor condicionando la aparición de las RAMs. condicionando la aparición de las RAMs.
Esto puede depender de la edad, constitución Esto puede depender de la edad, constitución genética o patologías asociadas.genética o patologías asociadas.
FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA
ABSORCIÓNABSORCIÓN
↓↓ AbsorciónAbsorciónTTC+ Al, Ca, Fe, Mg CatárticosKetaconazol + antiácidos
AnticolinérgicosMetoclopramida +TTC
↑↑ AbsorciónAbsorción
FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA
BIOTRANSFORMACIÓNBIOTRANSFORMACIÓN
Eritromicina + Teofilina ↓ met. Teofilina
FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA
DISTRIBUCIÓNDISTRIBUCIÓN
F
W
WL
WL
WL
WW
WL
F
Hemorragias
Ventana terapéutica
Efecto Terapéutico
Efecto Tóxico
Loperamida
Quinidina
L
L
L
L
LEC
LIC
L
L
L
LL
L
LL
L
LLL
L L
L
L
L
LL LL L
LL
L
LDEPRESIÓN
RESPIRATORIA
Transportadores regulan el contacto con los fármacos: Interacción loperamida-QuinidinaTransportadores regulan el contacto con los fármacos: Interacción loperamida-QuinidinaTransportadores regulan el contacto con los fármacos: Interacción loperamida-QuinidinaTransportadores regulan el contacto con los fármacos: Interacción loperamida-Quinidina
FARMACOCINÉTICA-ELIMINACIÓNFARMACOCINÉTICA-ELIMINACIÓN
PENICILINA
PROBENECID
FARMACODINÁNICA
Existen evidencias en la variabilidad tanto Existen evidencias en la variabilidad tanto del del número receptoresnúmero receptores como de la como de la afinidad afinidad de los fármacos por estosde los fármacos por estos, además, las , además, las diferencias en la eficacia de los mismos ya diferencias en la eficacia de los mismos ya sea por las sea por las características individuales del características individuales del pacientepaciente como por la como por la presencia de presencia de patologíaspatologías se convierten en factores que se convierten en factores que pueden generar una RAMs.pueden generar una RAMs.
< afinidad >Efecto colateral
β 2
β 2 β 2
β 2 β 2
β 2 β 2
β 2
β 2 β 2
β 2
β 2 β 2
β 2
β 2
Pacientes Asmáticos
SalmeterolFormoterol
No se recomiendan en Crisis asmáticas
E. sibilancia
Muerte
↓ Efecto
METABÓLICAS
Condicionadas por las Condicionadas por las características genéticas características genéticas predeterminadas del individuo que predeterminadas del individuo que dan lugar a alteraciones del dan lugar a alteraciones del metabolismo o en la respuesta de metabolismo o en la respuesta de un fármaco por cambios en ciertas un fármaco por cambios en ciertas enzimas.enzimas.
Deficiencia de G-6-PDHDeficiencia de G-6-PDH
VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATO
GLUCOSA
GLUC-6-P
6-P-GLUCONOLACTONA
ATP
ADPGK
NADP+
NADPHG-6-PDH
Ribosa-5P
Sustratos Glucolíticos
Biosíntesis de Npu y Npy
Biosíntesis Colesteroly esteroides
Biosíntesis AG
REDUC. GS
Met. medicamentos
METABÓLICA: DÉFICIT G-6-PDH
GLUCOSA
GLUC-6-P
6-P-GLUCONOLACTONA
ATP
ADPGK
NADP+
NADPHG-6-PDH
Ribosa-5P
Sustratos Glucolíticos
LIPOPEROXIDACIÓN
LISIS CELULAR
ANEMIA HEMOLÍTICAANEMIA HEMOLÍTICA
1. Edad2. Sexo3. Polifarmacia4. Pacientes que han presentado ya
una Reacción Alérgica5. Pacientes que presentan
enfermedades hepáticas, renales, cardiovasculares
6. Factores Hereditarias7. Incumplimiento del Régimen de
Dosificación8. Alteración de los Procesos
Farmacocinéticos9. Medicamentos con Índice
Terapéutico Reducido
RAM-FACTORES DE RIESGO
Inherentes al fármacoInherentes al fármaco• Características Físicoquímicas Características Físicoquímicas
