Vía mTOR en adenomas de hipófisis. Estudio de 60 casos. · con funciones de proteín-kinasa, ......
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Vía mTOR en adenomas de
hipófisis. Estudio de 60 casos.
Sonia Cigüenza Sancho
M. Niveiro, C. Egoavil, A. Culiáñez, E. Rivero, G. Peiró, FI. Aranda
Servicio de Patología. Hospital General Universitario de Alicante
Introducción
• Adenomas de hipófisis (AH)
– 15-20% tumores intracraneales
– 16% población general
• Comportamiento benigno
• Algunos localmente agresivos (invasión estructuras)
• Los mecanismos que intervienen en la génesis de esta
neoplasia son poco conocidos
• Recientemente se ha descrito una sobreexpresión y sobreactivación de Akt en AH no funcionantes, así como un incremento en la actividad de mTOR en adenomas de tipo GH
• La vía de señalización PI3K/Akt/mTOR está implicada en funciones de crecimiento y proliferación celular y se activa a través de factores de crecimiento (IGF1R, EGFR, etc.)
Su desregulación está relacionada en la génesis de múltiples tipos de tumores: mama, endometrio, linfomas, melanomas, glioblastomas...
Endocr Pathol.2013 Mar;24(1):11-9. doi: 10.1007/s12022-012-9230-y.mTOR is frequently active in GH-secreting pituitary
adenomas without influencing their morphopathological features.Sajjad EA, Zieliński G, Maksymowicz M, Hutnik Ł, Bednarczuk T,
Włodarski P
PI3K/Akt/mTOR and Raf/MEK/ERK signaling pathways perturbations in non-functioning pituitary adenomas.Rubinfeld H, Shimon
I.Endocrine. 2012 Oct;42(2):285-91. Epub 2012 May 3. Review.
• mTOR (mammalian target of rapamycin) es una proteína catalítica
con funciones de proteín-kinasa, asociada a la vía PI3K/Akt
• Fue descubierta a principios de los años 90
• Implicada en el crecimiento celular modulando procesos de
síntesis proteica, biogénesis de ribosomas y autofagia
• Se une a otras proteínas y forma dos complejos:
– mTORC1, cuyo principal efector es la proteína S6K1 (ribosomal S6 kinasa 1)
– mTORC2, un efector importante de AKT (fosforilación/activación)
IRS1
PI3K
PIP2 PIP3 PIP2
PTEN
mTORC2
mTOR/rictor/
mLST8
mTORC1
mTOR/raptor/
mLST8
Rheb
Síntesis proteínas
Crecimiento celular
cMyc & CyD1
p21 & p27
ERK1/2
S6K1 4EBP1 Proliferación
TSC1/2
Bad (p)
(-) Apoptosis
Supervivencia
PDK1
TKRs
Akt
Thr308
Ser473
(citoplasma)
(citopl+nucl)
Rapamicina
• La rapamicina es un macrólido con
efecto antifúngico e inmunosupresor
• Efectos antineoplásicos
- inhibe la función de mTOR
- inhibición fosforilación pS6K1 y Akt
• Bloquea funciones de proliferación, supervivencia y/o
angiogénesis y promueve apoptosis
• Estudio del estado de la vía mTOR en una serie de
adenomas hipofisarios.
• 60 AH tipificados clínica y morfológicamente:
– 42 gonadotropos (LH, FSH)
– 9 somatotropos (GH)
– 4 corticotropos (ACTH)
– 4 prolactinomas (PRL)
– 1 tirotropo (TSH)
Objetivo
Material y métodos
• Estudio IHQ con anticuerpos frente a mTOR, Akt, P-Akt
y pS6K1 (punto de corte en el 5%) en secciones de tejido
obtenidas de dos micromatrices de tejido
• Asociación de los resultados con el subtipo hormonal y
factores de agresividad
– el tipo de crecimiento (extensión extraselar)
– actividad proliferativa con Ki-67 (punto de corte 3%).
Características clínico-patológicas
• 60 pacientes: 32 hombres y 28 mujeres
– edad media ~52 años (23-78 años)
– 73% silentes y el 57% con extensión extraselar
• 18% (11 casos) con actividad proliferativa >3%.
mTOR (c) mTOR (n) Akt P-Akt pS6K1
% positivo 60 55 94 12 30
GH 7/9 (78) 7/9 (78) 7/8 (86) 3/9 (33) 7/9 (78)
LH, FSH 26/38 (68) 32/38 (84) 35/36 (97) 2/45 (6) 4/36 (11)
ACTH 2/4 (50) 2/4 (50) 4/4 (100) 1/4 (25) 2/4 (50)
TT 1/1 (100) 1/1 (100) 1/1 (100) - 1/1 (100)
PRL 2/4 (50) 2/4 (50) 3/4 (75) 0/4 (0) 2/4 (50)
p n.s. n.s. n.s. 0,1 0,01
Resultados
NO se observó asociación con la extensión extraselar ni con la
actividad proliferativa (Ki-67).
Conclusiones
• La vía PI3K/Akt/mTOR está activada en un porcentaje
significativo de adenomas hipofisarios, preferentemente
somatotropos.
• Esta alteración no parece asociarse a parámetros de
proliferación (Ki-67) ni progresión (extensión extraselar).
• La identificación de casos con alteración en la vía mTOR
abre la posibilidad de utilizar nuevas herramientas
terapéuticas.