VOL. 24 mayo-agosto 2019

VOL. 24 • N° 2 • mayo-agosto 2019

ÍNDICEARTÍCULOS ORIGINALES

Estudio de expresión y prevalencia del transportador MRP4/ABCC4 en cáncer de vesícula biliar y vías biliares en pacientes del noroeste argentinoCarolina Ituarte, Gerardo Arroyo, Cristina Inklemona, Carlos Nuñez, Estela Barros, Rodrigo Maroni, Marcelo Montero Alvi, María Virginia Bürgesser, Oscar Marin, Carlos Davio, Ana Sahores, María May

Cambios cuantitativos en el nivel de expresión de los receptores hormonales en pacientes con cáncer de mama. Estudio de chohorte retrospectivoBoris Itkin, Laura Avanzi, Lucía Kaminszczik, Gabriela de Ronato, Samanta Straminsky, Jonathan Vargas, Hugo Terranova Intriago, Diana González Álvarez, Agustina Dupont, Bruno Bustos, Daniel Lewi, Ariel Bardach

Tumores malignos de glándulas salivales. Serie de casos de tres centros de alto volumen de la Argentina Federico Cayol, Inés Pucella, Pilar Tilot, Albano Blanco, Vanesa Kazanietz, Sergio Specterman, Agustín Falco, Gonzalo Gómez Auin

Sedación paliativa terminal en cáncer. Experiencia institucionalNoelia A. Díaz, María Florencia Menocal, Diego E. Espinosa, Ivana M. Duca, A. Carolina Giménez, Rodrigo Segovia, Jorge Arcuri, Juan José Zarbá

Caracteristicas clínicas de pacientes con cáncer de próstata resistentes a la castración y alteraciones en genes de reparación por recombinación homóloga Lucas Datri, Ernesto Korbenfeld, Martín Naveira, Cintia Novas, Luciana Bella Quero, Karina Vera, Maximiliano Romero, Santiago Corsico, Laura Mendez, Victoria Faura, Carlos Silva

CASUÍSTICA

Neoplasia de células epitelioides perivasculares subtipo angiomiolipoma de localización retroperitonealGustavo Nari, Eduardo Brandan Recalde, Gisela German, Sandra Rojo, María Carreras, David Lasso Molina

Dr. Juan Lacava

COMIS IÓN D IRECT IVA 2019-2020

ISSN 1669-6336

VOL. 24 • N° 2 • mayo-agosto 2019

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EditoresDr. César Blajman Dra. Socorro Castillo ÓdenaDr. Juan SadeDr. Nicolás MinattaDra. Marta Bader Dr. Ángel Dannunzio

Figura de tapa: Fuente: Micropartículas de ARN en células cancerosas. Algunas nanotecnologías utilizan nanomotores, pequeñas máquinas capaces de ensamblar estructuras de ARN ultraestables con una amplia gama de usos científicos y biomédicos. Aquí se usó un nanomotor para ensamblar una molécula diana de ADN basada en aptámero que se une a un receptor que se sobreexpresa en células de cáncer de ovario, Anexina-A2. Esta imagen muestra la entrada de nanopartículas de ARN (rojas) en las células de cáncer de ovario (azul y verde). El objetivo de este sistema de administración de medicamentos es atacar el cáncer de ovario sin dañar los tejidos sanos.

National Cancer Institute \ Ohio State University

Creadores:Fengmei Pi, Hui Zhang, Peixuan Guo

VOL. 24 • N° 2 • mayo-agosto 2019ÍNDICE

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ARTÍCULOS ORIGINALES

Estudio de expresión y prevalencia del transportador MRP4/ABCC4 en cáncer de vesícula biliar y vías biliares en pacientes del noroeste argentinoCarolina Ituarte, Gerardo Arroyo, Cristina Inklemona, Carlos Nuñez, Estela Barros, Rodrigo Maroni, Marcelo Montero Alvi, María Virginia Bürgesser, Oscar Marin, Carlos Davio, Ana Sahores, María May

43 *Cambios cuantitativos en el nivel de expresión de los receptores hormonales en pacientes con cáncer de mama. Estudio de chohorte retrospectivoBoris Itkin, Laura Avanzi, Lucía Kaminszczik, Gabriela de Ronato, Samanta Straminsky, Jonathan Vargas, Hugo Terranova Intriago, Diana González Álvarez, Agustina Dupont, Bruno Bustos, Daniel Lewi, Ariel Bardach

50 Tumores malignos de glándulas salivales. Serie de casos de tres centros de alto volumen de la Argentina Federico Cayol, Inés Pucella, Pilar Tilot, Albano Blanco, Vanesa Kazanietz, Sergio Specterman, Agustín Falco, Gonzalo Gómez Auin

56 Sedación paliativa terminal en cáncer. Experiencia institucionalNoelia A. Díaz, María Florencia Menocal, Diego E. Espinosa, Ivana M. Duca, A. Carolina Giménez, Rodrigo Segovia, Jorge Arcuri, Juan José Zarbá

60 Caracteristicas clínicas de pacientes con cáncer de próstata resistentes a la castración y alteraciones en genes de reparación por recombinación homóloga Lucas Datri, Ernesto Korbenfeld, Martín Naveira, Cintia Novas, Luciana Bella Quero, Karina Vera, Maximiliano Romero, Santiago Corsico, Laura Mendez, Victoria Faura, Carlos Silva

65 CASUÍSTICA

Neoplasia de células epitelioides perivasculares subtipo angiomiolipoma de localización retroperitonealGustavo Nari, Eduardo Brandan Recalde, Gisela German, Sandra Rojo, María Carreras, David Lasso Molina

REQUISITOS Y FICHA DE INSCRIPCIÓN REGLAMENTO DE PUBLICACIONES

*Artículo en inglés (Quantitative changes in hormone receptors expression level in breast cancer patients. A retrospective cohort study)

ARTÍCULO ORIGINALONCOLOGÍA CLÍNICA 2019; 24: 35-42

ESTUDIO DE EXPRESIÓN Y PREVALENCIA DEL TRANSPORTADOR MRP4/ABCC4 EN CÁNCER DE VESÍCULA BILIAR Y VÍAS BILIARES EN PACIENTES DEL NOROESTE ARGENTINOCarolina Ituarte1-7, Gerardo Arroyo2-7, Cristina Inklemona1-7, Carlos Nuñez3, Estela Barros4, Rodrigo Maroni4, Marcelo Montero Alvi5, María Virginia Bürgesser6, Oscar Marin1, Carlos Davio3, Ana Sahores3, María May3

1Hospital Pablo Soria, Jujuy, 2Sanatorio El Carmen, Salta, 3Instituto de Investigaciones Farmacológicas, Universidad de Buenos Aires, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Buenos Aires, 4Hospital Papa Francisco, Salta, 5Laboratorio de Patología y Citodiagnóstico Oncológico, Salta, 6Centro de Anatomía Patológica, Jujuy, 7Intergrupo Latinoamericano de Oncología Gastrointestinal, Argentina

Dirección postal: Carolina Ituarte, Güemes 1345, 4600, Jujuy, Argentina e-mail: [email protected]

Resumen

MRP4/ABCC4 constituye un potencial biomarcador tumoral. No existen estudios acerca de su expresión en cáncer biliar, una neoplasia de alta morbi-mortallidad en el noroeste argentino. Se evalúa la expresión de MRP4 en cáncer biliar y su correlación clínica.

Este es un estudio retrospectivo en 21 muestras de cáncer biliar. La expresión de MRP4 se midió por inmunohistoquímica, considerando el porcentaje de células marcadas en membrana (0-100%) y su intensidad (1-3); el score se obtuvo multiplicando ambos parámetros (0-300). Para simplificar el análisis se consideró baja expresión a los valores comprendidos entre 0 y 100, y alta expresión a valores entre 101 y 300.

Sobre 17 muestras evaluables, 12 presentaron alta expresión (70.6%) y 5 baja expresión (29.4%) para MRP4. La alta expresión se asoció con: 1) una tendencia a menor supervivencia (p=0.1), 2) un 100% de tumores en estadios avanzados, 3) pobre diferenciación histológica, alto grado nuclear y alto índice proliferativo (Ki67).

El cáncer biliar presenta una alta tasa de expresión de MRP4. Se observó una asociación no significativa entre la alta expresión de dicho marcador y menor supervivencia. Estos resultados son coincidentes con ensayos preclínicos en otros tumores donde la sobreexpresión del biomarcador incrementa indicadores de malignidad. Los resultados son alentadores para ampliar el estudio, a fin de establecer el valor pronóstico y/o predictivo de MRP4 en cáncer biliar

Palabras clave: MRP4/ABCC4, neoplasias del tracto biliar, inmunohistoquímica

Abstract

MRP4/ABCC4 constitutes a potential tumor biomarker. There are no studies about its expression in biliary cancer, a neoplasm with high morbidity and mortality in northwestern Argentina. The expression of MRP4 in biliary cancer and its clinical correlation is evaluated.

This is a retrospective study in 21 biliary cancer samples. The expression of MRP4 was measured by immunohistochemistry, considering the percentage of cells with membrane staining (0-100%) and their intensity (1-3); the scorei was obtained by multiplying both parameters (0-300). For simplification, values between 0 and 100 were considered low expression and values 101 a 300, high expression.

From 17 samples evaluable for MRP4 expression, 12 presented high expression (70.6%) and 5 low expression (29.4%). High expression was associated with: 1) a tendency to lower survival (p=0.1); 2) 100% of tumors in advanced stages; 3) poor histological differentiation, high nuclear grade and high proliferative index (Ki67).

Biliary cancer presents a high expression rate of MRP4. A non-significant association was observed between high expression of MRP4 and lower survival. These results are consistent with preclinical trials in other tumors where overexpression of the biomarker increases malignancy features. The results are encouraging to expand the study, in order to establish the prognostic and/or predictive value of MRP4 in biliary cancer.

Key words: MRP4/ABCC4, biliary tract neoplasms, immunohistochemistry

onco1ogíaenfoque

ENFOQUE: el compromiso compartido de mejorar

las vidas de los pacientes de cáncer en el mundo.

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misma pasión, la misma destreza y el mismo espíritu empresarial que siempre sostuvo nuestra cultura centrada en el

paciente y nos convirtió en los líderes en oncología que somos.

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ALK+

36 ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 24 Nº 2 - mayo-agosto 2019

Introducción

Desde su descubrimiento en 1957, el nucleótido AMPc (adenosín monofosfato cíclico) ha sido uno de los segundos mensajeros más estudiados en células eucariontes1. Numerosos informes indican que se encuentra involucrado en la regulación del crecimiento y diferenciación, tanto de células normales como malignas2-4. Por lo tanto, no es sorprendente que sus niveles intracelulares se encuentren finamente regulados.

En los últimos años, a la complejidad de los conocidos mecanismos regulatorios de la señal del AMPc, se ha sumado la extrusión de este segundo mensajero hacia el compartimiento extracelular, proceso mediado por la familia de proteínas asociadas a resistencia a multidrogas (MRPs, del inglés multidrug resistance associated proteins)5-6 y, en particular, por el miembro denominado MRP47. En virtud de que el AMPc no es capaz de difundir a través de la membrana celular, este proceso fue postulado como un mecanismo adicional de regulación de su concentración intracelular8. Tradicionalmente, la familia de transportadores ABC o MRP ha sido asociada a la resistencia a fármacos citotóxicos y el consecuente fracaso de múltiples agentes quimioterápicos9. Estos transportadores incrementan el eflujo de distintos fármacos, causando una disminución en sus niveles intracelulares e inhibiendo así su acción antitumoral. Sin embargo, evidencias más recientes sugieren que la implicancia de estos transportadores en la biología tumoral excede al mero transporte de fármacos e incluye la movilización de segundos mensajeros involucrados en los procesos de proliferación y diferenciación celular10,11.

Antecedentes locales obtenidos en el laboratorio del Instituto de Investigaciones Farmacológicas (ININFA) describieron que la inhibición de MRP4 en líneas celulares leucémicas incrementa los niveles de AMPc en el espacio intracelular e induce la diferenciación celular y el consiguiente arresto de su proliferación12,13. Con posterioridad, numerosos grupos de investigación realizaron estudios de expresión de MRP4 en muestras tumorales de pacientes y lo describieron como un biomarcador pronóstico en diferentes tipos de cáncer: esófago14, gástrico15, rectal16, pulmón17, ovario18, próstata19 y neuroblastoma20,21. En cáncer de páncreas, la expresión de MRP4 es significativamente mayor en comparación al tejido pancreático normal22.

La utilización de TMA (tissue micro array) para

analizar la expresión de cualquier marcador por inmunohistoquímica (IHQ), presenta varias ventajas para el procesamiento de los tacos de tumor: su disponibilidad en la mayoría de los centros sanitarios, requiere escasa cantidad de tejido tumoral aumentando así el rédito diagnóstico, y permite analizar un mayor número de muestras simultáneamente en un solo taco de parafina. Todo esto permite optimizar recursos y reducir las diferencias experimentales propias de cada tanda de IHQ (Figura 1).

Figura 1. Proceso de TMA (tissue micro array) para determinar la expresión de MRP4.

Taco de parafina

con tumor

Extracción del tejido a

estudiar

Formación del taco receptor

Taco receptor con varias muestras

IHQ de la proteína a estudiar

IHQ: inmunohistoquímica

Los tumores de la vía biliar son un grupo heterogéneo de enfermedades que incluye: cáncer de vesícula biliar (CBV), colangiocarcinoma intrahepático, colangioncarcinoma extrahepático y algunas formas de cáncer de ampolla de Vater (CAV). La mayor casuística se comunica en América del Sur (región andina), Japón y Europa Central. Por el contrario, en EE. UU. y el resto de Europa es una enfermedad de rara presentación23.

En América del Sur el adenocarcinoma de vesícula biliar es el cáncer biliar (CB) más frecuente, ocupando el quinto lugar entre los tumores digestivos. Suele presentarse en la 6° década de la vida y afecta en mayor medida a mujeres que a hombres (4-6 veces). Su incidencia es extremadamente variable según las regiones geográficas y los grupos étnicos-raciales, incluso en un mismo país24.

Argentina no dispone de cifras confiables de incidencia de CVB pero la mortalidad (el registro más completo disponible) se aproxima a la incidencia porque se trata de un tumor de alta letalidad con medianas de supervivencia de sólo un año25. Las mayores tasas de mortalidad estandarizadas por edad se registran en el noroeste y sur del país (Figura 2). Jujuy, Salta y Neuquén muestran tasas de 8.9 (95% CI, 7.4-10.3), 7.0 (95% CI, 6-8) y 4.6 (95% CI, 3.5-5.8)

37MRP4/ABCC4 en cáncer biliar en el noroeste argentino

respectivamente. En Jujuy y Salta constituye la tercera causa de muerte por cáncer en mujeres. En contraste, en la región pampeana (Entre Ríos, Ciudad Autónoma de Buenos Aires -CABA- y Buenos Aires) dicha tasa es muy baja (2.0).

