X ENCUENTRO INDUSTRIA FARMACÉUTICA. PRESENTE Y FUTURO DE LA INVESTIGACIÓN

Dr. José Antonio Sacristán

Director Médico, Lilly

El Futuro de la Investigación de Medicamentos en la Empresa: Aspectos Científicos y Organizativos

Santander, 8 de septiembre de 2010

Agenda

• Punto de partida: ¿el final de un modelo?

• Objetivo: Innovación

• El futuro de la investigación de medicamentos: – Aspectos Científicos

– Aspectos Organizativos

4

Disminución de la productividadInversión en I+D de la Industria

Billones de $

Número de fármacos aprobados*

La industria está invirtiendo más de tres veces que hace una década para producir ~42% de nuevos fármacos

La duración de la Fase II se ha doblado, mientras que la Fase III se ha incrementado ~50%

El número de NMEs por $ Bn es 50 veces peor que hace 30 años

24 29 31 33 35 38 45 50 56 63 7014

21 25 26 3035

3841

4448

50

0102030405060708090

100110120130

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

98

Grandes Compañías **

50

1997

El resto

56

37

99 06

111

59

00

83

03

65

01

91

04

73

02

99

05 2007

120

Fuentes: Pharma, Nature Review | Drug DiscoveryMcKinsey & Company

*Incluye NME y licencias de fármacos biotecnológicos**Incluye Abbott, AstraZeneca, Bayer, BMS, Lilly, GSK, J&J, Merck

Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Wyeth

¿Qué es la innovación?

• Criterio

• Gradualidad

• Coste de la Innovación

Todo cambio que está basado en conocimiento y que genera valor

Existen diferentes criterios…

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

0=No valorable: información insuficiente

1=No supone un avance

terapéutico

2=Aporta en situaciones concretas

3=Modesta mejora

terapéutica

4=Importante mejora

terapéutica

27%

62%

8%

3%0%

Porc

enta

je (%

)

Calificación de nuevos medicamentos evaluadospor el Comité Mixto (2004-2007)

Fuente: Collar JM. New drugs evaluation in Spain: the Joint Committee of New Drugs Evaluation experience. Value in Health 2009; 12(7): PHP77

BMJ, 2010

La Innovación es GradualEl concepto de “Incremental”

Descubrimiento

Acuerdos de Investigación con Instituciones

Hospital

Planta de producción

Farmacia

Distribución

Desarrollo

Producción y Comercialización

Compañía Farmacéutica

Agencia Regulatoria

LaboratoriosInvestiación Farmacéutica / Biotecnológica

Datos públicos y privados

Datos de muestras

Compañía Biomédica

Compañía Biomédica

Compañía Farmacéutica

Innovar es muy caro

No innovar es aún más caro

Innovación y Utilidad

– “Las innovaciones no son tales si no resultan útiles”

I. El Futuro de la Investigación Farmacéutica:Aspectos Científicos

• ¿Qué medir?: Selección de variables

• ¿Cómo medirlo?: “¿Es posible acortar y abaratar el desarrollo de nuevos fármacos? 1“

• ¿Cuándo/dónde medirlo?

(1) Lasagna L. The development and regulation of new medications. Science 1978; 200: 871-3.

I.a. ¿Qué resultados medir?

JHCompany Confidential

Copyright © 2007 Eli Lilly and Company19

“Generally, findings measured by PRO instruments may be used to support claims in approved product labelling if the claims are derived from adequate

and well-controlled investigations that use PRO instruments that reliably and validly measure the specific concepts at issue”

PROs in FDA and EMEA (2007-2008)

FDA EMEA

Sign & Symptoms 18 (75%) 16 (55%)

Functioning 3 (13%) 4 (14%)

HRQoL 3 (13%) 9 (31%)

Patient-rated Global Impression of Change 0 0

Other 0 0

Total (products/labels) 22/24 19/29

1. The FDA is more likely grant label relating to symptoms2. The FDA is less likely to grant label relating to HRQL3. The EMEA is more likely to grant multiple label claims

Martine Caron, Emery Marie-Pierre, Marquis Patrick, Piault Elizabeth, and Jane Scott. "Recent trends in the inclusion of patient-reported outcome data in approved drug labeling by the FDA and EMEA." PRO Newsletter Sept. 2008: 8-10.

