Pilar Llamas SilleroHospital Universitario Fundación Jiménez Díaz

SCORES DE RIESGO TROMBÓTICO EN CÁNCER HEMATOLÓGICO

SAES.ENO.20.02.0157e FEBRERO 2020

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Los tumores quemás se asociana ETV son:

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Best Pract Res Clin Haematol 2009;22:9-23Khorana AA et al, Cancer 2012

• cerebro• riñón• páncreas• estómago• útero• pulmón• ovario

Incidencia de ETV en pacientes con cáncer

A pesar de la incidencia de TEV en neoplasias hematológicas, la profilaxis es muy poco utilizada enestos pacientes.

Las razones incluyen: alto riesgo de hemorragia y falta de ensayos que respalden el uso de profilaxis.

Los pacientes con neoplasias hematológicas se excluyeron de los ensayos de profilaxis del TEV enpacientes con cáncer.

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Mecanismo de la Trombosis asociada al cáncer

Thromb Haemost 2017; 117: 219–230

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-Las guías actuales se limitan a pacientes con mieloma múltiple y agentes inmunomoduladores-La profilaxis y tratamiento del TEV en las neoplasias hematológicas se basan en guías de expertos.-Los pacientes hematológicos han sido históricamente excluidos de los ensayos clínicos

-Incidencia de ETV en NH -Etiopatogenia de la ETV-Factores de riesgo de ETV

¿Por qué hacerProfilaxis?

─Linfoma─Mieloma

−Modelos predictivos de riesgo trombótico en oncología

¿Cuándo hacerProfilaxis?

¿Hay modelos predictivos para NH?

Sugerencias actuales en profilaxis del TEV en pacientes con neoplasias

hematológicas

Resultado de las publicaciones y del consenso de expertos

Profilaxis antitrombótica en pacientes con neoplasias hematológicas

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¿Por qué hacer profilaxis del TEV en neoplasias hematológicas?

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IMiD=immunomodulatory drugs (thalidomide, lenalidomide)

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Neoplasias mieloproliferativas

Incidencia de ETV en pacientes con neoplasias hematológicas

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Relacionados con el paciente

Edad avanzadaObesidad: IMC >30Comorbilidad medica: (infección, enfermedad renal, enfermedadpulmonar, EII, tromboembolia arterial)InmovilizaciónHistoria de ETVTrombofilia hereditaria : Mutaciones protrombóticas hereditariasPresencia de Ac Lupico y/o Anticuerpos antifosfolípidosTerapia de reemplazamiento hormonal

BiomarcadoresRecuento de plaquetas (≥350.000/mm3)Recuento de leucocitos (> 11.000/mm3)Hemoglobina (<10 g/dl)

Dímero D P-selectinaGeneración de trombina

Relacionados con el tratamiento

CirugíaQuimioterapiaAgentes inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida)Altas dosis de dexametasonaDoxorubicinaHospitalizaciónAgentes estimulantes de la eritropoyesisCatéteres venosos centrales

Relacionados con la neoplasia

Histología (peor de alto grado)Localización extraganglionar (Linfoma)Masa Mediastínica ((Linfoma mediastínico)Estadio (peor avanzado)Tiempo desde el diagnostico (peor en los primeros 3 meses)En Mieloma niveles altos de componente M (hiperviscosidad) El componente M también interfiere con la polimerización de la fibrina y altera la fibrinólisisComponente M con actividad de anticoagulante lúpico

Curr Opin Oncol 2012, 24:702–710

Factores de riesgo de ETV en los pacientes con neoplasias hematológicas

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Modelos predictivos de riesgo trombótico en oncologíaValidez de la escala de Khorana en NH

¿Cuándo hacer profilaxis?

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•Estimación precisa del riesgo de TEV para indicar tromboprofilaxis en pacientes de alto riesgo.

• ¿Qué combinación de factores de riesgo de ETV podemos usar para predecir el TEV ?