El pronóstico ominoso del CVB se asocia al diagnóstico tardío, en etapas avanzadas de la enfermedad, donde la terapia sistémica (quimioterapia) y la radiación mostraron resultados poco alentadores aún en términos paliativos26,27.

Si bien los tumores de la vía biliar afectan a miles de personas en nuestro país cada año, no se han investigado nuevos marcadores pronósticos y/o predictivos con la misma intensidad en comparación a otros tumores ampliamente estudiados. Para cambiar la fatalidad asociada al CB es esencial aplicar medidas sanitarias con nuevas estrategias de tamizaje efectivo en zonas de alta prevalencia, así como también comprender sus características genéticas y moleculares para definir factores pronósticos y predictivos en pos de una terapéutica más eficaz.

No existen comunicaciones en la literatura médica local e internacional sobre análisis de la expresión de la proteína MRP4 en CB. Por lo

expuesto hemos decidido analizar la expresión de esta proteína en neoplasias biliares de pacientes procedentes del noroeste argentino y su correlación con parámetros clínicos.

El objetivo primario fue describir la presencia y prevalencia de MRP4 en muestras provenientes de CVB y cáncer de los conductos biliares.

Los objetivos secundarios fueron evaluar una posible asociación entre la expresión de MRP4 y los siguientes parámetros clínicos e histopatológicos: supervivencia global (SG), supervivencia libre de progresión (SLP) y tasa de respuesta (TR) en pacientes tratados con quimioterapia, género, grado de diferenciación histológica e índice de proliferación tumoral Ki67.

Materiales y métodos

Se trata de un estudio retrospectivo, observacional, no intervencionista y descriptivo. Se analizaron de forma retrospectiva las historias clínicas y sus respectivas muestras parafinadas de tejido tumoral provenientes de pacientes con CB, hayan recibido o no tratamiento oncológico. Cuando se hallara disponible, se analizó también el tejido peri tumoral y/o metástasis regionales o alejadas, a fin de evaluar el comportamiento

Figura 2. Mortalidad por cáncer de vesícula biliar en varones y mujeres por provincias de Argentina. Tasas ajustadas por edad por 100.000 habitantes por año, años 2011-2015.

Varones Mujeres

TAE: tasas ajustadas por edad


del biomarcador propuesto en el tumor primario, sus metástasis y tejidos peri tumorales en un mismo paciente. Los pacientes vivos al momento del reclutamiento firmaron un consentimiento para su participación en el ensayo. Se respetaron las normas legales y éticas internacionales, nacionales y provinciales, contando con la aprobación de los comités de docencia y de bioética ministeriales de las provincias participantes.

En esta primera instancia, se analizó un número limitado de muestras con sus respectivas historias clínicas. En caso de observarse positividad en la expresión de la proteína MRP4, se procederá a una segunda parte del trabajo, en la cual se incorporará mayor número de casos para poder realizar pruebas estadísticas robustas de correlación con parámetros clínicos de valor pronóstico.

La codificación de las muestras estuvo a cargo de los médicos oncólogos tratantes, quienes en forma confidencial, reemplazaron la identidad de los pacientes por un código alfa-numérico previamente definido. Los demás investigadores y/o colaboradores, tuvieron acceso a los datos codificados pero no a los datos sensibles de cada paciente.

Los centros de salud de las provincias de Jujuy y Salta enviaron los tacos de parafina con CB, codificados, al laboratorio del ININFA en CABA para el estudio de la proteína MRP4.

Para la evaluación de la expresión de MRP4 se utilizó la técnica de IHQ, con la que el laboratorio de investigación tiene vasta experiencia. Dicha estrategia ha sido puesta a punto y validada previamente en modelos animales y muestras procedentes de tejido pancreático. Los ensayos de IHQ fueron analizados a doble ciego por al menos dos médicos patólogos para disminuir la posibilidad de variaciones experimentales entre cada determinación IHQ. Para ello se construyeron TMA, con los cuales se procesaron las muestras pareadas por tanda (con porción tumoral y peri tumoral). Luego de su procesamiento, los tacos de parafina utilizados fueron devueltos a los centros de origen.

En todas las muestras se realizó un exhaustivo análisis cito - morfológico basado en la coloración de hematoxilina y eosina (H&E). En los casos donde se consideró necesario, se incluyó alguna coloración especial para poner de manifiesto, por ejemplo, el estroma tisular.

Se determinaron los siguientes parámetros: 1-Nivel de expresión y localización celular y

subcelular del biomarcador en estudio MRP4. 2-Posibles diferencias del nivel de expresión del biomarcador MRP4 en un tumor biliar primario, tejido peri tumoral y/o sus metástasis regionales o a distancia.

Para la construcción del TMA, en primer lugar, se seleccionaron los tacos parafinados originales y sus respectivos cortes coloreados con H&E para hallar el área de interés. Una vez marcada sobre el corte teñido con H&E, se identificó la misma área en el taco de parafina y se procedió a tomar la muestra con aguja tipo sacabocados de 3 mm. Finalizada la selección, se derritió la parafina del taco y de los cilindros en estufa a 60°C hasta obtener un taco homogéneo. Luego se obtuvieron los cortes coloreados y en blanco para proceder a realizar las técnicas planificadas (Figura 1).

Del bloque “receptor” construido se obtuvieron secciones de 3 μm, que fueron desparafinadas y rehidratadas. Luego de inhibir la peroxidasa endógena, los tejidos obtenidos fueron tratados con buffer de recaptura a temperatura de 96° C para poner de manifiesto el epítope antigénico. Luego de un bloqueo con BSA (de su acrónimo en inglés, albúmina sérica bovina) al 2.5% se incubaron con el anticuerpo primario. Posteriormente se lavó el anticuerpo primario, se incubó con el anticuerpo secundario y se reveló con 3-3´diaminobencidina (DAB, Sigma). Como control de especificidad de la señal se omitió el anticuerpo primario, reemplazándolo por PBS (de su acrónimo en inglés, buffer fosfato salino). Además, se utilizaron controles positivos para cada uno de los anticuerpos.

Para cada muestra se cuantificó el número de células marcadas y fue expresado como el porcentaje de células positivas en función del número total de células. La intensidad de la marcación también fue determinada y definida como 0 = marcación ausente, 1 = marcación débil, 2 = marcación moderada y 3 = marcación fuerte. Multiplicando ambos parámetros mencionados se calculó una puntuación, que consistió en un valor comprendido entre 0 a 300. Dichos valores fueron segmentados en 2 grupos (Figura 3): baja expresión de MRP4 (BE: para valores entre 0 y 100) y alta expresión de MRP4 (AE: para los valores comprendidos entre 101 y 300). Esta disposición permitió dicotomizar el análisis de los resultados y correlacionarlos con datos clínicos, algunos asociados a variables pronósticas definidas como SG, estadio tumoral (7ma clasificación TNM de la UICC y OMS –Unión Internacional Contra el Cáncer y Organización Mundial de la Salud),

39

género masculino o femenino, valor de Ki67 y grado de diferenciación tumoral.

Las variables pronósticas provenientes de las historias clínicas y los resultados de la IHQ se cargaron en una base de datos confeccionada para tal fin. Se calcularon datos estadísticos descriptivos de tendencia central y dispersión (media aritmética y error estándar). Por el tamaño de la muestra los datos fueron tratados con test no paramétricos. Entre los test utilizados se incluyen el análisis de Kaplan Meier para valorar supervivencia en todos los pacientes y en los subgrupos según factores clínicos y patológicos. La comparación entre curvas de supervivencia en los casos con HE y BE de MRP4 se realizó a través del método log-rank. En caso de observarse una tendencia en la SG y la expresión de MRP4 se procedió a ampliar el tamaño de la muestra en estudio para aplicar test paramétricos de mayor significancia estadística. Las figuras y tablas que presentaron datos de porcentajes fueron calculadas en relación al total de los pacientes estudiados. Se consideró un riesgo aceptado de p<0.05.

Resultados

Se enviaron 21 muestras con CB de las provincias de Jujuy y Salta para su procesamiento y análisis. Se desestimaron cuatro casos, tres por ausencia de tumor viable en la muestra enviada y uno por pérdida de seguimiento clínico del paciente. De los 17 casos analizados, 15 correspondían a AVB, uno a colangiocarcinoma y uno a CAV.

Las características clínicas e histopatológicas de los casos analizados se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1. Características clínicas y patológicas (n=17)

Parámetros clínicosNúmero de casos (%)

Edad MediaRango

62.851-80

GéneroMujeresVarones

13 (76.5)4 (23.5)

Estadio TNM IAIBII IIIIV

3 (17.6)2 (11.8)6 (35.3)2 (11.8)4 (23.5)

Origen anatómico tumoralCáncer de vesícula biliarCáncer de vía biliar

15 (88.2)2 (11.8)

Grado de diferenciación123NI

2 (11.7)13 (76.5)1 (5.9) 1 (5.9)

HistologíaAdenocarcinoma 17 (100)

NI: no informado

Doce muestras de tumor biliar presentaron AE de MRP4 (70.6% de la totalidad de los casos) y 5 tumores mostraron BE correspondiente a un 29.4% de los pacientes (Figura 4).

Se halló una tendencia a menor supervivencia en los casos con expresión elevada de MRP4. La supervivencia media para el grupo con AE fue de 12 meses, mientras que no se alcanzó para el grupo con BE. La comparación de las curvas de SM con el método de log-rank mostró una diferencia no significativa (p = 0.1) (Figura 5).

Figura 3. Inmunohistoquímica. Baja (BE) y alta expresión (AE) de MRP4 en muestras de cáncer biliar

MRP4: BE. TMA #1 posición C1, 1000x MRP4: AE. TMA #6 posición A1, 1000x

MRP4/ABCC4 en cáncer biliar en el noroeste argentino

BE AE


Debido al bajo número de muestras provenientes de pacientes de género masculino (4 casos de 17) y grado histológico III (2 casos de 17), no fue posible establecer una tendencia de correlación entre la expresión de MRP4 y estos indicadores clínicos. Del mismo modo, la mayoría de los casos comunicados correspondían a neoplasias en estadios tempranos (10 de 17 casos, el 59% de la muestra analizada, representaron estadios I y II) con un seguimiento menor a un año desde el diagnóstico oncológico, por lo cual no se pudo estudiar la correlación entre la expresión de MRP4 con la SLP y la TR a la quimioterapia.

La expresión de MRP4 fue alta (AE) en los 6 casos informados (100%) con cáncer avanzado (estadios III y IV), mientras que solamente el 55% de los casos (6 de 11) con cáncer temprano (estadios I y II) presentaron AE.

En cuanto a las características morfológicas de la muestra tumoral, se halló una relación proporcional, entre la AE de MRP4, grado histológico y nivel de ki67. En efecto, se observó

mayor expresión de MRP4 en tumores con grado histológico III y en aquellos con valor elevado de Ki67 (Figura 6).

Figura 4. Diferencias en la expresión de MRP4 en cáncer biliar (n=17)

Figura 5. Curva de Kaplan Meier para supervivencia global (SG) en meses (m) según expresión de MRP4 (n=17).

Figura 6. MRP4 y Ki67 en cáncer biliar de bajo (A, B, C y D) y alto (E, F, G y H) grado de diferenciación histológica

29%

Baja

71%

Alta

Expresión de MRP4

Casos de cáncer biliar (%)

Baja 5 (29.4)

Alta 12 (70.6)

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

6 12 18 24 Tiempo (meses)

Supe

rviv

enci

a gl

obal

MRP4 BE - 5 casos

MRP4 AE - 12 casos

p=0.1

A. H&E TMA #1 posición C1, 4xB. H&E TMA #1 posición C1, 1000xC. MRP4 TMA #1 posición C1, 1000xD. Ki67 TMA #1 posición C1, 1000x

E. H&E TMA #6 posición A1, 4xF. H&E TMA #6 posición A1, 1000xG. MRP4 TMA#6 posición A1, 1000xH. Ki67 TMA#6 posición A1, 1000x

A E

B F

C G

D H

41

Discusión

En el presente ensayo, el objetivo principal de hallar diferencias en la expresión de la proteína MRP4 en neoplasias biliares, fue cumplido. Observamos que aproximadamente un 70% de los carcinomas biliares de las muestras estudiadas presentan una AE de dicha proteína.

Se observó una tendencia inversa aunque no significativa entre la expresión de MRP4 y la supervivencia en pacientes con CB.

Esto es consistente con la función de la proteína MRP4 como facilitador de características de malignidad: invasión, proliferación y capacidad metastásica. El análisis de las curvas de supervivencia de Kaplan Meier a través del test log-rank no contempla las variables que confunden dado que no es una prueba multivariable, por ejemplo la supervivencia más prolongada en tumores con BE puede relacionarse al estadio tumoral y no a la BE en sí misma. Esta consideración sumada al pequeño tamaño de la muestra, hacen necesario que esta tendencia hallada se confirme con un número mayor de casos. Ese es el objetivo de la segunda parte de nuestro trabajo. Por la misma razón, no hemos podido realizar el análisis multivariado para estudiar la correlación entre la expresión de MRP4 y la TR, la SLP, el grado de diferenciación, el género y el nivel de expresión de Ki67.

Una AE de MRP4 se observó con mayor frecuencia en tumores con pobre diferenciación y alto índice mitótico, medido con el marcador de proliferación Ki67. Estos datos son concordantes con los ensayos preclínicos publicados en otros trabajos, donde la expresión elevada de MRP4 incrementa algunos parámetros de malignidad tumoral. Ciertamente, la AE de MRP4 confiere un efecto proliferativo en diversos tumores (páncreas, mama, próstata, pulmón), tanto en modelos in vivo como in vitro. Su desregulación podría representar una ventaja adaptativa asociada al mal pronóstico de los tumores que lo expresan.