y Farmacocinéticasy Farmacocinéticas
• Características Características FarmacodinámicasFarmacodinámicas
• DosisDosis
• Administración (Vías, Administración (Vías, Esquemas)Esquemas)
• Tipo de MoléculasTipo de Moléculas
• ExcipientesExcipientes
• Índice Terapéutico ReducidoÍndice Terapéutico Reducido
Inherentes al pacienteInherentes al paciente• EdadEdad
• SexoSexo
• Estado fisiológicoEstado fisiológico
• Estado nutricionalEstado nutricional
• Predisposición genéticaPredisposición genética
• Enfermedades intercurrentesEnfermedades intercurrentes
ExtrínsecosExtrínsecos• AlcoholAlcohol• Hábitos alimenticiosHábitos alimenticios• Otros fármacosOtros fármacos• DrogasDrogas• OtrosOtros
Naranjo, Cl. y Busto, U. Métodos de Farmacología Clínica, 1992
FACTORES DETERMINANTES DE RAM
FALLAS FARMACÉUTIC
AS
Es toda alteración física, química o microbiológica que se presente en un producto medicamentoso como por ejemplo cambio de color, de consistencia, alteración física, presencia de cuerpos extraños, crecimiento de bacterias, etc.
FALLAS FARMACÉUTICAS
Inestabilidad Física
Se alteran las características físicas mediante mecanismos
de floculación, sedimentación,
transformaciones polimórficas, higroscopicidad,
etc.
Inestabilidad Química
•Se produce la degradación de un PA a través de una reacción química con una pérdida de potencia del medicamento y aparición de productos de degradación.
•Las reacciones más comunes son: hidrólisis, oxidación, fotólisis, isomerización, etc.
Inestabilidad Microbiológica
•Se desarrollan microorganismos (bacterias, hongos, levaduras) o endotoxinas. Esto puede producir aumento de toxicidad local, así como inestabilidad física y química.
•La esterilización y el agregado de preservantes pueden constituirse en causa de inestabilidad
FALLA FARMACÉUTICA-TIPOS FALLA FARMACÉUTICA-TIPOS DE INESTABILIDADDE INESTABILIDAD
Forma Farmacéutica
Evidencia de Inestabilidad
Cápsulas de Gelatina Suave o Dura
Cambios en el color y olor, endurecimiento o ablandamiento, presencia de cristales
Tabletas Partidas, laminadas, suaves, porosas, húmedas, polvorientas, moteadas, decoloradas, otros colores.
Emulsiones Separación de fases
Cremas, Ungüentos o Supositorios
Decoloración, cambios de consistencia u olor, cristalización, presencia de grumos, separación de fases.
Líquidos estériles Cambios de color, turbidez, opacidad, material particulado o floculado, formación de gases.
FALLAS FARMACÉUTICAS
FALLAS FARMACÉUTICAS
Pruebas que se efectúan a los medicamentos para determinar su vida útil o período de validez y las condiciones de almacenamiento en que sus características físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas permanecen dentro de los límites especificados, bajo influencia de diversos factores ambientales como temperatura, luz y humedad.
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
VIDA ÚTIL
Es el período durante el cual se espera que un producto medicamentoso, si se almacena correctamente, conserve las especificaciones establecidas.La vida útil se determina mediante estudios de estabilidad efectuados sobre un número limitado de lotes del producto y se emplea para establecer sus fechas de expiración.
FECHA DE EXPIRACIÓN
Fecha colocada en el empaque o etiqueta del producto por el fabricante, que indica el período durante el cual se espera que el producto satisfaga las especificaciones establecidas (VIDA ÚTIL) y después del cual dicho producto no puede usarse.