“La economía puede aplicarse a temas que a primeravista no parecen económicos, como puede ser intentarresponder a cuál es el mejor tratamiento que un sistemanacional de salud debería proporcionar a un pacientecon una enfermedad concreta”.Allan Williams, 2000

El punto de vista de los financiadores

Bradford HillD’Arcy Hart

I.b. ¿Cómo evaluar los resultados?

Ensayos Clínicos

• El primer RCT moderno incluyó 50 pacientes por rama de tratamiento y se emplearon pruebas estadísticas muy sencillas en 2 ocasiones

• El tamaño muestral de los ECA se ha multiplicado por cien en los últimos treinta años1

• Evaluación de intervenciones complejas2

– Para identificar la combinación óptima de agentes para tratar la enfermedad de Alzheimer se requerirían 63.500 pacientes y 286 años

– Accidentes cerebrovasculares de origen isquémico 186.000 pacientes y 155 años

(1) Rawlins, 2009(2) Saver and Kalafut, 2001

¿Es necesario un nuevo paradigma?

Investigación de la Efectividad Comparada“Qué intervención es más efectiva para cada paciente”

Estudio de Intervenciones

Estudio de enfermedades

Porcentaje de Éxito desde FHD hasta Registro

Fracasos:> 30% por Falta de Eficacia

> 40% en Fase III (2/3 falta eficacia)

¡Falta de POC y de Biomarcadores!

¿Cómo mejorar la Eficiencia en el Desarrollo de Nuevos Fármacos?

• Innovaciones Técnicas: Biomarcadores/PoC– Oncología: proteómica, farmacogenómica (identificación de subgrupos

de pacientes)

– Neurociencias: Neuroimagen (TEP, ocupación de receptores como POC)

Example: Clinical trial patient reduction with increase in response rate

5001000150020002500

20% 24% 28% 32%

Total # ofpatients

(all arms)

Expected response rate of experimental arm

Response rate of control arm

Increasing response rate from 20% to 30% in experimental arm reduces trial size by ~90%

• Reducción de un 50% de pacientes en Fase II

• Reducción de un 10% de pacientes en Fase III

• Reducción de un 20% en la duración de los estudios Fase III

• Ahorros de hasta 500 millones $ por fármaco comercializado

Ginsburg y cols, Arch Intern Med, 2005

Terapia individualizada

“Tiene el medicamento algo de traje de bazar, que lo pueden llevar todos pero a ninguno sienta excelentemente…”.

Gregorio Marañón, 1929.

“Algún día la farmacogenómica hará posible la individualización de los tratamientos y la predicción de la respuesta a los medicamentos, pero mientras tanto, no olvidemos tener en cuenta la edad, el sexo, la función renal, la hepática, etc. cuando estamos seleccionando el fármaco o la dosis más adecuada para un paciente”

Louis Lasagna, 2000

Tailoring “Drug”

Identifying “Patient”best suited for drug Special case

Tailoring “Dose”

Tailoring “Time”

Tailoring “Information/Tools”

Tailoring Scenarios

Engineering therapies with a specific patient subpopulation in mind

Identifying those patients whom benefits outweigh risks

Identifying responders for targeted therapies (essentially highly tailored therapies)

Optimize dosing regimen for patient subpopulation to achieve optimal benefit/risk

Identify time to intervene during disease progression, time to complete therapy, or time to alter treatment regimen

Accommodate info for patient diversity, questions specific to payors or providers, or provide tools to meet needs of customers

Drug Identify patient Dose Time Information/Tools

¿Cómo mejorar la Eficiencia en el Desarrollo de Nuevos Fármacos?