En resumen, la proteína MRP4 tiene AE en muestras de CB. La AE puede tener valor pronóstico y se correlacionaría con la diferenciación tumoral y el índice proliferativo tumoral medido por el marcador Ki67. Si se confirma la correlación entre la expresión de MRP4 y la supervivencia, y se muestra correlación entre la expresión de MRP4 y la respuesta a la quimioterapia en un mayor

número de casos, su determinación por IHQ tendría un potencial valor para la selección de pacientes en ensayos clínicos con nuevos medicamentos, para la búsqueda de nuevos fármacos que modifiquen la función de la proteína y para aumentar la selectividad de los distintos antineoplásicos, constituyéndose idealmente como un factor pronóstico, factor predictivo y como blanco terapéutico en CB, enfermedad frecuente en el oeste argentino y con falta de tratamientos eficaces.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

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ORIGINAL ARTICLEONCOLOGÍA CLÍNICA 2019; 24: 43-49

QUANTITATIVE CHANGES IN HORMONE RECEPTORS EXPRESSION LEVEL IN BREAST CANCER PATIENTS. A RETROSPECTIVE COHORT STUDYBoris Itkin1, Laura Avanzi1, Lucía Kaminszczik1, Gabriela De Ronato1, Samanta Straminsky1, Jonathan Vargas2, Hugo Terranova Intriago2, Diana González Álvarez2, Agustina Dupont3, Bruno Bustos1, Daniel Lewi1, Ariel Bardach4

1Departmento de Oncología, Hospital Dr. Juan A. Fernández, 2Universidad Católica de Argentina, 3Departmento de Patología, Hospital Dr. Juan A. Fernández, 4Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria-CONICET, Buenos Aires, Argentina

Postal address: Boris Itkin, Cerviño 2886, 1425 Buenos Aires, Argentina e-mail: [email protected]

AbstractAlthough hormone receptors discordance in the evolution of breast cancer was extensively studied, it almost always has been treated as a dichotomous variable, disregarding their absolute values. The degree, the direction and the significance of quantitative variations in time in the level of expression of estrogen receptors (ER) and progesterone receptors (PR) are largely unknown.

We performed a retrospective analysis of quantitative changes in the level of ER and PR in paired samples from either primary or recurrent lesion from the same patient in two separated points in time. ER and d PR expression was recorded as the percentage of staining cells. Subgroups analyses were not pre-planned.

Sixtyeight females with breast cancer of any stage were included. Wilcoxon signed-rank test indicated a statistically significant reduction in the ER expression between first and second ER determination (Z=-2.75, r=-0.23, p=0.006). For PR, the difference was not statistically significant. In the subgroup analyses, after Bonferroni correction, only exposure to endocrine treatment, tissue obtained by surgery and age >40 years were significantly associated with the decrease in the ER expression level.

Even though random error and technical issues are likely the main sources of the ER variability, the results of our study suggest a trend to a decrease in ER expression, in the relationship with tissue sampling methodology and/or exposure to endocrine therapy.

Key words: estrogen receptors, hormone receptors, quantitative variation, endocrine therapy, tissue sampling method

Resumen Si bien se estudió ampliamente la discordancia de los receptores hormonales en la evolución del cáncer de mama, casi siempre se trató como una variable dicotómica, sin tener en cuenta sus valores absolutos. El grado, la dirección y la importancia de las variaciones cuantitativas en el tiempo en el nivel de expresión de los receptores de estrógeno (RE) y los receptores de progesterona (RP) son en gran parte desconocidos.

Realizamos un análisis retrospectivo de los cambios cuantitativos en el nivel de RE y RP en muestras pareadas de lesiones primarias o recurrentes del mismo paciente en dos puntos separados en el tiempo. La expresión de RE y d RP se registró como el porcentaje de células teñidas. Los análisis de subgrupos no fueron planificados previamente.

Se incluyeron 68 mujeres con cáncer de mama de cualquier estadio. La prueba de rango con signo de Wilcoxon indicó una reducción estadísticamente significativa en la expresión de RE entre la primera y la segunda determinación de RE (Z=-2.75, r=-0.23, p=0.006). Para RP, la diferencia no fue estadísticamente significativa. En los análisis de subgrupos, después de la corrección de Bonferroni, sólo la exposición al tratamiento endocrino, el tejido obtenido mediante cirugía y la edad >40 años se asociaron significativamente con la disminución en el nivel de expresión de RE.

A pesar de que el error aleatorio y los problemas técnicos son probablemente las principales fuentes de la variabilidad de la RE, los resultados de nuestro estudio sugieren una tendencia a una disminución en la expresión de la RE, en la relación con la metodología de muestreo de tejidos y/o la exposición a la terapia endocrina.

Palabras clave: receptores de estrógeno, receptores de hormonas, variación cuantitativa, terapia endocrina, método de muestreo de tejido


Introduction

Biomarker status determination plays an essential role in clinical decision-making in patients with invasive breast cancer. Estrogen receptors (ER) and progesterone receptors (PR) measurement are mandatory at the time of the initial diagnosis and it is recommended, when feasible, in recurrent lesions1,2. Several studies investigated the discordance in ER and PR expression between immunohistochemically (IHC) assessed tissue from primary tumors and paired second primary, loco-regional and metastatic recurrences with dissimilar results3-7. In a meta-analysis of 39 studies, published by Schrijver et al, after the mean follow-up of 51 months, pooled estimates of ER conversion rates from positive to negative and vice versa both were around 22%. Pooled estimates of PR conversion rates from positive to negative were 49% and from negative to positive 16%, making apparent a trend toward lesser hormone receptors expression8.

However, all of these studies treated hormone receptors expression as a binary variable (positive/negative) providing few insights, if any, into the relation of the phenomenon with the intrinsic tumor characteristics or extrinsic environmental factors, such as treatment exposure. We are not aware of any relevant study addressing quantitative changes in hormone receptors expression in a comprehensive manner. Thus, although in the study by Dieci et al, reporting on ER and PR conversion rates, quantitative absolute changes in ER and PR were displayed as waterfall plots, data analyses were not provided7. The lack of interest in ER and PR expression as a quantitative continuous variable is likely due to issues of assay reproducibility and lack of the uncontroversial demonstration of a strong relationship between quantitative hormone receptor expression and clinically important outcomes9,10. Nevertheless, as more protracted adjuvant endocrine treatments became more utilized and new drugs for advanced hormone receptor-positive breast cancer more universally available, the practical relevance of the quantitative hormone expression might increase. Also, the study of quantitative variations in ER and PR may contribute to a better understanding of the time behavior of the neoplastic process.

We aimed to study quantitative changes in ER and PR expression in paired samples corresponding to two separate points in time and

their relationship with some clinical features and treatment exposure.

Materials and methods

We performed a retrospective pairwise comparison of the level of ER and PR expression in breast cancer. Patients have been retrieved from a prospectively acquired database in the Department of Pathology at Hospital Dr. Juan A. Fernández. We included females of any age with the histopathologic diagnosis of invasive breast cancer admitted between October 10th, 2010 and October 17th, 2017. Metastases to the breast, mesenchymal and lymphoid tumors were the exclusion criteria. Selected patients were further screened for the availability of quantitative data on the level of expression of ER and PR, either on biopsies or surgical specimens of primary tumor or metastases in two separated time points. The cut-point between synchronous and metachronous lesions has been set in six months. Initially, we had planned to screen all eligible patients. However, recruitment was prematurely closed after 213 patients have been included by a non-probabilistic convenience sampling. The study selection process is shown in Figure 1.

Figure 1. Flow chart of the study selection process

Patients potentially eligible for study.

N=401

Patients who met eligibility criteria.

N=401

Selected as a result of convenience sampling.

N=213

Patients with biomarker status available in two time points

and included in pairwise comparisons.

N=68

ER N= 68 PR N= 68

Patients who met exclusion criteria.

N=0

Excluded as a result of convenience sampling.

N=188

Further excluded because of ER and PR status available in less than twotime points.

N=145

From non-electronic clinical charts of selected patients, we extracted data on ER and PR status and treatment exposure. Information on primary antibody and IHC assay protocol was absent in almost all clinical charts and was not recorded.

45Quantitative changes in hormone receptors expression in breast cancer

Hormone receptor expression was treated as a continuous variable and recorded as a percentage of staining cell. The main outcome was quantitative changes in ER expression in percentage points between two time points: ΔER=ER2-ER1, ΔPR=PR2-PR1. Continuous variables were not normally distributed and data was paired. Thus, to test against the null hypothesis that there is no difference between the percentage of staining cells in two time points we performed a two-tailed Wilcoxon signed-rank test. Subgroup analyses were not pre-planned. Bonferroni correction for multiple comparisons was applied, except for those cases in which p-values could not be accurately calculated because of the small N. As an effect size measure we used r statistic (r=Z/ √N)11. The effect size was graded as small if r was between 0.10 and 0.39, medium if r was in the range 0.40-0.59, and large if r value was 0.60 or higher, as it was suggested by Mangiafico11. Spearman´s rank correlation was used for strength of association measurements. The degree of correlation was interpreted following the guidance provided by Mukaka12. Data on time period between hormone receptor analyses was log-transformed, but continued to follow a non-normal distribution. Thus, the Kruskal-Wallis test was performed to examine the relationship between ΔER and ΔRP and time interval. All tests were done at alpha level 0.05.

For grouping purposes, we defined as a high ER o PR expression levels between 81% and 100%, intermediate –those between 21 and 80%, low-between 1% and 20%, and null– 0%. Based on this classification we put forward a model of the ER transition between groups. Simple descriptive statistics were performed in Microsoft Excel©. For Wilcoxon signed-ranked test and Kruskal-Wallis test we used the online tool Social Science Calculator13.

Results

Patient selection process is shown in Figure 1. From 401 eligible patients, 213 were included by a convenience sampling. Of them, after the screeninga for pairwise pathology reports availability, we selected 68. The mean age was 51.7 (SD: +/-14.4) years. The initial stage was I in 10.5%, II in 34.3%, III in 50.7%, and IV in 4.5%.

The tissue samples for the first pathological exam were obtained from the primary tumor in 98.5% and a systemic metastasis in 1.5%. It was obtained by biopsy in 77.9% and came from

surgery in 22.1%. The tissue samples for the second pathological study came from the same primary in 80.3%, synchronous contralateral primary in 4.6%, local recurrence/metachronous ipsilateral primary in 6.1%, metachronous contralateral primary in 1.5%, ipsilateral regional lymph nodes in 1.5%, synchronous or metachronous distant metastases in 6.1%. It was obtained by biopsy in 4.5% and by surgery in 95.5%, (Table 1). The median time between the first and second pathology report was 0.55 years, interquartile range (IQR): 0.14-0.98 years.

Table 1. Sampled lesions and sampling methodsFirst

analysisSecond analysis

Sampled lesion

Primary tumor 98.5% 80.3%

Synchronous contralateral primary tumor - 4.6%

Metachronous ipsilateral primary tumor/local recurrence

- 6.1%

Metachronous contralateral lesion - 1.5%

Ipsilateral regional lymph nodes recurrence - 1.5%

Systemic metastasis, synchronous or metachronous

1.5% 6.1%

Sampling method

Biopsy 22.1% 4.5%

Surgery 77.9% 95.5%

Between the first and second hormone receptor analysis participants received the following treatments: chemotherapy 49.2%, endocrine therapy 15.4%, both 6.2%, none 41.5%. Chemotherapy regimens included anthracyclines, taxanes, their combination or CMF. Endocrine therapy comprised tamoxifen or aromatase inhibitors with or without gonadotropin-releasing hormone analogs. No patient was exposed to palbociclib.

At the baseline, the median of ER was 85% (IQR: 5.8 -90.0%)), the median of PR was 40% (IQR: 0.0-80.0%). The distribution according to the levels of ER and PR expression at the time of the first and the second analyses is shown in Figure 2. At the baseline, more than half of patients had ER in the range between 81% and 100%; 21% of patients had a negative status of ER.

The main results of the comparisons are summarized in Table 2. In a two-tailed Wilcoxon signed-rank test ER expression at baseline were significantly higher than at the time of the second analysis (Z=-2.75, r=-0.23, p=0.006).


60

50

40

30

20

10

0

0 1-20 21-40 41-60

Expression level (%)

ER

PR

Rela

tive

frec

uenc

y (%

)

61-80 81-100

ER and PR expression at the time of the first analysis

40

35

30

25

20

15

10

5

0

0 1-20 21-40 41-60


Rela

tive

frec

uenc

y (%

)

61-80 81-100

ER and PR expression at the time of the second analysis

Table 2. Quantitative variations in estrogen receptors and progesterone receptors level. Subgroup analysis

Wilcoxon signed-rank testAfter the Bonferroni correction (p<0.027)

Subgroup N Z-value p-value r

ER all 68 -2.75 0.006 -0.23 NA

PR all 68 -1.85 0.064 -0.16 -

ER Chemo yesno

3233

-1.64-1.85

0.1010.064

-0.21-0.23

--

PR Chemo yesno

3233

-2.02-0.23

0.0430.818

-0.25-0.03

NS-

ER Endocrine yesno

1055

-2.36-1.24

<0.05*0.215

-0.53-0.12

NA*-

PR Endocrine yesno

1055

-0.98-1.49

>0.050.136

-0.22-0.14

--

ER Age ≤40>40≤40>40

15421542

-0.52-3.67-0.98 -1.76

>0.050.0002>0.05*0.08

-0.09-0.40-0.25-0.19

-S-

PRTissue for the first analysis obtained by**

Biopsy

Surgery

ERPRERPR

51511515

-1.93-1.44-2.40-1.45

0.0540.1500.0160.147

-0.19-0.14-0.44-0.26

--S-

ER: Estrogen receptors; PR: Progesterone receptors; S: Significant; NS: Not significant; NA: Not applicable*N is not large enough for the distribution of the Wilcoxon W statistic to form a normal distribution. Therefore, it is not possible to calculate accurate p-value13

**Data available for 66 patients

Figure 2. Quantitative estrogen receptors and progesterone receptors expression at the time of the first and second analysis

ER: estrogen receptors; PR: progesterone receptors

For PR a similar trend was observed, but it was not statistically significant (Z=-1.85, r=-0.16, p=0.064). Variations in ER and PR expression according to their initial level are shown in Figure 3.

In subgroup analyses, age older than 40 years, endocrine therapy and tissue obtained by surgery were significantly associated with a decrease in the expression of ER, while chemotherapy with a reduction of PR (Table 1). When Bonferroni correction has been applied, the association

between chemotherapy and variation in PR level was no longer statistically significant. After the exclusion of contralateral tumors, results have not been changed (not shown). No significant difference in the expression of ER at baseline between samples obtained by biopsy (median 80%) or surgery (median 90%) was observed in two-tailed Mann-Whitney U-test (U=354.5, p=0.50). Similar results were found for PR, (median 30% and 60% respectively, U=303.5, p=0.23).