VIDA ÚTIL
+FECHA DE FABRICACIÓ
N
=FECHA DE EXPIRACIÓN
+8 DE JUNIO DE 2011
3 AÑOS
=8 DE JUNIO DE 2014
CÁLCULO DE LA FECHA DE EXPIRACIÓN
Estudios Reales o Naturale
sEstudio
s Acelera
dos
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
ACEPTADOS PARA REGISTRO SANITARIO
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
ACEPTADOS PARA REGISTRO SANITARIO
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD REALES O NATURALES
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD REALES O NATURALES
Estudios diseñados para determinar a largo plazo, las características físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas de los medicamentos envasados en su recipiente comercial definitivo, en condiciones normales o definidas de almacenamiento
30° C / 70% HR
Máximo Tiempo VU permitido: 5 años
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADOS
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADOS
40°C/75%HR
Diseñados con el fin de aumentar la tasa de degradación química ó física de un medicamento, empleando condiciones extremas de almacenamiento.Máximo Tiempo VU permitido: 2 años
OBJETIVO DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD SEGÚN LA OMS
OBJETIVO DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD SEGÚN LA OMS
Objetivo Tipo de Estudio
Uso
Seleccionar formulaciones y sistemas cierre – envase adecuados (desde el punto de vista de estabilidad)
Acelerados
Formulación y desarrollo del producto
Para determinar vida útil y condiciones de almacenamiento
Acelerados y Naturales
Desarrollo del producto y dossier de registro
Para sustentar la vida útil solicitada
Naturales
Dossier de Registro
Para verificar que ningún cambio de la fórmula, proceso de manufactura y envase afectan negativamente la estabilidad del producto
Acelerados y Naturales
Aseguramiento de la calidad incluyendo control de calidad y cumplimiento de BPM.
FALLAS TERAPÉUTICAS
Ausencia, disminución o cambios del efecto, que aparecen de manera inesperada, es decir,
respuestas débiles o ausentes, de inicio retardado, de corta duración o que disminuyan o desaparezcan los efectos después de un período
de uso satisfactorio.
FALLA TERAPÉUTICA
Factores que afectan la Respuesta Terapéutica
FÁRMACOS
•Medicamentos contrabandeados
•Medicamentos con Baja Biodisponibilidad
•Medicamentos con Problemas de Estabilidad
•Problemas Formulación (diluyentes, colorantes)
•Proceso de fabricación (fuerza de compresión)
•Dosificación (suspensión o sólidos)
•Cercanía de la fecha de vencimiento
•Concentración del Principio Activo (Baja)
PACIENTE Motilidad gástrica Flujo sanguíneo en el sitio de absorción Enfermedades (hepáticas, renales) Edad Consumo de otros medicamentos Automedicación No cumplimiento del régimen de dosificación
USO INADECUADO
Equivocación en la dosis
Equivocación en la duración del tratamiento
Equivocación en las indicaciones
Equivocación en la vía de administración
RESISTENCIA
Enfermedades Infecciosas
Células Tumorales
Lote inefectivo (Vacunas)
Alteración genética (Vacunas)
Farmacogenética
INTERACCIONES
Disminución de la absorción
Inducción enzimática
Estudia el efecto que tienen los factores genéticos propios de un grupo o un individuo sobre la respuestas a determinados fármacos.
FARMACOGENÉTICAFARMACOGENÉTICA FARMACOGENÓMICAFARMACOGENÓMICA
Estudia el efecto de los medicamentos sobre los genes y desarrollar terapias que compensen las diferencias genéticas de los pacientes que causan respuestas diferentes frente a un determinado régimen terapéutico.
Trastuzumab
indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo
indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo
NOTIFICACIÓN
FORMULARIOSFORMULARIOS
FORMULARIOSFORMULARIOS
1. DATOS DEL PACIENTE: Nombre _____________________Cédula ___________Edad ____Sexo____Peso_____Talla_____Antecedentes de importancia: Marque la que corresponda.
Alergias, Cual:________ Embarazo, Semanas____ Alcohol, frecuencia______ Drogas, Cuál _________
Disfunción Hepática Disfunción Renal Diabetes HTA
Tabaquismo, frecuencia_______ PA ___________ T°_______ FC ___________ FR __________
Otros:___________
5. OTROS MEDICAMENTOS QUE EL PACIENTE UTILIZA (incluyendo terapias alternativas o medicina tradicional, medicamentos prescritos, automedicación, etc.)
