XXXI Lección Memorial Fernández-CruzHospital Clínico San Carlos. Madrid, 26 noviembre 2012

Los inhibidores de CETP.Los inhibidores de la síntesis de apoB.

Los Ac-anti PCSK9.

J. PedroJ. Pedro--BotetBotet

Los Ac-anti PCSK9.

Unitat de Lípids i Risc Vascular

Hospital del Mar

Fármacos hipolipemiantes disponibles

Fármaco Mecanismo Efectos lipídicos Efectos secundarios

Estatinas

Inhibición HMG-CoA

reductasa

↓ cLDL 20 – 55%

↑ cHDL ∼10%

↓ TG 7 – 20%

Miotoxicidad

Hepatotoxicidad

Ezetimiba

Inhibición absorción

intestinal colesterol

(NPC1L1)

↓ cLDL 18 – 25% Síntomas GI

Inhibición circulación ↓ cLDL 10 – 20%

Resinas

Inhibición circulación

enterohepática

↓ cLDL 10 – 20%

cHDL sin cambios

TG +/-

Síntomas GI

Niacina

↓Aporte AG al hígado

↑ApoA-I

↑prebHDL

DGAT 2

↓ cLDL 5 – 25%

↑ cHDL 15 – 30%

↓ TG 20 – 35%

Flushing

Hiperglicemia

Hiperuricemia

Fibratos ↑PPARα

↓ cLDL 0 – 10%

↑ cHDL 10 – 20%

↓ cLDL 30 – 50%

Miotoxicidad

Hepatotoxicidad

AG omega-3

Supresión lipogénesis

hepática

↑ cHDL 2 – 3%

↓ TG 20 – 50%

Miotoxicidad

Hepatotoxicidad

Futuros fármacos hipolipemiantes

Fármaco Investigación Mecanismo Efectos lipídicos Efectos secundarios

Inhibidores

síntesis apoB

Fase 2 y 3 Inhibición

producción apoB

↓ cLDL 21 – 52%

(dosis-dependiente)

Reacción local

↑ GOT

Miméticos

tiroideos

Fase 2

Afinidad selectiva

receptor tiroideo β con

expresión hepática

↓ cLDL 22 – 32%

Dolor abdominal

Síntomas GI

↑ Transaminasastiroideos expresión hepática ↑ Transaminasas

Inhibidores

PCSK9

Fase 1 y 2

Inhibición PCSK9,

proteasa que inhibe la

expresión rLDL

Inhibidores

MTP

Fase 2 y 3

Interfiere el ensamblaje

de Lps en el hígado

mediando la transferencia

de los TGs (VLDL, Qm)

↓ cLDL 25 – 51% Síntomas GI

Inhibidores

CETP

Fase 3

Inhibición CETP, que

media el intercambio de

EC de HDL a LDL

↓ cLDL 6– 62%

↑ cHDL 27 – 80%

Aislamiento HDLEder et al,

1951

LCAT reactionGlomset,1962

HDL aposAlaupovic,

1971HDL y TRC

Miller & Miller,1975

cHDL y RCVGordon et al,

1977

cHDL x precipitaciónAlbers et al,

1982

¿Por qué hay interés en HDL?

ABCA1 y cHDLSchmitz et al,

1999

HDL disfuncionalFogelman et al,

1995

SR-BIKrieger et al,

1996

Doble cinturónSegrest et al,

1999

Regresiónaterosclerosis Nissen et al,

2003

Modelo trébolDavidson et al,

2008

Ensayos clínicospara ↑↑↑↑ HDL

Hígado

VLDL, LDL

Hoy

Transporte aterogénico

Prevención cardiovascular

Estabilización de la placa de ateroma

Pared arterial

Bilis

Hígado Hoy

HDL

¿Futuro?