47

We have examined the relationship between ΔER and the time interval between analyses. When the time interval between matched samples was less than 0.1 years, the median ΔER was equal to 0 percentage points. When it was between 0.1 and 1.0 years, median ΔER was -1 percentage points, and when it was more than 1.0 years, median ΔER was -13 percentage points. However, the observed trend was not statistically significant in the Kruskal-Wallis test (H=2.67, p=0.26). Similar results were obtained for PR variation, (not shown).

A very strong positive correlation between ER and PR expression level at baseline was observed in two-tailed Spearman´s rank correlation test (rs=0.94, p=0.0048). The degree of correlation between ER and PR at the time of the second analysis, between ER1 and ER2, and between PR1 and PR2 was lesser but still high (rs=0.83, p=0.042). Correlation between ΔER and ΔPR is shown in Figure 4.

Quantitative changes in hormone receptors expression in breast cancer

Figure 3. Variations in estrogen receptors and progesterone receptors according to the initial level of expression

Figure 4. Correlation between ΔER and ΔPR

ER: estrogen receptors; PR: progesterone receptors

Finally, we have studied probabilities of transition between states of high, intermediate, low and null ER expression. Results are displayed as a graph in Figure 5. Remaining in the same group was the most probable scenario in all classes except for the low expression group. From this group, no transition to a higher expression class was observed. High expression group almost always conserved high or intermediate level of expression. In the null expression group, staying in the same class was, by far, the most common

scenario, although the transition to a high expression class infrequently has occurred.

Discussion

We performed a retrospective analysis of quantitative variations in hormone receptor expression. A statistically significant, small size decrease in ER expression was detected. For PR, trends similar to those observed for ER have been noticed, but they were not statistically significant.

60

50

40

30

20

10

0

0 1-20 21-40 41-60


PR1

PR2

Rela

tive

frec

uenc

y (%

)

61-80 81-100

ER1

ER2

ER variation according to the initial level

35

30

25

20

15

10

5

0

0 1-20 21-40 41-60


Rela

tive

frec

uenc

y (%

)

61-80 81-100

PR variation according to the initial level

150

100

50

0

-50

-100

-150

∆ER

∆PR

Percentage point variation

Patient's number1 5 73 9 13 1511 17 19 21 23 25 27 29 33 3531 37 39 41 43 45 47 49 53 5551 57 61 6359 65 67


No statistically significant relationship between hormone receptor changes and time interval was found.

Age older than 40 years, exposure to endocrine therapy and tissue for the first analysis obtained from a surgical specimen were significantly associated with a decrease in ER expression in the univariate analysis. Multivariate analysis was not conducted, because the number of patients was too small in the subgroups of interest. However, in the subgroup of patients younger than 41 years, only 7% underwent endocrine therapy and only in 13% the tissue for the first analysis came from surgery, whereas in the subgroup of the older patients the respective percentages were near twice as high. All this make us suppose that age may not be independently related to the changes in the ER expression level.

The tissue sampling method used may influence the results of hormone receptors determination. In the study by Chen at al, although overall concordance was high, core needle biopsy specimens were associated with higher positive ER and PR rates (2.2% and 3.3% respectively) when compared to open excisional biopsy. Putative reasons invoked to explain the phenomenon were delayed fixation, under-fixation/over-fixation before IHC and more intense staining in the periphery of the tumor than in the center, but also random sampling error and tumor heterogeneity14. Additionally, it can be hypothesized that tissue trauma and ischemia, coupled with a surgical procedure, may downregulate hormone receptor expression.

Recently, Gao et al reported a significant impact of the sampling method on the regulation of gene expression in ER-positive breast cancer. However, we failed to identify ESR1/PGR in the list of the top-ranked up- and downregulated genes provided by authors15. Even if the aforementioned considerations are taking into account, the exposure to endocrine therapy would not be an implausible explanation for the decrease in the level of ER, albeit the number of patients is small. In line with this, ESR1/PGR mRNA expression downregulation in metastatic lesion compared with primary tumors has been reported16. The clinical significance of the described changes is unknown.

In our study, patients with an absolute ER expression of 0% had the lowest probability of transition to other states. This fact, in combination with a general trend towards a lower ER expression, would enable us to put forward a hypothesis that the null ER expression is a more stable state than others.

A possible interpretation could be that all observed changes in ER expression are a result of the lack of the assay reproducibility (random error). However, two arguments can be opposed to this reasoning. First, the difference in ER expression between two time points was statistically significant. Second, if the observed differences were purely artefactual, similar probabilities of transition between groups of higher and lower ER expression would be expected, whereas, in fact, a sizable difference was observed, despite no statistical analyses of these data were performed. Shighoko et al17, treating ER expression as a binary variable and using a Bayesian misclassification correction method found that “technical misclassification accounted for 53%–83% of the ER discordance between synchronous primary cancers and 11%–25% of ER discordance between metachronous cancers”. Also, positive-to-negative changes were four times more frequent, than negative-to-positive in the study by Shighoko et al17.

We want to stress, that the findings of our study are of a hypothesis-generating nature and need to be validated in an independent and larger set of observations. Ideally, it would be a prospective study of a sufficient statistical power, which uses a uniform, standardized assay methodology.

Our study has several limitations. The non-probabilistic convenience sampling method used and the high proportion of eligible patients excluded make it prone to the selection bias.

Figura 5. Probabilities of transition between states of high, intermediate, low and null estrogen receptors expression

ER: Estrogen receptorsNodes are states of high (81%-100%), intermediate (21%-80%), low (1%-20%) and null (0%) ER expression. Edges (straight black arrows) stand for probabilities of transition between states. Red curved arrows stand for probabilities of remaining in the same state.

81-100%

21-80%

1-20%

50%

8%7%

25%

14%

0%

0%0%

0% 3%

71%

17%

40%

57%

29%

78%

0%

49

Sample size estimation was not performed and the number of patients included was small for many analyses. As the primary antibody and other relevant elements of the assay were not recorded, information bias cannot be discarded.

To our knowledge, this is the first study which quantitatively assesses changes in the absolute hormone receptors expression and attempts to relate them to the treatment exposure.

In conclusion, results of our study suggest that even though random error and technical issues likely are the main sources of the ER variability, results of our study suggest a decrease in ER expression, related with tissue sampling methodology and/or exposure to endocrine therapy.

Acknowledgments: We thank Dr. Aníbal Núñez de Pierro, Departmento de Cirugía de Mama, Hospital Dr. Juan A. Fernández, Buenos Aires, Argentina for the helpful discussion of study results and Salvatore Mangiafico, Rutgers, The State University of New Jersey, USA, for his guidance on topics of statistical analysis.

Conflict of interest: Boris Itkin received funding from Pfizer to assist scientific meetings. Bruno Bustos has an employment position in Pfizer, he is a member of the advisory board in Pfizer and Novartis. The other authors declare no conflict of interest.

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Quantitative changes in hormone receptors expression in breast cancer


TUMORES MALIGNOS DE GLÁNDULAS SALIVALES. SERIE DE CASOS DE TRES CENTROS DE ALTO VOLUMEN DE LA ARGENTINAFederico Cayol1, Inés Pucella1, Pilar Tilot2, Albano Blanco3, Vanesa Kazanietz1, Sergio Specterman1, Agustín Falco3, Gonzalo Gómez Auin2 1Sección Oncología, Hospital Italiano de Buenos Aires, 2Servicio de Oncología, Hospital Alemán, 3Instituto Alexander Fleming, Buenos Aires, Argentina

Dirección postal: Federico Cayol, Sección Oncología, Hospital Italiano de Buenos Aires, Tte. Gral. Juan D. Perón 4190, 1199 Buenos Aires, Argentina e-mail: [email protected]

Resumen

Los tumores de glándulas salivales son relativamente poco frecuentes, presentanm histologías y comportamiento clínico muy variado, lo cual dificulta su estudio.

El propósito de este estudio fue describir la experiencia en cuanto al tratamiento de estos tumores en un estudio multi-institucional.

Se realizó un estudio retrospectivo, en tres instituciones de alto volumen de pacientes, de la ciudad de Buenos Aires, Argentina. Se analizaron las características clínicas, histológicas y primeros tratamientos realizados en los pacientes con tumores malignos de glándulas salivales. Se analizaron la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global con curvas de Kaplan Meier.

La localización encontrada con más frecuencia fue la parótida, los tipos histológicos predominantes fueron el carcinoma mucoepidermoide y carcinoma adenoideo quístico. La cirugía fue el tratamiento más frecuentemente realizado y la radioterapia adyuvante se utilizó en 74% de los casos. En el subgrupo de pacientes operados la supervivencia libre de enfermedad mediana fue de 134 meses (r 38.5-230.1) y la supervivencia global no fue alcanzada.

Palabras clave: tumores malignos, glándulas salivales, histologías, tratamientos, cirugía, radioterapia adyuvante

Abstract

Salivary gland tumors are relatively rare. They present a wide range of histological diagnosis and diverse clinical behavior, which makes their study difficult.

The purpose of this study was to examine how the treatment was in a multidisciplinary series ("real world data").

A retrospective study was carried out in three high-volume institutions in the city of Buenos Aires, Argentina. The clinical, histological characteristics and first treatments performed in patients with malignant salivary gland tumors were analyzed. We analyzed disease-free survival and overall survival with Kaplan Meier curves.

The most frequent localization was the parotid; the predominant histological types were mucoepidermoid carcinoma and adenoid cystic carcinoma. Surgery was the most frequently performed treatment and adjuvant radiotherapy was used in 74% of cases. The subgroup of operated patients presented a median progression-free survival of 134 months (r 38.5-230.1) and overall survival was not reached.

Key words: malignant tumors, salivary glands, histologies, treatments, surgery, adjuvant radiotherapy

Introducción

Los tumores de cabeza y cuello son un grupo heterogéneo de neoplasias, de los cuales, los tumores de glándulas salivales representan un 6-8% de los casos1,2.

Estos últimos pueden afectar las glándulas salivales mayores (parótida, submandibular y sublingual) y las glándulas salivares menores3.

La parótida es el sitio de presentación más frecuente, representando el 80-85% de los casos, donde aproximadamente un 75% son benignos y 25% malignos4.

51Tumores malignos de glándulas salivales

La probabilidad de que un tumor de glándula salival sea maligno es inversamente proporcional al tamaño de la glándula. Se observa malignidad en el 25% de los tumores parotídeos, 40-45% de los localizados en glándulas submandibulares o sublinguales y en 50-75% de los tumores de las glándulas salivales menores4.

Suelen ser asintomáticos; sin embargo, existen algunos signos clínicos que sugieren malignidad, como por ejemplo, rápido crecimiento, dolor, parálisis del nervio facial y presencia de adenopatías. También se puede observar trismus, ulceración cutánea y tractos fistulosos1,4,5.

Las neoplasias de las glándulas salivales se caracterizan por su diversidad histológica, lo que, sumado a su baja frecuencia, la convierten en un desafío diagnóstico para el patólogo6.

En la mayoría de las series, las dos histologías predominantes son el adenoma pleomórfico y el carcinoma mucoepidermoide4.

Debido a la escasez de datos de estos tumores en poblaciones latinoamericanas presentaremos una serie clínica.


Este es un estudio, retrospectivo, llevado a cabo en tres instituciones privadas de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina: el Hospital Alemán (HA), el Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA) y el Instituto Alexander Fleming (IAF).

Se analizaron las bases de datos de las tres instituciones, incluyéndose los pacientes diagnosticados desde 2001 hasta 2017 en el HA e HIBA y desde el 2012 hasta 2017 en el IAF.

Sólo se incluyeron los pacientes con diagnóstico de tumores primarios malignos de glándulas salivales.

Se recabó de las historias clínicas información clínico-epidemiológica (ej.: edad, sexo, tabaquismo, localización, diagnóstico histológico, estadio) y las características del primer tratamiento realizado.

Se evaluó la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y supervivencia global con curva de Kaplan Meier y análisis con log-rank test. Se realizaron las comparaciones entre grupos con el test de Pearson.

Resultados

Se identificaron 106 pacientes con tumores malignos de glándulas salivales en el período revisado.

La edad mediana a la presentación fue de 59.5 años (r 9-95 años), la distribución por sexo no demostró predominio, con 50% hombres y 50% mujeres. Se identificó consumo de tabaco en 48.6% de los pacientes (Tabla 1).

Tabla 1. Características de los pacientes, localización tumoral y estadio al diagnóstico

Características de los pacientes n=106

Edad mediana 59.5 años (r 9-95 años)

Sexo masculino 53 (50%)

Tabaquismo actual/pasado 48.6%

Localización n=100 (%)

Parótida 52 (52)

Submaxilar 18 (18)

Sublingual 3 (3)

Glándulas salivales menores 27 (27)

Estadio n= 80 pacientes (%)

Estadio I 24 (30)

Estadio II 11 (13.8)

Estadio III 11 (13.8)

Estadio IVa 28 (35)

Estadio IVb 4 (5)

Adenopatías 22 (27.5)

En 100 casos se pudo recabar la localización del tumor primario, encontrándose parotídeos en 52% de los casos, en las glándulas submaxilares en 18%, en las sublinguales en 3% y en las salivares menores en el 27% de los mismos (Tabla 1).

Las histologías predominantes fueron carcinoma mucoepidermoide en 37% de los casos seguido del carcinoma adenoideo quístico en un 26% (Tabla 2).

Tabla 2. Frecuencias de diagnósticos histológicos

Histologías n= 100 (%)

Carcinoma mucoepidermoide 37 (37)

Carcinoma adenoideo quístico 26 (26)

Adenocarcinoma acinar 12 (12)

Carcinoma epidermoide 11 (11)

Adenocarcinoma no especificado 7 (7)

Carcinoma indiferenciado 3 (3)

Carcinoma mioepitelial 2 (2)

Carcinoma pleomórfico 1 (1)

Oncocitoma 1 (1)


En 80 pacientes recopilamos el estadio al diagnóstico, siendo en 43.8% de los casos enfermedad localizada, en 48.8% enfermedad localmente avanzada resecable y en sólo 5% enfermedad localmente avanzada irresecable. Dos pacientes debutaron con enfermedad metastásica a distancia (Tabla 1).

Con respecto a los tratamientos recibidos, pudimos obtener datos de 92 pacientes. En el 89% de los casos (82) se realizó cirugía del tumor primario y en la mitad de estos se indicó algún tipo de linfadenectomía (52.6%).

En el 73% de los operados se obtuvieron márgenes negativos. A la microscopía se describió compromiso linfovascular en 27.5% de los casos y perineural en 37.3% de los mismos. Se observó compromiso ganglionar en 27.5% y ruptura ganglionar en 10.6% de estos casos.