Medicamentos Dosis, Vía y Frecuencia de Administración
Fecha de Inicio Fecha de Término
Diagnóstico que motiva la prescripción
(Si el tratamiento es crónico indíquelo)
Formulario de Notificación de RAMFormulario de Notificación de RAM
Med
icam
ento
s re
ceta
do
s
Med
icam
ento
s Nat
ural
es
Medicamentos automedicados
3. ACTUACIÓN ANTE LA SOSPECHA DE REACCIÓN ADVERSA
Disminuyó la dosis de medicamento sospechosoSi_____ No ___ No Sabe_____
Desapareció la reacción al disminuir la dosisSi_____ No ___ No Sabe_____
Suspendió el uso del medicamento sospechosoSi _X_ No_____ No Sabe_____
Desapareció la reacción al suspender el uso del medicamento sospechosoSi __X No_____No Sabe_____
Readministró el medicamento sospechosoSi ___ No_____No Sabe_____
Reapareció la reacción al readministrarse el medicamento sospechosoSi ___ No_____No Sabe_____
Se produjo la reacción con una sola dosisSi_____ No ___ No Sabe_____
6. Observaciones (Datos de Laboratorio y otros)
2. REACCIÓN (ES) ADVERSA (S)
FechasConsecuencias de la
reacciónInicio Final
Dificultad respiratoria y prurito 4
1-Recuperado sin secuelas, 2-Recuperado con secuelas, 3-Aún con síntomas, 4-Ameritó tratamiento, 5-Ameritó hospitalización o la prolongó, 6-Afectó el embarazo, 7-Produjo Malformaciones, 8-Muerte 9-No sabe 10-Otras (especifique
Nombre Comercial, Concentración y Forma Farmacéutica
Presentación Laboratorio Fabricante y País de Origen
Lotes Fecha de Expiración
Olor Color Sabor Separación de Fases Partículas Extrañas Contaminación
Problemas de Disolución Problemas de Desintegración Otros
COMENTARIOS. (Especifique la falla detectada y la cantidad de producto que tiene con el problema)
FALLAS FARMACÉUTICAS
Fallas FarmacéuticasFallas FarmacéuticasFallas FarmacéuticasFallas Farmacéuticas
Nombre del Paciente: _____________________Cédula: _________Edad: _______Sexo____Peso_______ SC___________,
Dosis y posología indicada: Dosis y posología prescrita:
Describa las razones por las que considera que el medicamento no alcanza el efecto terapéutico deseado:
FALLAS TERAPÉUTICAS
Notificador (Profesión) Médico Farmacéutico Enfermera Otros ____________________________
Nombre del Notificador: ____________________________ Instalación de Salud: _______________________________
Provincia o Región:______________________ Tel./Fax: _______________ Firma: _______________________
Puede enviar por fax (512-9404) para iniciar los trámites o al e-mail [email protected]. También puede enviarlo al apartado postal 06812, Panamá 0816. Nota: se deberá enviar el formulario original, si lo envía por fax o e-mail.
OTROS MEDICAMENTOS UTILIZADOS (terapias alternativas, tradicional, prescritos, automedicación, etc.)
Diagnóstico que motiva la prescripción
Dosis, Vía y Frecuencia de Administración
Medicamentos
Falla TerapéuticaFalla TerapéuticaFalla TerapéuticaFalla Terapéutica
Disponer en el mercado nacional de medicamentos más seguros y que la calidad y efectividad de los mismos se mantengan a través de su comercialización.
OBJETIVO DE NOTIFICAR
Notificación Espontánea
Notificación Obligatoria
TIPOS DE NOTIFICACIÓNTIPOS DE NOTIFICACIÓN
Método que deja a criterio de los profesionales de la salud y pacientes, la comunicación de un efecto no deseado, que a su juicio, podría deberse a un medicamento y considerarse una reacción adversa.