HDL

Transporte antiaterogénico

Núcleo colesterol

Hígado SR-BI

CELCAT

Pared arterialMacrófago

LDLr ApoA-I

TG

Metabolismo HDL

Transporte colesterol

CE

HDL

LCATABCA1

VLDL,LDL

Bilis

nHDL

UC,PL

TG

CE

Riñón

LH,LE,PLTP

HDL

TG

CETPCE

Inhibidores CETP

Transporte colesterol

Hígado SR-BI

CELCAT

Pared arterialMacrófago

LDLr ApoA-I

TG CE

HDL

LCATABCA1

VLDL,LDL

Bilis

nHDL

UC,PL

TG

Riñón

LH,LE,PLTP

HDL

CETPCE

TG

O

OCF3N

F3C All clinical trials endedfor excess mortality in

Inhibidores CETP

O O

CH2CH3

CF3N

F3C

Torcetrapib

All clinical trials endedfor excess mortality in the ILLUMINATE study,

December 2006

Inhibición CETP por Torcetrapib

120 mgbid

120 mg60 mg

10 mg

30 mg

0 mg

Clark RW, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:490-7.

ILLUMINATE Trial

15.067 pacientes con ECC; Torcetrapib (60 mg/d) + ATV vs Atorvastatina

Muertes

cHDL (% aum

ento)

Muertes

cHDL (% aum

ento)

Torcetrapib+Atorvastatina

Torcetrapib+AtorvastatinaAtorvastatina Atorvastatina

Barter PJ, et al. N Engl J Med. 2007;357:2109-22.

Illuminating HDL — Is it still a viable therapeutic target?

Rader DJ. N Engl J Med. 2007;357:2180-3.

Partículas HDL

Calidad vs Cantidad

Inhibidores CETP

25

50

75Cambios CETP plasm

a (%) Concentración

Inhibición CETP por Dalcetrapib

cHDL

-50

-25

0

0 300 600 900

JTT-705 (mg/d)

Cambios CETP plasm

a (%)

de Grooth GJ, et al. Circulation. 2002;105:2159- 65.

Actividad

cLDL

Dalcetrapib y preb-HDL

Niesor EJ, et al. J Lipid Res. 2010;51:3443-54.

Inhibidores CETPTorcetrapib vs Dalcetrapib

©2010 by American Society for Biochemistry and Mole cular Biology

dal-PLAQUE

Fayad ZA, et al. Lancet 2011;378:1547-59.

dal-VESSEL

2.00

1.75

1.50

1.25

1.00

0.75

Placebo (n=234)Dalcetrapib 600 mg (n=232)

Change from baseline in % FMD

Lüscher TF, et al. Eur Heart J. 2012;33:857-65.

0.50

0.25

0.00

-0.25

-0.50

Week

Data presented as least squares mean (SE) absolute change from baseline in % FMD at weeks 12 and 36.

Change from baseline in % FMD

0 12 36

Dal-OUTCOMES

Schwart GG, et al. N Engl J Med. 2012 Nov 5 [Epub ahead of print].

The dal-HEART Program tests a novel hypothesis – that raising HDL through CETP inhibition will attenuate cardiovascular risk

dal-OUTCOMES dal-VESSEL dal-PLAQUE

dal-HEART Programdalcetrapib HDL Evaluation, Atherosclerosis & Reverse cholesterol Transport

dal-PLAQUE 2

Double blind, randomized, placebo-controlled studies

dal-OUTCOMES

15,600 patients recently

hospitalized for ACS

To evaluate the effect of

dalcetrapib on CV outcomes

dal-VESSEL

450 patients with CHD or CHD risk

equivalent

To evaluate the effect of

dalcetrapib on endothelial

function and blood pressure, measured by FMD and ABPM

dal-PLAQUE

130 patients with CHD

To evaluate the effect of

dalcetrapib on inflammation, plaque size and

burden, measured by PET/CT and

MRI

dal-PLAQUE 2

900 patients with CAD

To evaluate the effect of

dalcetrapib on atherosclerotic

disease progression,

assessed by IVUS and carotid B-mode

ultrasound

Anacetrapib in DEFINE Trial

Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2010;363:2406-15.

Evacetrapib

Cao G, et al. J Lipid Res. 2011;52:2169-76.