De los que logramos obtener datos sobre radioterapia (RT) (72 pacientes) el 73.6% realizó este tratamiento, la técnica más utilizada fue intensidad modulada. De estos, el 26% realizó quimioterapia (QT) concurrente, siendo el esquema más utilizado cisplatino semanal.

En el subgrupo de operados en los que no se indicó tratamiento adyuvante (29) se evidenciaron dos recaídas y uno murió.

En el subgrupo de operados que recibieron RT adyuvante y no QT (40) se observaron 15 casos de recaída (37.5%) y 6 muertes (15%).

En el subgrupo que realizó QR adyuvante (14) se observaron 5 casos de progresión (35.7%), de los cuales 4 murieron por enfermedad oncológica (28.5%).

No se observó diferencias en el porcentaje de pacientes recaídos o muertos en los subgrupos que realizaron RT o QR a pesar de que estos últimos presentaban más factores de riesgo (p=0.08).

En el subgrupo de pacientes operados la SLE mediana fue de 134 meses (r 38.5-230.1) (Figura 1) y la supervivencia global (OS) no fue alcanzada.

En nuestra serie encontramos 8 pacientes que no se habían operado, 6 por considerarse irresecables y 2 por comorbilidades, los cuales realizaron tratamiento definitivo con RT y en 6 casos con QT concurrente basada en cisplatino. Todos completaron el tratamiento.

Con respecto a parámetros de eficacia se encontraron 2 pacientes con respuesta completa, 3 con respuesta parcial y 3 con progresión. De los que alcanzaron respuesta completa uno

Discusión

En el informe de la Base de Datos Nacional del Cáncer (NCDB) de Estados Unidos, durante el período 1985-1994, el 4.5% de los tumores de cabeza y cuello correspondieron a tumores de las glándulas salivales6.

Las características de los pacientes y tumores en Latinoamérica está menos estudiada, particularmente en la Argentina los datos son escasos.

Figura 1. Supervivencia libre de enfermedad en pacientes operados

Figura 2. Curva de supervivencia libre de enfermedad en pacientes no operados

SLE: Supervivencia libre de enfermedadSLE mediana 134 meses (r 38.5-230.1)

SLE: Supervivencia libre de enfermedadSLE mediana 21.4 meses (r 8.6-34.1)

presentó histología de carcinoma escamoso y otro adenocarcinoma.

Durante el seguimiento 6 recayeron y la SLE mediana fue de 21.4 meses (Figura 2). No se alcanzó la mediana de OS por el escaso número de eventos.

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 50 100 150 200 250 300

SLE meses

Función de supervivencia

Censurado

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 20 40 60

SLE meses

Función de supervivencia

Censurado


Se encuentra la serie de Piloni y Keszler, un estudio retrospectivo llevado a cabo en Buenos Aires que describe 89 pacientes con tumores malignos de glándulas salivales menores, evaluados en un período de 36 años, en el cual describieron que el tipo histológico más frecuentemente observado fue el carcinoma mucoepidermoide, seguido por el carcinoma adenoquístico y el adenocarcinoma. La localización prevalente fue el paladar y la edad promedio se ubicó en la quinta y sexta décadas de vida7.

En una serie mexicana se comunican 26 casos de carcinomas de glándulas salivales, en el período 1962 a 1997, de los cuales el 50% fueron carcinomas mucoepidermoides y 31% carcinomas adenoideos quísticos. Estos tumores ocurrieron a una edad promedio de 44.3 años, sin diferencia en la incidencia de acuerdo al sexo y la localización de mayor frecuencia fue el paladar8.

En otra serie mexicana más actual que informó la evolución de pacientes diagnosticados entre el año 2000-2007, se comunicaron 83 casos de tumores malignos de glándulas salivales. Se observó predominio de tumores de las glándulas salivares menores, con localización en el paladar. Las histologías más frecuentes fueron el carcinoma adenoideo quístico (25%) y el mucoepidermoide (23.6%)9.

En Brasil hay al menos tres series, una con 88 casos de tumores malignos de glándulas salivales, en donde la localización que predominó fue en la parótida y el subtipo maligno más frecuente fue el carcinoma mucoepidermoide10. La serie de Tincani sólo incluyó carcinomas adenoideo quísticos, con 21 pacientes, donde la mayoría de los casos sucedieron en glándulas salivales menores11 y por último la serie de Barros en la cual se describen 118 casos de tumores de glándulas salivales menores, los subtipos histológicos más frecuentes fueron el carcinoma adenoideo quístico (28.8%) y el carcinoma mucoepidermoide (24.6%)12.

En nuestra serie se describen 106 casos de tumores malignos de glándulas salivales, la parótida fue el lugar primario más afectado, al igual que en la serie de De Arruda Morais10. Probablemente la diferencia entre las series respecto a la localización del tumor primario radique en el bajo número de casos y en el carácter retrospectivo de las mismas.

Al igual que en nuestro trabajo, en la mayoría de las series las histologías principales fueron el carcinoma mucoepidermoide y carcinoma adenoideo quístico.

El tratamiento quirúrgico es la piedra angular en los tumores de glándulas salivales malignos.

En nuestra serie el 89% se operó, los que no lo hicieron, fue por ser considerados como irresecables o inoperables por los equipos de cirugía.

Aproximadamente el 53% de nuestros pacientes fue sometido a algún tipo de linfadenectomía.

El manejo del cuello clínicamente negativo es controversial, aproximadamente en un 12-45% de los pacientes se puede detectar metástasis ganglionares ocultas13.

La mayoría de los expertos reservan la linfadenectomía electiva, niveles II y III, a los pacientes con alto riesgo de metástasis ocultas (tumores T3-4, alto grado y parálisis del nervio facial). Algunos autores sugieren la linfadenectomía electiva en todos los tumores de glándulas sublinguales y de glándulas salivares menores que se localizan en la nasofaringe14-16. Si va a usarse RT adyuvante, la linfadenectomía electiva es menos importante, dada la equivalencia de la cirugía y RT en el tratamiento de los cuellos clínicamente negativos17.

Usualmente se recomienda realizar la linfadenectomía cervical radical modificada, de los niveles I, II, III, IV y V en el caso de presencia clínica o radiográfica de metástasis ganglionares.

A pesar de que no existen estudios aleatorizados para evaluar el rol de la RT postoperatoria, hay un número de experiencias institucionales que sugiere su uso en pacientes con alto riesgo de recaída3.

En los tumores de glándulas salivales mayores, la RT postoperatoria ha demostrado beneficio en enfermedad localmente avanzada (estadios patológicos pT3-4), invasión de estructuras adyacentes, compromiso ganglionar, invasión perineural o angiolinfática, histologías de alto grado, enfermedad recurrente y márgenes positivos18,19. Las histologías de alto riesgo incluyen adenocarcinoma de alto grado, carcinoma mucoepidermoide de alto grado, carcinoma de los conductos salivales y carcinoma escamoso20.

En la serie del grupo cooperativo holandés de tumores cabeza y cuello, se indicó radioterapia adyuvante en 386 pacientes, encontrándose que la RT postoperatoria vs. cirugía como modalidad única, mejoró el control local a 10 años en los tumores T3-4, con margen positivo o cercano, con invasión ósea o perineural. El efecto fue más pronunciado en los tumores pT3-420.


Por otro lado, nosotros no pudimos demostrar un beneficio en disminución de la recaída local entre el grupo que realizó RT adyuvante (37.5%) vs. QRT (35.7%); sin embargo, esto puede deberse al diseño retrospectivo, no aleatorizado y con bajo número de pacientes y eventos.

Entendiendo que la cirugía es el tratamiento principal de estos tumores, en algunos casos, por las comorbilidades del paciente o por lo avanzado de la presentación, se realiza radioterapia con o sin quimioterapia.

En nuestra serie encontramos 8 pacientes que no fueron operados, 6 por considerarse irresecables y 2 por comorbilidades, de los cuales 6 realizaron tratamiento definitivo con radioterapia y quimioterapia, como resultado se evidenció una SLP mediana de 21 meses.

Consideramos que la estrategia de concurrente en tumores irresecables es una opción para considerar.

Por último, sabemos que nuestra serie tiene la problemática de ser retrospectiva y con escaso seguimiento, pero creemos que su utilidad radica en entender cómo son tratados estos pacientes en tres centros de alto volumen de la República Argentina.


Las series del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center respaldan el beneficio de la RT adyuvante en tumores de mayor riesgo19,21,22.

La utilidad del uso de QR todavía no está del todo claro debido a que no se encuentran en la literatura estudios fase III al respecto, la información se basa en pequeños estudios mono-institucionales que evalúan el uso de QR concurrente con cisplatino.

Un estudio caso-control evaluó el uso de QT/RT comparándola con RT como modalidad única en carácter postoperatorio en tumores localmente avanzados. El tratamiento combinado demostró beneficio significativo respecto a la supervivencia libre de recurrencia y supervivencia global23. Otras experiencias mono-institucionales sugieren mejoría de los resultados en término del control local tanto en el contexto adyuvante o en el tratamiento definitivo24-26.

Actualmente se encuentra en curso el estudio fase II, RTOG 1008, para evaluar la eficacia de la quimio radioterapia basada en cisplatino vs. radioterapia adyuvante en los tumores de glándulas salivales operados con alto riesgo de recaída.

La extrapolación de estos datos a tumores de glándulas salivales menores podría ser beneficioso.

En nuestra serie el 73.6% de los pacientes recibió tratamiento adyuvante con radioterapia, con o sin quimioterapia, las indicaciones de ésta se pueden ver en la Tabla 3. La técnica más utilizada fue intensidad modulada.

Tabla 3. Criterios utilizados para indicación de radioterapia adyuvante

Indicaciones de radioterapia adyuvante

Márgenes positivos

Compromiso ganglionar

Enfermedad recurrente

Enfermedad localmente avanzada (estadios patológicos pT3-4)

Invasión de estructuras adyacentes

Invasión perineural o angiolinfática

Histologías de alto grado

Si bien el grupo de pacientes que no realizó tratamiento adyuvante presentó menores tasas de recaída (6.8%), esto podría deberse a que los mismos tenían mejor pronóstico.


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SEDACIÓN PALIATIVA TERMINAL EN CÁNCER. EXPERIENCIA INSTITUCIONALNoelia A. Díaz, María Florencia Menocal, Diego E. Espinosa, Ivana M. Duca, A. Carolina Giménez, Rodrigo Segovia, Jorge Arcuri, Juan José Zarbá

Servicio de Oncología Clínica, Hospital Centro de Salud Zenón J. Santillán, Tucumán, Argentina

Dirección postal: Noelia A. Díaz, Servicio de Oncología Clínica, Hospital Centro de Salud Zenón J. Santillán, Av. Avellaneda 750, 4000 San Miguel de Tucumán, Tucumán, Argentina e-mail: [email protected]

Resumen

La sedación paliativa se define como la administración de fármacos con el objetivo de disminuir el nivel de conciencia del paciente en etapa terminal, a fin de controlar síntomas refractarios al máximo tratamiento instituido. Los datos publicados en referencia a este tema son escasos tanto a nivel mundial como en Argentina.

El objetivo del trabajo fue conocer la evolución de los pacientes con cáncer en etapa terminal sometidos a sedación paliativa terminal (SPT) y determinar la supervivencia desde el inicio de la misma.

Se realizó un estudio descriptivo, de corte transversal en pacientes internados en nuestro servicio a quienes se indicó SPT en el período julio-octubre de 2018.

Se analizó la indicación en 36 pacientes. Edad media: 54 años. Sexo (%): 44/56 hombres/mujeres. Grupos etarios: 20-40: 17%, 41-60: 50%, 61-80: 30%, >81: 3%. Tipo de tumor: mama (14%), pulmón (14%). Síntoma refractario: disnea 55%, excitación psicomotriz 36%, dolor 3%, pánico 3%, hemorragia 3%. Fármaco utilizado: midazolam 58%, lorazepam 42%. Promedio de supervivencia: 20.3 horas.

Este análisis expone que el promedio de supervivencia desde el inicio de la SPT fue de 20.3 horas. El fármaco más usado fue midazolam, lo que coincide con la bibliografía consultada. En contraposición a ésta, el síntoma refractario más frecuente fue disnea. La elección de tipo, vía de administración y fármaco dependió de la disponibilidad de insumos en el hospital, del criterio y experiencia del médico a cargo del paciente

Palabras clave: sedación paliativa terminal, síntoma refractario, cáncer

Abstract

Palliative sedation is defined as the administration of drugs with the aim of reducing level of consciousness of patients in terminal stage in order to control refractory symptoms to maximun instituted treathment. Data published in reference to this topic are scarce both globaly as in Argentina.

The objective of this study was to know the evolution of patients with end-stage cancer undergoing terminal palliative sedation and determine survival from the onset of palliative sedation in them.

A descriptive, cross-sectional study was conducted in patients admitted to our service to whom terminal palliative sedation was indicated in July-October of 2018 period.

Indication was analyzed in 36 patients. Average age: 54 years. Sex (%): 44/56 males/females. Age groups: 20-40 years: 17%, 41-60 years: 50%, 61-80 years: 30%, > 81 years: 3%. Type of tumor: breast (14%), lung (14%). Refractory symptom: dyspnoea 55%, psychomotor excitment 36%, pain 3%, panic 3%, hemorrhage 3%. Drugs used: midazolam 58%, lorazepam 42%. Average survival: 20.3 hours.

This analysis shows that average survival of patients once initiated terminal palliative sedation, was 20.3 hours. Most commonly used drug was midazolam, which coincides with literature consulted. In contrast to this, most frequent refractory symptom was dyspnoea. Choice of type, route of administration and drug for sedation depended on the availability of supplies in the hospital, the criteria and medical experience of patient’s physician.

Key words: terminal palliative sedation, refractory symptom, cancer

57Sedación paliativa terminal en cáncer

Introducción

El cáncer es una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial. La OMS estima que el número de defunciones por cáncer seguirá en aumento, llegando a unos 11.4 millones en el año 20301. Más del 70 % de las defunciones por esta causa ocurren en países subdesarrollados como el nuestro. En el año 2016 la mortalidad por cáncer registrada en Argentina fue 18% del total de las defunciones, posicionándose en tercer lugar tras las enfermedades cardiovasculares y respiratorias2. El actual avance de la medicina ha permitido una mayor prevalencia y expectativa de vida en estos pacientes. Por ello, los cuidados paliativos se han establecido como un medio importante para el control de síntomas3. Los cuidados paliativos nacen en los países anglosajones con el movimiento Hospice en la década del sesenta, cuyo objetivo era proporcionar la mejor calidad de vida posible a familiares y pacientes con enfermedades terminales, tanto oncológicas como no oncológicas, centrándose en el alivio del dolor y el sufrimiento a través de la prevención y el tratamiento de los mismos en la fase final de la vida4-6.