Escalas de riesgo trombótico para

pacientes con cáncer: Khorana

Profilaxis del TEV en pacientes con neoplasias hematológicas

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ASCO Ingresados: tromboprofilaxis si no contraindicaciónPerioperatoria: HNF o HBPM si no contraindicaciónQuimioterapia: HBPM en pacientes ambulantes seleccionados con tumores sólidos que reciben quimioterapia; AAS o HBPM (pacientes de bajo riesgo) y HBPM (pacientes de alto riesgo) y en pacientes con MM que reciben talidomida o lenalidomida con quimioterapia o dexametasona

ESMO Ingresados: HNF, HBPM, Fondaparinux en pacientes hospitalizados Cirugía: HBPM, HNF, FondaparinuxQuimioterapia: HBPM o warfarina en pacientes con MM con Talidomida+DXM o talidomida + QTP

International

Clinical

Practice

Guidelines

Ingresado: HBPM, HNF, Fondaparinux con Ca activo y movilidad reducidaCirugía: HBPM a dosis profilácticas altas una vez al día o HNF 3 veces al día. Inicio 2-12 h antes, hasta 10-12 díasQuimioterapia: no profilaxis de rutina. Solo pacientes con inmunomoduladores + esteroides y/o QTP. Podría indicarse en pacientes con ca páncreas metastásico o de pulmón metastásico con quimioterapia y con bajo riesgo hemorrágico

ISTH Pacientes ambulantes de bajo riesgo: la profilaxis de rutina no esta recomendadoPacientes ambulantes de alto riesgo: HBPM si tumor solido (excepto cerebral) y Khorana ≥3Ca páncreas avanzado: HBPM en caso de recibir QTPQuimioterapia: HBPM o aspirina en pacientes con Mieloma que reciben regímenes con Talidomida o Lenalidomida

NCCN Cirugía: HBPM, Fondaparinux, HNF o warfarinaIngresados: HBPM, Fondaparinux, HNF o warfarinaPacientes con Mieloma de bajo riesgo ambulante: aspirina Quimioterapia: HBPM o warfarina en pacientes con Mieloma que reciben talidomida / lenalidomida + DXM y QTP

Recomendaciones de las guías internacionales

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Modelo predictivo de Khorana para la ETV asociada a quimioterapia

Los tumores cerebrales primarios no fueron incluidos en el estudio

Blood. 2008;111:4902-4907

Características Puntuación1.Localización del tumor primario

-De muy alto riesgo: estómago y páncreas 2-De alto riesgo: pulmón, linfoma, ginecológico,

intestino, testículo 1

2.Plaquetas prequimioterapia > 350 x 109/L 13.Hemoglobina < 10 g/dl o uso de estimulantes de eritropoyesis

1

4.Leucocitos prequimioterapia > 11 x 109/L 15.IMC > 35 Kg/m2 1Riesgo Tasa de ETVBajo 0 0.8% - 3%Intermedio 1-2 1.8% - 8.4%Alto ≥ 3 7.1% - 41%

Modelos predictivos de riesgo trombótico

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• Incluyeron los estudios realizados entre Enero 2008 a junio de 2018 que evaluaron el puntuación escala de Khorana y tenían un seguimiento de 6 meses. 45 artículos y ocho resúmenes

• 34.555 pacientes ambulatorios con cáncer. 27.849 pacientes (81%), se obtuvieron datos de seguimiento a los 6 meses.

Grupo de riesgoescala Khorana % pacientes

Incidencia de ETEV en los 6 primeros

meses

0 puntos 19% 5%

1-2 puntos 64% 6.6%

≥ 3 puntos 17% 11%

The Khorana score for prediction of venous thromboembolism in cancer patients: a systematic review and meta-analysis

Frits I. Mulder et al. Haematologica 2019;104:1277-1287

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El riesgo estimado de ETV fue considerablemente menor para los pacientes catalogados de altoriesgo, con cáncer de pulmón y linfoma que para aquellos con otros tipos de cáncer.La puntuación de Khorana parece ser menos informativa para estos dos grandes grupos depacientes.

The Khorana score for prediction of venous thromboembolism in cancer patients: a systematic review and meta-analysis

Frits I. Mulder et al. Haematologica 2019;104:1277-1287

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El Modelo C-aumenta la proporción de pacientes clasificados como altoriesgo (17-47%) -si bien riesgo absoluto de TEV en este grupodisminuye (11-9%).