NOTIFICACIÓN ESPONTÁNEA
DESVENTAJASDESVENTAJAS INFRANOTIFICACIÓNINFRANOTIFICACIÓN
• Toda la poblaciónToda la población• Todos los medicamentos Todos los medicamentos
comercializadoscomercializados• Durante toda la vida del Durante toda la vida del
medicamentomedicamento• No interfiere con los hábitos de No interfiere con los hábitos de
prescripciónprescripción• Permite la identificación de RAM Permite la identificación de RAM
rarasraras
VENTAJASVENTAJAS
NOTIFICACIÓN ESPONTÁNEANOTIFICACIÓN ESPONTÁNEA
Reacciones Reacciones adversas notificadasadversas notificadas
Reacciones adversas Reacciones adversas sospechadas, no notificadassospechadas, no notificadas
Reacciones adversas no Reacciones adversas no sospechadassospechadas
Sólo se notifican el 10% de los eventos adversos que se producen
10%10%
INFRANOTIFICACIÓNINFRANOTIFICACIÓN
Complacencia o falsa idea de que solo se comercializan medicamentos seguros.
Miedo de sufrir denuncias por parte de los pacientes.
Culpabilidad al pensar que el daño del paciente es debido al medicamento prescrito.
Ambición de recoger y publicar series de casos.
Ignorancia del procedimiento.
Vergüenza a notificar meras sospechas.
Pereza, una mezcla de falta de tiempo, falta de interés, falta de formularios para notificar.
Los 7 pecados capitales del potencial notificador
Método aplicado en nuestro país para la notificación de las sospechas de reacciones adversas, fallas farmacéuticas y terapéuticas.
NOTIFICACIÓN NOTIFICACIÓN OBLIGATORIAOBLIGATORIA
Artículo 60, Ley N°1 de 10 de enero de 2001Artículo 60, Ley N°1 de 10 de enero de 2001
OBLIGACIÓN DE INFORMAR SOBRE LAS SOSPECHAS DE LAS REACCIONES ADVERSAS Y FALLAS FARMACEUTICAS Y TERAPEUTICAS
Los laboratorios fabricanteslaboratorios fabricantes, , los proveedores de medicamentoslos proveedores de medicamentos y y
todo el profesional médico, científico y técnicotodo el profesional médico, científico y técnico están obligados a
notificar de inmediato a la Autoridad de Salud, sus sospechas de
reacciones adversas y fallas farmacéuticas y terapéuticas que
pueden haberse derivado por o durante el uso de los medicamentos
y productos farmacéuticos que se fabriquen o comercialicen en la
República de Panamá.
NOTIFICACIÓN NOTIFICACIÓN OBLIGATORIAOBLIGATORIA
FLUJOGRAMA DE EVALUACIÓN NOTIFICACIÓN DE SOSPECHA DE RAMs
FLUJOGRAMA DE EVALUACIÓN NOTIFICACIÓN DE SOSPECHA DE RAMs
Recepción en
Secretaría del Centro
Verificación de Duplicidad,
Codificación y Registro Manual
Validación de la calidad de
los datos
Nota de Solicitud
de informaci
ón (cuando
sea necesario)
Nota de Contestación a nota de solicitud
de informac
ión
Evaluación de la notificación
(Investigación Bibliográfica, Algoritmos)
Confección de Informe de Resultados,
Revisión, ajustes y
firma de la Jefatura
Nota de Respuesta
Archivar en
Expediente
Asesoría Legal
Informe al Director
Determinación del Balance Riesgo
Beneficio
TARJETAAMARILLA
TARJETAAMARILLA
Recepción en
Farmacia y Drogas
Revisión y
Distribución de la
Notificación
Si hay Duplicidad Búsqueda de
archivo de Notificación
primaria
No hay Duplicidad
Análisis
de CC
Estudios más
Especializados
Confección de
Resolución
Para firma del
Director
Resolución
Envío al
Notificador
Hallazgos negativos
Sin hallazgos
Envío al
Notificador
Envío Provee
dor
Solicitud de
información al
proveedor
Envío Provee
dor
ANALISIS E INTERPRETACION DE LA INFORMACIÓN DE
SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS
ANALISIS E INTERPRETACION DE LA INFORMACIÓN DE
SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS
Evaluación de la Notificación
Aplicación del Algoritmo
Análisis de Control de Calidad (cuando sea necesario)
Revisión de la Fórmula Cuali-Cuantitativa
Revisión Bibliográfica de la Molécula
Revisión de Excipientes
Comparación de Fórmulas
Revisión de Estudios sobre la molécula
Otros (Vigilancia Intensiva, etc.)