Los cuidados paliativos son un enfoque terapéutico independiente del pronóstico de la enfermedad que aqueja al paciente5,6. Conforme progresa la enfermedad se hace más difícil lograr un control adecuado de los síntomas debido a un mayor número de órganos y sistemas que se van comprometiendo3. Las complicaciones clínicas en etapas avanzadas del cáncer tornan difícil la atención. Se presentan múltiples síntomas graves, de larga evolución y muchas veces de origen multifactorial. Cuando no existen tratamientos oncológicos específicos capaces de modificar la historia natural de la enfermedad, el control sintomático adquiere una relevancia prioritaria8,9. Es por esto que se han elaborado esquemas de tratamiento como la sedación paliativa.

Se entiende por sedación paliativa a la administración deliberada de fármacos, en las dosis y combinaciones requeridas para reducir la consciencia de un paciente con enfermedad avanzada o terminal, tanto como sea preciso para aliviar adecuadamente uno o más síntomas refractarios al máximo tratamiento médico instituido. La sedación en la agonía o sedación paliativa terminal (SPT) es un tipo de sedación paliativa, orientada a la disminución suficientemente profunda y previsiblemente irreversible de la consciencia en un paciente cuya muerte se prevé muy próxima7, 9-13.

Los objetivos de este trabajo fueron determinar la supervivencia promedio de los pacientes a los que se le indicó sedación paliativa terminal, establecer cuál fue el síntoma refractario más frecuentemente observado y determinar cuáles fueron el/los fármacos más utilizados.


Se realizó un estudio descriptivo, de corte transversal. Los datos se recolectaron de historias clínicas de pacientes a quienes se les indicó sedación paliativa terminal durante su internación en el servicio de Oncología Clínica del Hospital Centro de Salud Zenón J. Santillán de Tucumán, en el período comprendido entre julio y octubre de 2018.

Resultados

Se analizó la indicación de sedación paliativa terminal en 36 pacientes internados en nuestro servicio en el período comprendido entre julio y octubre de 2018.

La edad media fue de 54 años, con un rango etario entre 23 y 81 años. Freucuencia según sexo: femenino 56%, masculino 44%. Grupos etarios: 20-40 años 17%, 41-60 años 50%, 61-80 años 30%, > 81 años 3% (Figura 1).

Figura 1. Porcentaje de indicaciones de sedación paliativa según grupo etario

Tipo de tumor: mama 14%, pulmón 14%, ovario 9%, próstata 9%, cérvix 9%, tumores primarios en estudio 9% (Figura 2). Síntoma refractario: disnea 55%, excitación psicomotriz 36%, dolor 3%, pánico 3%, hemorragias 3% (Figura 3). Fármaco utilizado: midazolam 58%, lorazepam 42% (Figura 4). Las dosis promedio utilizadas para lograr la SPT fue de 36mg y 6.5mg respectivamente. El promedio de supervivencia desde el inicio de la sedación fue de 20.3 horas.

60

50

40

30

20

10

020-40

Años

Grupo etario

41-60 61-80 >81

%

17

50

50

3


En un 25% de los pacientes se tuvó que modificar la dosis del fármaco elegido para lograr una sedación adecuada. De estos pacientes el 89% tenían antecedentes de enolismo crónico y el 67% consumían benzodiacepinas diariamente.

Discusión

La indicación de sedación se realizó siempre frente a síntomas refractarios al máximo tratamiento médico instituido. La principal causa de SPT en nuestro servicio fue disnea (55%) lo que no coincide con la bibliografía internacional

consultada, siendo excitación psicomotriz el síntoma refractario que ocupa el primer lugar en ésta8,9,14-16.

La media de supervivencia, una vez iniciada la SPT, fue de 20.3 horas (rango entre 1 y 171 h), lo que se encuentra en concordancia con los trabajos revisados1,7,10,12 (Tabla 1). El tiempo que duró la sedación hasta el fallecimiento fue variable, algunos pacientes superaron los 7 días de supervivencia, lo que refuerza el concepto de que la SPT no adelanta la evolucion natural de la enfermedad hacia la muerte, siendo de buena praxis indicarla en pacientes con síntomas refractarios4,9,10.

Tabla 1. Resumen de los principales estudios publicados en literatura internacioal sobre sedacion paliativa en cáncer (2005-2010)

Autor (Año, país)

Total de pacientes

Fármaco (%) DosisMedia de

superviencia

Bulli (2007- Italia)

129Midazolam

(100%)No disponible 24 h

Rosengarten (2009-Israel)

36Midazolam

(100%)12-144mg/24 h 72 h

Porzio (2010- Italia)

16Midazolam

(100%)24-28mg/24 h 84 h

Alonso-Babarro (2010- España)

29Midazolam

(100%)58-97mg/24 h 36 h

Soriano (2011- Cuba)

5Midazolam

(100%)20-40mg/24 h 26 h

El 58% recibió indicacion de midazolam, siendo la dosis media de 36 mg/24h lo que coincide con los autores consultados9,12,13. En todos los que recibían morfina previamente se continuó con su uso como fármaco analgésico y no como sedante. Si bien el fármaco mas utilizado fue midazolam, cabe destacar que a un gran porcentaje fue sedado con lorazepan, obteniendo iguales resultados.


Figura 2. Tipos de cáncer en pacientes a quienes se indicó sedación paliativa terminal

Figura 3. Síntomas refractarios que motivaron la indicación de sedación paliativa terminal

Figura 4. Fármaco utilizado

Tipo de tumor

Mama

Pulmón

Ovario

Próstata

Primario en estudio

Cervix

Otros

%

36

14

14

9

99

9

Síntoma refractario

Disnea

Exc. psicomotriz

Dolor

Pánico

Hemorragia%36

33 3

55

Midazolam

Lorazepam%42 58

59

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Sedación paliativa terminal en cáncer


CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA RESISTENTES A LA CASTRACIÓN Y ALTERACIONES EN GENES DE REPARACIÓN POR RECOMBINACIÓN HOMÓLOGALucas Datri, Ernesto Korbenfeld, Martín Naveira, Cintia Novas, Luciana Bella Quero, Karina Vera, Maximiliano Romero, Santiago Corsico, Laura Mendez, Victoria Faura, Carlos Silva

Servicio de Oncología Clínica, Hospital Británico de Buenos Aires, Argentina

Dirección postal: Lucas Datri, Hospital Británico, Perdriel 74, 1280 Buenos Aires, Argentina e-mail: [email protected]

Resumen

El cáncer de próstata es el tumor más prevalente diagnosticado en el hombre y es el tercero en mortalidad luego del cáncer de pulmón y colorrectal en Argentina. Las diferentes terapias hormonales continúan siendo la principal modalidad de tratamiento sistémico en pacientes con cáncer de próstata avanzado. Aproximadamente el 10% de los pacientes con cáncer de próstata metastásico tienen mutaciones en línea germinal de genes que reparan el ADN y entre el 25-30% de la mortalidad por cáncer de próstata ocurre en la población con déficit de genes de reparación por recombinación homóloga (HRR). Este subgrupo presenta un curso clínico más agresivo con pobre pronóstico, pero en los últimos años se ha demostrado una mayor sensibilidad a sales de platino (cisplatino/carboplatino) e inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP).

El objetivo de nuestro trabajo fue analizar las características clínico-patológicas de los pacientes con cáncer metastásico de próstata resistente a la castración (mCRPC) y que presentaron alteraciones en genes de HRR.

En aquellos con mutaciones en genes de HRR se observa una tendencia de diagnóstico a edades más tempranas, mayor frecuencia de antecedentes oncológicos familiares, mayor compromiso visceral y menor intervalo libre de progresión a terapia de deprivación androgénica que en los no portadores de genes de HRR..

Palabras clave: cáncer de próstata, mutación HRR

Abstract

Prostate cancer is the most prevalent tumor diagnosed in men and is the third in mortality

after lung and colorectal cancer in Argentina. The different hormonal therapies continue to be the main modality of systemic treatment in patients with advanced prostate cancer. Approximately 10% of patients with metastatic prostate cancer have germline mutations of genes that repair DNA and between 25-30% of mortality from prostate cancer occurs in the population with repair gene deficiency by homologous recombination (HRR). This subgroup has a more aggressive clinical course with poor prognosis, but in recent years it has been shown to be more sensitive to platinum salts (cisplatin/carboplatin) and poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors.

The objective of our study was to analyze the clinical-pathological characteristics of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) who had alterations in HRR genes. In those with mutations in HRR genes, a diagnostic trend is observed at younger ages, greater frequency of family oncological history, greater visceral involvement and a shorter progression interval to androgen deprivation therapy than in non-carrier patients in genes of HRR.

Key words: prostate cancer, mutation HRR

Introducción

El cáncer de próstata es el tumor más frecuentemente diagnosticado en el hombre (excepto carcinoma de piel no melanoma) y es el tercero en mortalidad luego del cáncer de pulmón y colorrectal en Argentina, con 3.974 muertes en 2018 según datos del Instituto Nacional del Cáncer1. En EE. UU. y otros países desarrollados el cáncer de próstata constituye la segunda causa de mortalidad por cáncer en el hombre.

61Cáncer de próstata resistente a la castración, características clínicas y recombinación homóloga

A pesar de que la mayoría de los casos de adenocarcinoma de próstata se diagnostican en etapas tempranas potencialmente curables (estadios I, II y III), algunos pacientes (menor al 10% en los países desarrollados) se presentan con enfermedad metastásica al momento del diagnóstico (estadio IV). Un porcentaje variable de diagnosticados con enfermedad temprana recaen a pesar del tratamiento radical (cirugía y/o radioterapia) con el desarrollo de metástasis predominantemente óseas y/o ganglionares. La probabilidad de recurrencia depende de los factores pronósticos iniciales en el momento del diagnóstico (estadio T, compromiso ganglionar regional, score de Gleason, valor de PSA) y el tratamiento instaurado.

Dentro de las estrategias terapéuticas actuales, la hormonoterapia basada principalmente en la deprivación androgénica (química o quirúrgica) sigue siendo desde hace más de seis décadas la modalidad de tratamiento sistémico primordial en el cáncer de próstata avanzado sensible a la castración. A pesar de que la terapia de deprivación androgénica logra períodos prolongados de control de la enfermedad (entre 18-24 meses en promedio), la amplia mayoría de los pacientes evoluciona a un estadio denominado cáncer de próstata metastásico resistente a castración (mCRPC). En los últimos años diversos fármacos han logrado prolongar la supervivencia en pacientes con mCRPC incluyendo agentes hormonales (abiraterona y enzalutamida), quimioterapia (docetaxel y cabazitaxel) y radiofármacos (radium 223). Sin embargo, la mayoría con mCRPC fallecen por cáncer de próstata y se requieren nuevos tratamientos para extender la supervivencia y mejorar la calidad de vida.

Aproximadamente el 10% de los pacientes con cáncer de próstata metastásico tienen mutaciones en línea germinal de genes que reparan el ADN (principalmente en BRCA 2)2 y entre el 25-30% de la mortalidad por cáncer de próstata ocurre en la población con déficit de genes de reparación por recombinación homóloga (HRR)3. Este subgrupo presenta un curso clínico más agresivo y con peor pronóstico4. Sin embargo, en los últimos años se ha demostrado una mayor sensibilidad a sales de platino (cisplatino/carboplatino)5 e inhibidores de la PARP en esta población3. Reconocer las características clínico-patológicas de estos pacientes cobra suma importancia en la correcta utilización de las nuevas estrategias terapéuticas.


Nuestro estudio es de diseño retrospectivo observacional que analiza las características clínico-patológicas de los pacientes con mCRPC, que presentan alteraciones en los genes HRR. Los datos analizados provienen de la participación del Servicio de Oncología Clínica del Hospital Británico de Buenos Aires en el estudio PROFUND6 cuyo período de reclutamiento fue entre marzo de 2017 y septiembre de 2018.

Utilizando un dispositivo de diagnóstico in vitro basado en la secuenciación de próxima generación para la detección de mutaciones en el ADN (FoundationONE®) se analizaron los genes que participan en la vía de recombinación homóloga de 16 pacientes con diagnóstico mCRPC que progresaron a la terapia con un agente hormonal de última generación (enzalutamida o abiraterona). Dicha secuenciación genética se basó en el análisis para la detección de mutaciones de un panel de 15 genes de HRR (BCRA1, BCRA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D y RAD54L) en muestras de tejido tumoral.

Se compararon los datos de la población portadora y no portadora de mutaciones de genes HRR. La edad, valor de PSA al diagnóstico, antecedentes oncológicos familiares, estadio por TNM, score de Gleason, tipo de mutación, patrón metastásico y el intervalo libre de progresión a la terapia de deprivación androgénica fueron los parámetros clínico-patológicos elegidos para el análisis.

Resultados

De los 16 pacientes que fueron incluidos en el estudio, en 4 de ellos no se logró obtener material genético suficiente para la secuenciación, por lo tanto fueron descartados. En los 12 sujetos restantes, se lograron analizar la totalidad de los genes de HRR y se hallaron 6 con mutaciones de HRR y 6 no portadores de mutaciones en genes HRR (Tabla 1).

De los 6 con mutaciones, 4 mostraron alteración en el gen BRCA2, 1 en el gen CDK12 y el restante presentó dos mutaciones simultáneas correspondientes a los genes BRCA2 y BARD1. Encontramos que la mutación más frecuente fue BRCA2 (en 5 de 6). La mediana de edad al diagnóstico fue menor en los mutados que en los no mutados (56 años vs. 69 años respectivamente).


En 5 de los 6 portadores de mutaciones se recabó historia de antecedentes oncológicos familiares directos de primer grado (antecedentes de cáncer de próstata en 3 pacientes, 1 de cáncer de mama y el restante de cáncer de esófago) a diferencia de los subgrupos de no portadores que ninguno refirió historia familiar oncológica. No encontramos diferencias en el valor de PSA al diagnóstico, estadio por TNM y score de Gleason entre los dos grupos. Todos los portadores de mutaciones de genes de HRR presentaron score de Gleason alto (8 o 9).

Se observó que los portadores de mutaciones de genes de HRR desarrollaron con frecuencia un patrón metastásico visceral (en 3 de 6) a diferencia de los no portadores que desarrollaron todos el clásico patrón metastásico óseo y/o ganglionar.

Por último, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) a la terapia de deprivación androgénica fue menor en los portadores que en los no portadores de mutaciones (9 meses vs. 14 meses respectivamente).