The Khorana score for prediction of venous thromboembolism in cancer patients: a systematic review and meta-analysis

Frits I. Mulder et al. Haematologica 2019;104:1277-1287

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Incidencia acumulativa de ETEV en los 12 primeros meses de tratamientoEvaluar el valor predictivo de la escala de Khorana (> 3)Identificar otros factores de riesgo

•Khorana >3 es predictivo de eventos de TEV•LDCB factor de riesgo independiente

Khorana score and histotype predicts incidence of early venousthromboembolism in non-Hodgkin lymphomasA pooled-data análisis of 12 clinical trials of Fondazione Italiana linfomi (FIL)

Santi RM et al. Thromb Haemat 2017;117:1615-1621

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‒ 5773 pacientes del German Hodgkin Study Group (GHSC). 13-15 ensayos‒ Incidencia del 3.3%, aumenta según intensidad del regimen

‒ Mujeres en tratamiento con anticonceptivos hormonales‒ Korana no factor pronóstico‒ Si factores pronósticos: Edad y habito tabáquico

Borchmann S et al. Annals of Oncology 0;1-6,2019

Thrombosis as a treatment complication in Hodgkin lymphoma patients: a comprehensive análisis of three prospective randomized German Hodgkin Study Group (GHSG) trials

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¿Hay modelos predictivos para neoplasias hematológicas?LinfomaMieloma VTE S

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Los linfomas representan uno de los grupos más heterogéneos de tumores malignos (clínica, biologia, histología...)

Un modelo de riesgo único puede no ser adecuado para todos los subtipos de linfomas

¿El modelo de Khorana es válido para este grupo de pacientes?

¿Hay modelos predictivos para linfomas?

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Variables de la puntuación de Padua

Variables de la puntuación Khorana

Variables clínicas especificas de Linfoma

-VTE / IAM / ictus previo, -Movilidad reducida, -Traumatismo y/o cirugíareciente

-Insuficiencia cardiaca y / oinsuficiencia respiratoria

-Infección aguda y/o trastorno reumatológico, y -Obesidad (IMC> 30 kg / m2)

-Plaquetas antes de la quimioterapia > 350x109 /L -Hb inferior a 10 g/dL, -Leucocitos antes de la quimioterapia> 11x109 /L -Linfoma

-Localización extranodal,-Afectación mediastínica -Neutropenia-Linfoma cerebral primario

Variables asociadas con el desarrollo de ETV

ECOG

Modelo predictivo de riesgo trombótico en pacientes con Linfoma

Antic et al. Am. J. Hematol. 91:1014–1019, 2016

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PMBCL: linfoma mediastínico de células B primario DLBCL: linfoma difuso de células B grandes; CNS: Linfoma primario del SNC HL: linfoma de Hodgkin; LNH: linfoma no Hodgkin

Blood Reviews 2018

Incidencia de TEV en estudios clínicos de pacientes con Linfoma

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MCL: linfoma del manto. DLCL: linfoma difuso de células B grandes; INFL: Linfoma indolente; FL: linfoma folicular

DLCL

Incidencia de TEV en estudios clínicos de pacientes con Linfoma

Thrombosis and Haemostasis 8/2017

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CONCLUSIONES•ThroLy Score es más específica para los pacientes con linfoma que cualquier otra puntuación disponible.•Incluye características biológicas del linfoma, así como datos sobre la diseminación de la enfermedad.•Fácil de usar para la práctica clínica diaria y proporciona un poder predictivo muy bueno para identificar a lospacientes candidatos a tromboprofilaxis.

Validación externa de ThroLy Score1723 pacientes: 467 LNH indolentes, 647 LNH agresivos,235 CLL / SLL y 366 pacientes con HL 121 (7%) ETEV.Pacientes en riesgo según el modelo revisado: valorpredictivo positivo del 22% y valor predictivo negativodel 96%, sensibilidad del 51% y especificidad del 72%.