From: Effects of the CETP Inhibitor Evacetrapib Administe red as Monotherapy or in Combination With Statins on HDL and LDL Cholesterol: A Randomized Controlled Trial

JAMA. 2011;306(19):2099-2109. doi:10.1001/jama.2011.1649

Bilis

Dieta

Intestino

Plasma

Colesterol

Co

Col

The Cholesterol Quartet

Goldstein JL, et al. Science 2001;292:1310-2.

Músculo y adipocito

Hígado

Triglicéridos(TG)

olesterol

TG/Col

Síntesis de rLDL y de apoB

Costet P. Pharmacol Ther. 2010;126:263-78.

The role of apolipoprotein B in VLDL synthesis

Oligonucleótidos antisentido

Mecanismo de acción

Brautbar A, et al. Nat Rev Cardiol. 2011;8:253-65.

Mipomersen

Efectos en el perfil lipídico

Brautbar A, et al. Nat Rev Cardiol. 2011;8:253-65.

Mipomersen

Efectos adversos

Brautbar A, et al. Nat Rev Cardiol. 2011;8:253-65.

Dose-dependent and prolonged effect of mipomersen treatment on apolipoprotein B (A) and low-density lipoprotein cholesterol (B) levels

Visser ME, et al. Eur Heart J. 2012;33:1451-8.

FDA Panel Recommends Approval Of Mipomersen For Familial Hypercholesterolemia

The FDA’s Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee gave a weak endorsement to mipomersen, an antisense oligonucleotide inhibitor manufactured by Genzyme, for use in homozygous familial hypercholesterolemia (FH). With its relatively close 9-6 vote, and with its comments, the committee expressed concerns about both the efficacy and safety of the drug, but ultimately the severity of homozygous FH led the panel to recommend approval.“We need a toolkit, we need as many options as possible for these patients,” said one panel member.

PCSK9 regula la expresión de rLDL hepáticos

• Menos rLDL• Mayor cLDL plasmático

• Más rLDL• Menor cLDL plasmático

Las estatinas incrementan PCSK9

La expresión de rLDL y PCSK9 están reguladas al alta cuando el colesterol intracelular es bajo

PCSK9 (ng/m

L)

2000

1000

Observational1

Careskey HE, et al. J Lipid Res. 2008;49:394-8.

PCSK9 (ng/m

L)

0

No treat Ator 40 mg Ator 80 mg

↑34%

Interventional2

Anti-PCSK9 puede conseguir mayores reducciones en cLDL en estas condiciones

Chan JC, et al. Proc Natl Acad Sci U.S A. 2009;106:9820-5.

Modality Small Molecule RNAi Antisense Monoclonal Ab

Structure Chemical entitySmall interfering RNA (21-25 bp)

Oligonucleotide Immunoglobulin

Target Intracellular, CNS Intracellular Intracellular Extracellular

Target Specificity

Protein: low(er) RNA: high RNA: high Protein: high

Inhibidores PCSK9 en desarrollo

Metabolism Hepatic/renal Enzymatic EnzymaticRES, target

mediated disposition

Delivery Simple Challenging Challenging Simple

Administration PODirect injection,

SC or IVDirect injection,

SC or IVSC or IV

Frequency ~ daily ~Q2W ~QW ~ Q2W-Q4W

Manufacturing Simpler Simpler Simpler More complex

Safety and Efficacy of a Monoclonal Antibody to PCSK9 in Patients With Primary Hypercholesterolemia Receiving Ongoing Stable Atorvastatin Therapy

McKenney JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59:2344-53.

Changes in Lipid parameters from baseline to week 12 (150 mg Q2W)

-40

-30

-20

-10

0

10

-80

-70

-60

-50

-40

McKenney JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59:2344-53.

60

80

100

Atorvastatin +/- an Antibody to PCSK9 in PrimaryHypercholesterolemia

0

20

40

< 100 mg/dl <70 mg/dl

ATV 80 mg ATV +PCSK9 inh

Roth EM, et al. N Engl J Med. 2012;367:1891-900.

Víctor Hugo (1802-85)

El futuro tiene muchos nombres.

Para los débiles es lo inalcanzable.

Para los temerosos, lo desconocido.

Para los valientes es la oportunidad.