Discusión

El adenocarcinoma de próstata tiene un amplio espectro de evolución clínica, que abarca desde un curso indolente hasta uno rápidamente evolutivo. Los pacientes en el estadio mCRPC tienen un pobre pronóstico mayormente fatal a pesar de los avances terapeúticos recientes con agentes hormonales de última generación, quimioterapia y radium 223. Entre un 25-30% de esta población presentan mutaciones patogénicas en genes de HRR. El gen mayoritariamente alterado es el BRCA2 según el estudio de Pritchard y col. en un 44%2. Nuestro estudio también confirma que el gen BRCA2 es el mayoritariamente mutado (en 5 de 6 pacientes). El BRCA2 es responsable también de cáncer de mama hereditario tanto en la mujer como en el hombre. Otros genes mutados que intervienen en la reparación por recombinación homóloga en orden de frecuencia son los genes ATM (13%), CHECK2 (12%), BRCA1 (7 %) y PALB2 (4%)2.

Diversos estudios han demostrado la conducta clínica agresiva en pacientes con cáncer de

Tabla 1. Características clínicas de pacientes con cáncer de prostáta metastásico resistente a castración según presencia o ausencia de mutaciones en genes de HRR

PacienteTipo de

mutación

Edad al diagnóstico

(años)

Antecedentes familiares

Valor PSA al diagnóstico

(ng/dl)

Estadio TNM

Score Gleason

Patrón metastásico

Mediana de intervalo libre de

progresión con ADT

E0001 BRCA2 46Cáncer de próstata

(Padre)14 IV 4+5=9

Óseo Ganglionar Peritoneal

Hígado

8 meses

E0002 BRCA2 64Cáncer de próstata

(Hermano)1.6 IIA 4+4=8 Peritoneal 13 meses

E0007 BRCA2 68Cáncer de mama

(Madre)500 IV 4+5=9

Óseo Ganglionar

22 meses

E0009 BRCA2 73 No 2.69 IIIB 4+5=9Pulmón Óseo

3 meses

E0014 CDK12 54Cáncer de próstata

(Abuelo)18.9 IIIB 4+5=9

Óseo Ganglionar

10 meses

E0016BRCA2 BARD1

59Cáncer de esófago

(Madre)5.07 IIB 4+4=8 Ganglionar 7 meses

E0013 No mutado 68 No 804 IV No evaluadoÓseo

Ganglionar10 meses

E0015 No mutado 50 No 400 IV 5+4=9 Óseo 7 meses

E0010 No mutado 68 No 188 IV 5+4=9Óseo

Ganglionar18 meses

E0011 No mutado 85 No ? IV 4+5=9 Óseo 15 meses

E0003 No mutado 72 No 20.7 II 4+3=7 Óseo 13 meses

E0004 No mutado 70 No 640 IV 4+5=9Óseo

Ganglionar19 meses

ADT: Androgen xeprivation therapy. TNM: Tumor, Node, Metastasis. PSA: Prostatic specific antigen (por sus siglas en inglés)

63Cáncer de próstata resistente a la castración, características clínicas y recombinación homóloga

próstata localizado y mutaciones en genes de HRR así como mayor mortalidad cáncer específica7-13. Castro y col.13 publicaron que los sujetos con cáncer de próstata localizado tratados con prostatectomía radical o radioterapia y mutaciones de BRCA1/2 tienen peor supervivencia libre de enfermedad metastásica a 5 y 10 años que la cohorte no mutada (portadores 72% y 50 % vs. no portadores 94% y 84%; p<0.01) y peor mortalidad por cáncer de próstata a 5 y 10 años que la cohorte no mutada (portadores 76% y 61 % vs. no portadores 97% y 85%; p<0.01)14,15.

Edwards y col. informaron una supervivencia global media de sólo 4.8 años en la población BRCA2 mutada vs. 8.9 años en la población control (p=0.002). Este estudio concluyó que la mutación germinal de BRCA2 constituye un factor pronóstico adverso independientemente de la supervivencia10. En otro estudio, Tryggvadóttir y col. compararon en la población islandesa con cáncer de próstata pacientes con la mutación BRCA2 999del5 vs. sin la mutación. Concluyeron que el subgrupo portador de la mutación BRCA2 se diagnosticó a una edad más temprana (69 años vs. 74 años; p=0.02); en estadios más avanzados (estadios III/IV 79.3% vs. 38.6%; p<0.001) y con menor supervivencia global media (2.1 años IC 95% 1.4 -3.6 años vs. 12.4 años IC 95% 9.9 -19.7 años)16.

Mitra y col. demostraron que en 20 pacientes con cáncer de próstata y mutaciones de BRCA1/2 comparada con un grupo control, presentan una mayor incidencia de score de Gleason 8 a 10 (p=0.012)11.

En nuestro estudio, a pesar de lo limitado en el número de pacientes, la subpoblación mutada presenta en el 100% de los casos un score de Gleason alto ≥8, frecuente patrón visceral (50%), poco común en la población general con cáncer de próstata y una mediana de SLP a la terapia de deprivación androgénica de sólo 9 meses. Todos estos parámetros clínico-patológicos revelan agresividad biológica. El reconocimiento de esta subpoblación con mutaciones en genes de HRR permite brindar consejo genético a la familia y eventualmente adoptar un tratamiento más agresivo en la enfermedad localizada. En estadios avanzados, la identificación de esta subpoblación permitirá seguramente en el futuro cercano personalizar el tratamiento.

En el Estudio Fase II TOPARP-A, de los 49 pacientes con mCRCP que ingresaron al estudio, 16 (33%) presentaron mutaciones patogénicas de los genes de HRR. Se los trató con olaparib

400 mg 2 veces por día (inhibidor de PARP). El grupo con mutaciones en genes de HRR logró un 88% de respuestas objetivas (14 de 16) y con una duración media de respuesta mayor de 6 meses. Las respuestas se observaron tanto en los pacientes BRCA2 como en aquellos con mutaciones en otros genes de HRR. Sólo 2 de 33 (6%) respondieron en la población sin mutaciones de genes de HRR. La SLP fue de 9.8 meses vs. 2.7 meses en el grupo no mutado (p<0.001) y la supervivencia global de 13.8 meses vs. 7.5 meses en los no mutados (p=0.05)17.

Diversos estudios de Fase III se encuentran en marcha incorporando un inhibidor de PARP como monoterapia o asociado a hormonoterapia (enzalutamida o abiraterona) o docetaxel.

La sensibilidad al cisplatino/carboplatino como quimioterapia que daña el ADN, ha sido largamente reconocida en sujetos con mutaciones de BRCA1/2 en otras localizaciones tumorales como cáncer de ovario y mama5. En cáncer de próstata, Cheng HH y col. comunicaron 3 casos mCRCP con mutaciones de BRCA2 y excepionales respuestas a esquemas de quimioterapia basadas en platino. Futuras evaluaciones combinando platino con inhibidores de la PARP merecen ser evaluados en este grupo18.

La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales anti PD-1/ PD-L1 en monoterapia o en combinación con inhibidores de la PARP, hormonoterapia o quimioterapia es otra promisoria terapia sistémica en esta población y se encuentra en etapa de activa investigación clínica.

En conclusión, los pacientes con cáncer de próstata presentan un curso clínico heterogéneo. La identificación a través de biomarcadores de subgrupos particulares con una evolución clínica homogénea y respuestas a determinadas terapias (medicina de precisión) constituyen hoy un desafío clínico en el tratamiento del cáncer de próstata.

Los pacientes con deficiencia de HRR constituyen entre el 25-30% de aquellos con mCRPC, se asocian a historia familiar de cáncer, principalmente cáncer de próstata, se diagnostican a edades más tempranas, tienen mayor compromiso visceral y menor intervalo libre de progesión a la terapia de deprivación androgénica que los no portadores de mutaciones. La mayor agresividad clínico-patológica se traduce en una menor supervivencia. Sin embargo, las excelentes respuestas observadas con los inhibidores de la PARP y esquemas basados en platino abren


esperanzas para prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida en la población con mCRPC y mutaciones en genes de HRR.


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ONCOLOGÍA CLÍNICA 2019; 24: 65-68

CASUÍSTICA

NEOPLASIA DE CÉLULAS EPITELIOIDES PERIVASCULARES SUBTIPO ANGIOMIOLIPOMA DE LOCALIZACIÓN RETROPERITONEALGustavo Nari1, Eduardo Brandan Recalde2, Gisela German3, Sandra Rojo3, María Carreras3, David Lasso Molina3

1Servicio de Cirugía General, Hospital Tránsito Cáceres de Allende, 2Anatomía Patológica, Hospital Tránsito Cáceres de Allende, 3Servicio de Oncología Clínica, Hospital Oncológico Provincial, Córdoba, Argentina

Dirección postal: Gustavo Nari, Servicio de Cirugía General, Hospital Tránsito Cáceres de Allende, Buchardo 1250, 5000 Córdoba, Argentina e-mail: [email protected]

Resumen

La Organización Mundial de la Salud define PEComa como "un tumor mesenquimal compuesto por células epitelioides perivasculares histológicamente e inmunohistoquímicamente distintivas". Esta familia de tumores incluye a: angiomiolipoma (AML), tumor de pulmón de células claras, linfangioleiomiomatosis y tumores muy raros en otros lugares. Los AML se clasificaron previamente como hamartomas; sin embargo, ahora se considera que los AML pertenecen a la familia de los PEComa. Se localizan principalmente en el riñón y son poco frecuentes las localizaciones extra-renales, raramente la ubicación es retroperitoneal. Presentamos el caso clínico de un varón de 30 años, en quien se halló a través de estudios por imágenes una masa retroperitoneal intercavo-aórtica de 7 cm aproximadamente, que se resecó quirúrgicamente y el estudio anatomopatológico confirmó el diagnóstico de PEComa sub-tipo AML.

Palabras clave: angiomiolipoma, neoplasias de células epitelioides perivasculares

Abstract

The World Health Organization defines PEComa as "a mesenchymal tumor composed of histologically and immunohistochemically distinctive perivascular epithelioid cells". This family of tumors includes: angiomyolipoma (AML), lung clear cell lung tumor, lymphangioleiomyomatosis, and very rare tumors elsewhere. AML were previously classified as hamartomas; however, it is now considered that AML belong to the PEComa family. They are located mainly in the kidney and extra-renal locations are infrequent, rarely the location is retroperitoneal. We present the clinical case of

a 30-year-old male, who was observed through imaging methods a retroperitoneal intercave-aortic mass of approximately 7 cm, which was surgically resected and the anatomopathological study confirmed the diagnosis of PEComa sub-type AML.

Key words: angiomyolipoma, neoplasms of perivascular epithelioid cells

Introducción

Según la última clasificación de tumores de tejidos blandos de la Organización Mundial de la Salud, estos tumores forman parte del subgrupo de tumores malignos de diferenciación incierta1,2. Son neoplasias poco frecuentes, de origen mesenquimal y predominantemente en mujeres3. La verdadera incidencia y prevalencia son desconocidas ya que los datos epidemiológicos disponibles son observacionales y con frecuencia incluyen pacientes con complejo de esclerosis tuberosa y linfangioleiomiomatosis (LAM), afecciones a las cuales estos tumores suelen presentarse asociados4. Esta familia de tumores incluye: angiomiolipoma (AML), tumor de pulmón de células claras (CCST), LAM y tumores muy raros en otras localizaciones5. Entre sus características histopatológicas, las células de los PEComas se disponen típicamente alrededor de los vasos sanguíneos y parecen formar la pared del vaso. Las células peri-luminales son generalmente epitelioides y las células más periféricas tienen forma de huso; presentan núcleos pequeños, redondos a ovalados, a veces con atipia nuclear focal y citoplasma claro a eosinófilo, y no se ha identificado ninguna célula normal homóloga6. La inmunohistoquímica de los PEComas se caracteriza por presentar positividad a:


marcadores melanocíticos; HMB-45 y/o el melan-A y marcadores musculares: la actina y/o la desmina1. En cuanto al tratamiento sigue siendo la cirugía el único que parece mejorar la supervivencia de estos pacientes, siendo curativa si se obtiene margen R07. Es escueta la bibliografía sobre la respuesta de dicho tumor a la quimioterapia y a la radioterapia y los pocos datos disponibles provienen de pequeñas series de casos. Se presenta aquí el caso clínico de un paciente con diagnóstico de un PEComa sub-tipo AML de localización retroperitoneal.

Caso clínico

Varón de 30 años con clínica caracterizada por dolor en región lumbar derecha, tipo c ólico de varios meses de evolución. En la

resonancia magnética nuclear (RMN) de abdomen (Figura 1A) se evidenció formación ocupante de espacio bilobulada de 70x56x56mm, de localización retroperitoneal, intercavo aórtica superior, refuerzo periférico espontáneo hiperintenso en T1 que se condecía con áreas ligeramente hiperintensas en secuencia T2 y se asociaban a áreas hipointensas centrales. Luego de la administración de contraste endovenoso se observó refuerzo predominantemente periférico de la lesión descrita, particularmente definida en fase tardía. En la tomografía axial computarizada de abdomen los hallazgos se correspondieron con los de la RMN. No existían antecedente de esclerosis tuberosa ni había otras alteraciones que llevaran a considerar este diagnóstico.

Figura 1. A: Resonancia magnética nuclear de abdomen pre-quirúrgica donde se observa la lesión con importante compresión de la vena cava. B: Pieza quirúrgica resecada con esquema de la cirugía donde se objetiva la movilización de la vena cava, arteria aorta y la liberación del segmento hepático I

67PEComa retroperitoneal

El caso fue valorado por el Comité Interdisciplinario de Oncología y Cirugía y se decidió tratamiento quirúrgico. Se operó la masa tumoral mediante incisión mediana supra-umbilical, liberación de lóbulo hepático izquierdo y del segmento I. Posteriormente se identificaron vena cava y aorta abdominal, para proceder a la liberación cuidadosa del tumor de estos elementos vasculares a los que comprimía y desplazaba, tras lo cual se llevó a cabo la resección completa de la lesión (Figura 1B). El informe anátomo-patológico confirmó una lesión nodular encapsulada que macroscópicamente midió 6x5x4cm, al corte se observaba quistificada con contenido pardo de aspecto hemorrágico tipo hematoma. En los cortes teñidos con hematoxilina-eosina se observó una neoplasia

constituida por células mesenquimales de bajo grado con diferenciación de fibras musculares lisas, células epitelioides perivasculares y numerosos vasos sanguíneos entremezclados con anomalías estructurales en la pared en conjunto morfológico que se imbricaba con tejido adiposo maduro. Se realizaron estudios de inmunohistoquímica, encontrándose positividad fuerte para actina y desmina (Figura 2A, B y C) y de menor intensidad para melan-A y HMB-45. Estos hallazgos soportaron el diagnóstico de PEComa sub-tipo AML. El control tomográfico post-quirúrgico no mostró enfermedad residual ni recurrencias, por lo cual el paciente actualmente se encuentra en etapa de seguimiento y control clínico.