Evaluación del riesgo trombótico

• External Validation and Revision of Thrombosis Lymphoma/Throly/Score

Antic D et al. Blood (2018) 132 (Supplement 1): 140

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• Development and validation of multivariable predictive model for thromboembolicevents in lymphoma patients

Antic D et al. Am. J. Hematol. 91:1014–1019, 2016

Modelo predictivo de riesgo trombótico en pacientes con linfoma

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Características Puntuación

Trombosis venosa o arterial previa 2

Obesidad (IMC > 30 Kg/m2) 2Masa Mediastínica 2Localización extraganglionar 1Movilidad reducida (ECOG PS 2-4)Neutrófilos < 1 x 109/L

11

Hemoglobina < 10 g/dl 1Riesgo PuntuaciónRiesgo bajo 0Riesgo intermedio > 1Riesgo alto ≥ 4

Thrombosis Lymphoma (Throly) score

Antic et al. Am. J. Hematol. 91:1014–1019, 2016

Modelo predictivo de riesgo trombótico en pacientes con Linfoma

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Evaluación del riesgo trombótico

• Leukocyte Subtypes as Predictors for Venous Thromboembolism in Diffuse Large B-CellSe sugiere que las subpoblaciones leucocitarias pueden afectar al riesgo trombótico. Ratio ANC/ALC: marcadorinflamación sistémicaEstudio retrospectivo: 542 pacientes, 48 meses seguimiento, 93 pacientes con ETEV.

Gollumudi J et al. Blood (2018) 132 (Supplement 1): 495.

CONCLUSIONLa incorporación del ratio ANC/ALC puede identificar con mayor precisión a pacientes con mayor riesgo de ETEV

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EVENTO SI EVENTO NO

Media 70.85 años 54,62 años

IC 95% 63,5-76,39 51,23-58,01 p<0,0001SEXO

Hombres 21,54% 18,75% p=0,83FRCVHTA 30,30% 16,67% p=0,09DL 36.84% 13.19% p=0,037DM 20% 20.17% p=0,98

Fumador 21.43% 19.54% p=0,8Obesidad 21.15% 19.84% p=0,81

HISTORIA PREVIA 61.05% 14.02% p<0,0001

Modelo predictivo de riesgo trombótico TROLY en pacientes con linfomaEstudio no intervencionista, en pacientes con diagnóstico de linfoma no hodgkin o linfoma de hodgkintratados con esquemas basados en antraciclinas según protocolos aceptados en nuestro centro. Valoración del desarrollo de complicaciones trombóticas.N=129 pacientes, mediana de edad de 60 años (18-89 años)

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ThroLy with VTE in patients treated for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) or Hodgkinlymphoma (HL) undergoing ambulatory first-line chemotherapy.

Retrospective analyses were performed on 428 patients (median age 50), 241 were newlydiagnosed DLBCL, and 187 had HL.

The ThroLy score was not a suitably accurate model for the prediction of VTE events in patients at higher risk of VTE because nearly half of VTE events were found in patients with a low-risk ThroLy score.

Rupa-Matysek J et al. Cancer Medicine. 2018;7:2868-2875.

Evaluation of the ThroLy score for the prediction of venousthromboembolism ni newly diagnosed patients treated forlymphoid malignancies in clinical practice

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EVALUACIÓN DEL RIESGO TROMBÓTICO

¿Modelo de estratificación del riesgo validado?

MÉTODOS: Estudio de cohorte retrospectivo (datos SEER-Medicare). Pac ≥ 66 años con diagnóstico reciente deMM + tratamiento con IMIDs (2007-2013).

Seguimiento: fecha de inicio de IMID hasta aparición deETEV, suspensión de IMID, muerte, trasplante autólogo.

CONCLUSIÓN: La puntuación HAS-RiSC combina 7 factores clínicos de riesgo en un modelo simplificado de evaluación deriesgo de ETEV que identifica un subgrupo de pacientes en muy alto riesgo trombótico.La validación externa de este modelo de evaluación de riesgos está actualmente en progreso.

Li A et al. Blood (2018) 132 (Supplement 1): 144.

The HAS-RISC Score for Venous Thromboembolism (VTE) Risk Stratification in NewlyDiagnosed Multiple Myeloma Patients Starting Immunomodulatory Drugs (IMID)

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Ni los modelos predictores de trombosis, ni las guías, deben utilizarse como herramientas independientes al valorar la tromboprofilaxis

Tromboprofilaxis en pacientes con Linfoma

Blood Reviews 32 (2018) 144–158

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¿Hay modelos predictivos para mieloma?

The increased risk of thrombosis is multifactorial. Risk assessment included patient-related risk factors, disease-related risk factors and treatment-related risk factors.