• Innovaciones Técnicas: Biomarcadores/PoC– Oncología: proteómica, farmacogenómica (identificación de subgrupos

de pacientes)

– Neurociencias: Neuroimagen (TEP, ocupación de receptores como POC)

• Innovaciones Operativas: Nuevos Diseños– Fase III: Diseños adaptativos y “muestras enriquecidas”

– Métodos Bayesianos

– Simplificación de protocolos

I.c. ¿Cuándo/dónde evaluar los resultados?

Nuevos Modelos de Evaluación de la Seguridad de los Fármacos

II. El Futuro de la Investigación Farmacéutica:Aspectos Organizativos

Investigación clínica con medicamentos

• Se compite en:– Calidad

– Costes

– Rapidez

} 66%

Reclutamiento por área geográfica

Reclutamiento: número de pacientes por centro

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Portugal

España

Suiza

Grecia

Rumanía

Reino Unido

Eslovaquia

Francia

Bélgica

Alemania

Italia

Rusia

Hungría

Suecia

Países Bajos

Turquía

Austria

Finlandia

Polonia

Dinamarca

Noruega

República Checa

Promedio depacientes porcentro

Comparación Internacional

Dentro de los 22 países contenidos en la BD de BEST que participan con más de 50 centros en ensayos clínicos, salvo un país,España es la que menos pacientes recluta por centro

Adquisiciones, Alianzas y Colaboraciones

Beth IsraelEisai

Centocor

Ribozyme

Takeda PPD

Garvin

Synaptic Genzyme Transgenics

Mount Sinai

Atrix

TheratechUniv. of Munich

Novo Nordisk

LonzaGentili

UC-San Diego

Shionogi 1

SolvayMedivir

OphidianXOMA

Cubist

Jenner TechnologiesAttymetrix

Millenium

Phytera

MDI

Septacor

Entropix

Vertex

Mylan

Jago

Neurocrine

Dupont

Inhale

Aurora

Allelix

Ligand

Alianzas de LILLY

Asahi

Chugai

Emisphere

ECU

Nexagen

SIBIA

ILEX

Athena/ElanICOS

MD Anderson

Biogen

Icagen

TanabeMegabios

Univ. of Toronto

PangeaOnyx

Dura

49

Nuevos Modelos de “Outsourcing”

Sell(Out-license)

Sell the asset(s) for cash, royalty,and/or milestone payments

Make an additional modest investment(e.g., behavioral profiling) to enhance the

value of an asset

Access funding and capacity toadvance asset’s development (w/ various

contractual options or call-backs available)

Bundle asset(s) as part of a larger,strategic investment

FIPNET 1(Functional Outsourcing or Fee-For-Service)

FIPNET 2(Shared Risk)

FIPNET3

(Spin-out orEquity Investment)

Business Framework Value DrivenApproaches

Aspectos Organizativos

¿Vamos en la dirección adecuada?

Pasado PresenteCompañías “pequeñas” Compañías de gran tamaño

Resultados a medio y largo plazo Resultados a corto plazo

Independencia de la I+D Decisiones más “racionales” y rápidas

Abandonos por razones técnicas Abandonos por “priorización”

Diversos Modelos Único Modelo (Benchmarking)

Sistemas Informales (flexibilidad, creatividad, espontaneidad, diversidad…)

Sistemas Formales (rigidez, procesos, control, eficiencia…)

Cuatrecasas P, 2006

“Con el actual modelo no hubiera sido posible el desarrollo de …”

• Aciclovir (Zovirax)

• Propranolol (Inderal)

• AZT (Retrovir)

• Gabapentina (Neurontin)

• Fluoxetina (Prozac)

• Cimetidina (Tagamet)

• Atorvastatina (Lipitor)

• Captopril (Capotén)

• Lovastatina (Mevacor)

• Pregabalina (Lyrica)

• …

Cuatrecasas P, 2006

• “Freedom facilitates innovation”

• “Tenemos los mejores ingenieros”.

• “No estamos condicionados por los beneficios a corto lazo; lo importante es crear los mejores productos”

• “Producimos innovación cada día”