Figura 2. A: Angiomiolipoma corte histológico (tinción hematoxilina-eosina x10). B y C: Marcadores inmunohistoquímicos positivos en angiomiolipoma (x10), actina y desmina respectivamente

Discusión

Los AML se clasificaron previamente como hamartomas; sin embargo, ahora se considera que pertenecen a la familia de los PEComas8. Usualmente se originan en riñón, y muy raras veces en órganos extra-renales como hígado, órganos ginecológicos, pulmón y retroperitoneo. La localización retroperitoneal es extremadamente

rara, y se informaron treinta casos de AML retroperitoneales primarios hasta el año 2016. De los 30 casos que se comunicaron, el sexo estaba consignado en 28 pacientes, de los cuales 24 (84%) fueron mujeres y 4 (16%) en hombres9, esto hace que nuestro caso sea más raro aún ya que este tipo de tumores afecta predominantemente a mujeres. Los AML tienden a ser benignos; sin embargo, pueden estar asociados con hemorragia, invasión


a órganos cercanos o afectar a órganos que no son contiguos. Se comunicó en 2003 un paciente con angiomiolipoma epitelioide retroperitoneal primario que estaba compuesto exclusivamente de células epitelioides atípicas que posteriormente evolucionó con metástasis al hígado y al mediastino, siendo este caso según sus autores, el primer caso de AML con evolución metastásica10. El examen histopatológico de biopsias de AML tiende a revelar células ovales a fusiformes y fragmentos del estroma cohesivo, tejido adiposo y vasos sanguíneos ramificados dentro de un fondo hemorrágico, también son frecuentes las figuras mitóticas11. El AML puede ser de variante clásica o de variante epitelioide, constituyendo esta última un tumor del mesénquima renal, muy poco frecuente y de potencial maligno aunque también, como se mencionó anteriormente, puede encontrarse en otros órganos12. La escisión quirúrgica es por lo general el primer gesto terapéutico y está indicada en casos de AML retroperitoneales extrarrenales sintomáticos, de aparición compleja, radiológicamente grandes, que tienden a asociarse con un mayor potencial de hemorragia espontánea como el caso presentado13. Con respecto a los pacientes que se presentan en situaciones de emergencia sintomática como resultado de una hemorragia retroperitoneal espontánea, se puede llevar a cabo una angiografía y embolización que pueden resultar eficaces para controlar el sangrado de las lesiones hemorrágicas en aquellos con inestabilidad hemodinámica, pudiendo dar lugar posteriormente y como una ventaja del procedimiento, una involución del tumor que permitiría o facilitaría la escisión quirúrgica electiva posterior14. En cuanto al tratamiento farmacológico, se ha informado un caso de AML de localización renal con reducción de volumen tumoral administrando el inhibidor mTOR rapamicina15 y otras comunicaciones de respuesta a inhibidores mTor en PEComas no AML16.

En conclusión, los PEComas sub-tipo AML de localización retroperitoneal son tumores que se presentan en raras ocasiones. La evolución clínica de los mismos, según los casos informados internacionalmente, expresan una neoplasia de bajo potencial de malignidad, aunque las posibilidades de diseminación sistémica no serían nulas. Para el tratamiento de este tipo de tumores es fundamental el trabajo interdisciplinario y la revisión de las experiencias en otros centros debido a la baja incidencia de los mismos.


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ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 24 Nº 2 - mayo-agosto 2019

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INFORMACION SELECCIONADA DE SEGURIDADUsos terapéuticosKEYTRUDA® está indicado para:MelanomaKEYTRUDA (pembrolizumab) está indicado en pacientes con melanoma irresecable o metastásico .Carcinoma pulmonar de células no pequeñasKEYTRUDA está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con NSCLC metastásico cuyo tumor tiene alta expresión de PD-L1 (TPS≥50%) determinado por un test validado, sin las anomalías genómicas EGFR o ALK.KEYTRUDA está indicado en pacientes con NSCLC metastásico cuyo tumor expresa PD-L1 determinado por un ensayo validado y que recibieron quimioterapia conteniendo platino. Los pacientes con mutaciones genómicas EGFR o ALK deberán haber recibido tratamiento aprobado para estas mutaciones antes de recibir KEYTRUDA.KEYTRUDA en combinación con pemetrexed y carboplatino, está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con NSCLC no escamoso metastásico. [Indicación aprobada bajo condiciones especiales].Cáncer de cabeza y cuelloKEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello recurrente o metastásico (HNSCC, por sus siglas en inglés) que progresaron a quimioterapia conteniendo platinoLinfoma de Hodgkin clásicoKEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con linfoma Hodgkin clásico (cHL, por sus siglas en inglés) refractario o que hayan recaído a tres o más líneas de tratamiento previas. [Indicación aprobada bajo condiciones especiales]Carcinoma urotelialKEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico no aptos para recibir quimioterapia basada en cisplatino cuyo tumor expresa PD-L1 [Puntaje Combinado Positivo (CPS, por sus siglas en inglés) ≥10], o en pacientes no aptos para recibir quimioterapia basada en ningún tipo de platino, independientemente del estado PD-L1 [Indicación aprobada bajo condiciones especiales].KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que hayan recaído durante o después de quimioterapia basada en platino o dentro de los 12 meses de tratamiento neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia basada en platino.Linfoma mediastínico grande de células BKEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con linfoma de células B mediastínicas primarias refractarias (PMBCL, por sus siglas en inglés), o que han recaído después de 2 o más líneas previas de tratamiento. [Esta indicación fue aprobada bajo condiciones especiales].Limitación de uso: No se recomienda el uso de KEYTRUDA para el tratamiento de pacientes con PMBCL que requieren terapia citorreductora urgente.Cáncer con Inestabilidad microsatelitalKEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con inestabilidad microsatelital alta irresecable o metastásica (MSI-H, por sus siglas en inglés) o reparación del ADN deficiente. [Esta indicación fue aprobada bajo condiciones especiales].tumores sólidos que han progresado después del tratamiento previo y que no tienen opciones de tratamiento alternativas satisfactorias, ocáncer colorrectal que ha progresado después del tratamiento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecánLimitación de uso: No se ha establecido la seguridad y eficacia de KEYTRUDA en pacientes pediátricos con cánceres del sistema nervioso central con MSI-H.Cáncer gástricoKEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico localmente avanzado o metastásico recurrente o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntaje Combinado Positivo (CPS, por sus siglas en inglés) ≥1] determinado por un test validado, que progresaron luego de dos o más líneas de tratamiento previas incluyendo quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, y de corresponder, una terapia dirigida a HER2/neu. [Indicación aprobada bajo condiciones especiales].Cáncer cervicalKEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer cervical recurrente o metastásico con progresión de la enfermedad en o después de la quimioterapia cuyos tumores expresan PD-L1 (CPS ≥1) según lo determinado por una prueba validada. [Esta indicación fue aprobada bajo condiciones especiales].

ContraindicacionesKEYTRUDA® no tiene contraindicaciones

Advertencias Reacciones adversas inmunomediadasSe presentaron reacciones adversas inmunomediadas con KEYTRUDA, incluidas neumonitis, colitis, hepatitis, endocrinopatías, nefritis y reacciones cutáneas. En estudios clínicos, la mayoría de las reacciones adversas inmunomediadas fueron reversibles y se manejaron con interrupciones de KEYTRUDA, administración de corticosteroides y/o cuidados paliativos. Pueden presentarse de forma simultánea reacciones adversas inmunomediadas que afecten a más de un sistema corporal.En caso de sospecha de reacciones adversas inmunomediadas, asegúrese de realizar una evaluación adecuada para confirmar la etiología y excluir otras causas. Dependiendo de la gravedad de la reacción adversa, suspenda KEYTRUDA y administre corticosteroides. Al momento en que mejoren a grado 1 o menor, inicie la reducción de corticosteroides y continúe con esta durante al menos 1 mes. En base a datos limitados de estudios clínicos, en pacientes cuyas reacciones adversas inmunomediadas no pudieron controlarse con el uso de corticosteroides, puede considerarse la administración de otros inmunosupresores sistémicos. Reinicie KEYTRUDA si la reacción adversa permanece en grado 1 o menor luego de la reducción de corticosteroides. Si se presenta otro episodio de una reacción adversa grave, interrumpa permanentemente KEYTRUDA.

Reacciones relacionadas con la infusiónSe han informado reacciones graves a la infusión, incluida hipersensibilidad y anafilaxis, en 6 (0.2%) de 2799 pacientes tratados con KEYTRUDA en los estudios KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 y KEYNOTE-010. En caso de reacciones graves a la infusión, detenga la infusión e interrumpa permanentemente KEYTRUDA. Los pacientes con reacción leve o moderada a la infusión pueden continuar recibiendo KEYTRUDA con una monitorización constante; puede considerarse también la premedicación con antipiréticos y antihistamínicos.Embarazo y LactanciaNo existen datos sobre el uso de pembrolizumab en mujeres embarazadas. Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticoncepción eficaz durante el tratamiento con KEYTRUDA y durante al menos 4 meses después de la última dosis de KEYTRUDA. Se desconoce si KEYTRUDA es secretado en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos son secretados en la leche humana, se debe tomar la decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir KEYTRUDA, tomando en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con KEYTRUDA para la mujer.Uso pediátricoLas toxicidades que ocurrieron a una tasa más alta (≥ 15% de diferencia) en pacientes pediátricos en comparación con adultos menores de 65 años de edad fueron: fatiga (45%), vómitos (38%), dolor abdominal (28%), hipertransaminasemia (28%) e hiponatremia (18%).

Reacciones adversasSe evaluó la tolerabilidad de KEYTRUDA en 2799 pacientes en estudios controlados y no controlados. La mediana de duración de tratamiento fue de 4.2 meses (intervalo de 1 día-30.4 meses), lo que incluye a 1153 pacientes tratados durante seis meses o más y 600 pacientes tratados durante un año o más. Se interrumpió KEYTRUDA debido a eventos adversos relacionados con el tratamiento en 5% de los pacientes. Se presentaron eventos adversos serios (SAE) relacionadas con el tratamiento, informados hasta 90 días después de la última dosis, en 10% de los pacientes tratados con KEYTRUDA. De estos SAE relacionados con el tratamiento, los más frecuentes fueron neumonitis, colitis, diarrea y pirexia.MelanomaLas reacciones adversas más frecuentes en pacientes con melanoma (KN006) (informadas en al menos 15% de los pacientes) fueron artralgia y tos.Las reacciones adversas ocurridas en al menos 10% de los pacientes con melanoma tratados con KEYTRUDA a una dosis de 2 mg/kg en el estudio KEYNOTE-002 fueron artralgia, dolor lumbar, tos y vitiligo. La reacción adversa más frecuente (informada en al menos 20% de los pacientes) fue prurito.Carcinoma pulmonar de células no pequeñasLas reacciones adversas ocurridas en al menos 10% de los pacientes con NSCLC, previamente tratados, que recibían KEYTRUDA en el estudio KEYNOTE-010 fueron tos, erupción cutánea y prurito, ninguna en grado 4. La reacción adversa más frecuente (informada en al menos 15% de los pacientes) fue tos. Las reacciones adversas observadas en pacientes con NSCLC, previamente tratados, que recibían KEYTRUDA en el estudio KEYNOTE-024, fueron por lo regular similares a las ocurridas en pacientes en el estudio KEYNOTE-010.HNSCCEntre los 192 pacientes con HNSCC enrolados en el Estudio Keynote-012, las reacciones adversas más comunes (que se presentaron en ≥ 20% de pacientes) fueron fatiga, disminución del apetito y disnea. Las reacciones adversas que se presentaron en pacientes con HNSCC, por lo general, fueron similares a las que se presentaron en pacientes con melanoma o NSCLC, con excepción del incremento en las incidencias de edema facial (10% todos los grados; 2,1% Grados 3-4) e hipotiroidismo nuevo o empeorado. KEYTRUDA se discontinuó debido a reacciones adversas en el 17% de pacientes. Carcinoma urotelialEntre los 370 pacientes que participaron en el estudio KEYNOTE-052, las reacciones adversas más comunes (reportadas en al menos 20% de los pacientes) fueron: fatiga, dolor musculoesquelético, disminución del apetito, constipación, erupción cutánea y diarrea. KEYTRUDA se discontinuó debido a reacciones adversas en el 11% de pacientes. Entre los 266 pacientes que recibieron Keytruda en el estudio KEYNOTE-045, las reacciones adversas más frecuentes (que ocurrieron en al menos 20% de los pacientes que recibieron KEYTRUDA) fueron: fatiga, dolor musculoesquelético, prurito, disminución del apetito, náuseas y erupción cutánea. En el 8% de los pacientes KEYTRUDA fue discontinuado debido a reacciones adversas. La reacción adversa más común que condujo a la discontinuación permanente de KEYTRUDA fue neumonitis (1,9%). Linfoma Hodgkin (cHL)Entre los 210 pacientes con cHL enrolados en el estudio KEYNOTE-087, las reacciones adversas más frecuentes (≥1%) incluyeron: neumonía, neumonitis, pirexia, disnea, enfermedad injerto contra huésped (GVHD) y herpes zoster. KEYTRUDA fue discontinuado en 5% de los pacientes debido a reacciones adversas, y el tratamiento fue suspendido en 26% de los pacientes debido a reacciones adversas. Linfoma mediastínico grande de células BSe produjeron reacciones adversas graves en el 26% de los pacientes, que incluyeron arritmia (4%), taponamiento cardíaco (2%), infarto de miocardio (2%), derrame pericárdico (2%) y pericarditis (2%). Seis (11%) pacientes murieron dentro de los 30 días del inicio del tratamiento.Cáncer gástricoLas reacciones adversas que ocurren en pacientes con cáncer gástrico fueron similares a las que ocurren en pacientes con melanoma o NSCLC.Cáncer Cervical Se produjeron reacciones adversas serias en el 39% de los pacientes que recibieron KEYTRUDA. Las reacciones adversas serias más frecuentes informadas incluyeron anemia (7%), fístula (4,1%), hemorragia (4,1%) e infecciones [excepto UTIs] (4,1%).

VOL. 24 mayo-agosto 2019

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