FLUJOGRAMA DE EVALUACIÓN DE SOSPECHAS DE FALLAS
FLUJOGRAMA DE EVALUACIÓN DE SOSPECHAS DE FALLAS
Monitoreo anivel
nacionalSolicitud de Análisis de CC
(Sección de CC)
Evaluación de la Notificación (Revisión de Expediente, estudios de
Estabilidad, etc.)
Resultados
Satisfactorios
Resultados No
Satisfactorios
Recepción en
Secretaría del Centro
Verificación de Duplicidad,
Codificación y Registro Manual
Validación de la calidad de
los datos
Nota de Solicitud
de informaci
ón (cuando
sea necesario)
Nota de Contestación a nota de solicitud
de informac
ión
TARJETAAMARILLA
TARJETAAMARILLA
Recepción en
Farmacia y Drogas
Revisión y
Distribución de la
Notificación
Si hay Duplicidad Búsqueda de
archivo de Notificación
primaria
No hay Duplicidad
Solicitud de BPA (Depto. de Auditorias))
Confección de Informe de Resultados,
Revisión, ajustes y
firma de la Jefatura
Asesoría Legal
Informe al Director
Confección de
Resolución
Resolución
Envío al
Notificador Envío
Proveedor
Nota de Respuesta
Archivar en
Expediente
Para firma del
Director
Envío al
Notificador
Envío Provee
dor
ANALISIS E INTERPRETACION DE LA INFORMACIÓN DE LAS SOSPECHAS
DE FALLAS FARMACÉUTICAS Y TERAPÉUTICAS
ANALISIS E INTERPRETACION DE LA INFORMACIÓN DE LAS SOSPECHAS
DE FALLAS FARMACÉUTICAS Y TERAPÉUTICASEvaluación de las Notificaciones
Monitoreo a Nivel Nacional
Análisis de Control de Calidad
Auditoría de Buenas Prácticas de Almacenamiento
Revisión de Estudios de Estabilidad
Revisión de la Molécula
Revisión de Excipientes
Comparación de Fórmulas
Revisión de Estudios Clínicos
Otros (Verificación de las BPM)
VÍAS DE COMUNICACIÓN Y
RETROALIMENTACIÓN
TARJETAAMARILLA
FormatoCIOMS
Centros de Centros de FarmacovigilaFarmacovigilanciancia
Centro Nacional de Centro Nacional de FarmacovigilanciaFarmacovigilanciaIndustria FarmacéuticaIndustria Farmacéutica
Profesionales de la Profesionales de la SaludSalud
Base de DatosBase de Datos
VÍAS DE VÍAS DE COMUNICACIÓNCOMUNICACIÓN
TARJETAAMARILLA
Centros de Centros de farmacovigilafarmacovigilanciancia
Centro Nacional de Centro Nacional de FarmacovigilanciaFarmacovigilancia
Industria FarmacéuticaIndustria Farmacéutica
Profesionales de la Profesionales de la SaludSalud
VÍAS DE VÍAS DE RETROALIMENTACRETROALIMENTAC
IÓNIÓN
PROFESIONALES
SANITARIOS
Evaluación
Medidas de Medidas de AcciónAcción
Señal
TARJETAAMARILLA
TARJETAAMARILLA
TARJETAAMARILLA
TARJETAAMARILLA
Riesgo aceptable en todas Riesgo aceptable en todas las condiciones de usolas condiciones de uso
Incluir información en la ficha técnica y medidas para prevenirla
Riesgo solo aceptable en Riesgo solo aceptable en determinadas condicionesdeterminadas condiciones
Restricción de indicaciones Introducción de contraindicaciones Restricción a ciertos grupos de poblaciónRealización de pruebas clínicas o analíticas Restricción del ámbito de la prescripciónRestricción de ciertas presentaciones
Riesgo inaceptable en todas Riesgo inaceptable en todas las condiciones de usolas condiciones de uso
Retirada del mercado:Inmediata Progresiva
MEDIDAS REGULATORIAS1
EMAIL/PÁG. WEB
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