Directrices de NCCN, International Myeloma Working Group (IMWG) and the European Myeloma Network Guidelines

There is lack of clear guidance on thromboprophylaxis for MM patients whoare not on IMiD - containing regimens (NCCN)

Incorporation de modelos de riesgo más específicos

The incorporation of biomarkers of coagulation into RAMs in combination with clinical risk

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Generación de trombina en MM y ETV

Representative TG curves of plasma taken before and during the study period from MM patient

Leiva M et al. Blood Cells, Molecules and Diseases 65 (2017) 1–7

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IMPEDE Mieloma Clot ScoreSAVEDHAS RISK

¿Hay modelos predictivos para Mieloma?

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IMPEDE VTE score (IMID, BMI, Pathologic fracture pelvis/femur, ESA, Dexamethasone/Doxorubicin 2 points, Ethnicity/Race, history of VTE, Tunneled line/CVC)

No existe modelo de predicción de riesgo para el ETEV en MM.

MÉTODOS4,448 pacientes con MM entre 1999-2014. Seguimiento retrospectivo durante180 días tras inicio de quimioterapia.

CONCLUSIONESEl modelo mostró una discriminación satisfactoria tanto en la cohorte dederivación (estadística c de Harrell = 0,66) como en la validación, estadística c =0,65 (IC del 95%: 0,62 - 0,69).

Sanfilippo KM et al. AJH 2019;94:1176-1184.

Predicting Risk of Venous Thromboembolism in Multiple Myeloma: The Impede VTE Score

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Risk of developing Venous Thromboembolism in Multiple Myeloma; Based on current VTE

risk assessment models: Impede VTE Score & IMWG guidelinesInés Martínez Alfonzo1, Elham Askari1, Diego Velasco Rodríguez1, Jorge Gallego López2, Juan Manuel Alonso Domínguez1, Juana Serrano

López1, Miriam López Pérez1, Aida Franganillo Suarez 1, Rosa Vidal Laso1, Elena Prieto Pareja1, Teresa Arquero Portero1, Raul Córdoba Mascuñano1, Pilar Llamas Sillero1. Hospital Foundation Jimenez Diaz, Hematology deparment, Madrid, Spain. ISS-FJD.

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Comparación con NCCN

Derivation and Validation of a Risk Assessment Model for Immunomodulatory Drug-Associated Thrombosis Among Patients With Multiple Myeloma

Li A et al. Journal of the NCCN J Natl Compr Canc Netw 17, 7; 10.6004/jnccn.2018.7273.

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Derivation and Validation of a Risk Assessment Model for Immunomodulatory Drug-Associated Thrombosis Among Patients With Multiple Myeloma

Primera escala riesgo de mieloma validada externamente

Superior a la NCCS

Li A et al. Journal of the NCCN J Natl Compr Canc Netw 17, 7; 10.6004/jnccn.2018.7273.

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Updates on thrombotic events associated with multiple myeloma

Fotiou D. Expert Rev Hematol 2016, 12 (5), 355-365.

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Conclusiones

• Los pacientes con neoplasias hematológicas tienen un mayor riesgo deTEV, especialmente en el momento del diagnóstico y la quimioterapia.

• La tromboprofilaxis esta infrautilizada por falta de recomendacionesclaras y posible aparición de trombocitopenia y/o riesgo de sangrado.

• En la profilaxis de la ETV en pacientes con neoplasias malignashematológicas, se debe realizar una valoración individual del riesgo detrombosis versus el riesgo de hemorragia (consenso de expertos)

• Las recomendaciones de las guías actuales se limitan a pacientes conmieloma tratados con inmunomoduladores asociados con dexametasonao quimioterapia VTE S

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Conclusiones• La escala de Khorana no es válida para pacientes con NH

• Modelos de riesgo específicos para cada neoplasia

• En el caso del linfoma, es importante validar escalas en subtiposhistológicos específicos tratados con el mismo esquema

• Troly precisa validacion

• En mieloma han aparecido escalas de riesgo, que despiertan gran interesy que deben ser validadas (SAVED ya validada)

• Futuro: incorporar biomarcadores con factores de riesgo clinicos.VTE SAFE

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