Parte epidemiológico semanal

29 DE ENERO DE 2016, AÑO 91

N.º 4, 2016, 91, 33-52

http://www.who.int/wer

Vacuna antipalúdica: Documento de posición de la OMS – Enero de 2016

Introducción

De conformidad con su mandato de proporcionar a los Estados Miembros orientaciones

en materia de políticas de salud, la OMS publica y actualiza regularmente una serie de

documentos de posición sobre vacunas monovalentes y combinadas contra

enfermedades que tienen una repercusión internacional sobre la salud pública. Por lo

general, estos documentos abordan el uso de las vacunas en programas de inmunización

a gran escala; en ellos se resume la información esencial sobre las enfermedades y las

vacunas correspondientes, y al final se enuncia la posición actual de la OMS con

respecto a la utilización de estas últimas en el contexto mundial.

Los documentos son analizados por expertos de la OMS y externos, y son examinados y

aprobados por el Grupo de Expertos de la OMS en Asesoramiento Estratégico en

materia de inmunización (SAGE) (http://www.who.int/immunization/sage/en). El

presente documento ha sido examinado y aprobado, además, por el Comité Asesor de la

OMS en Políticas de Paludismo (MPAC)1 (http://www.who.int/malarmpac/en/). Se ha

llevado a cabo una evaluación sistemática de la calidad de los datos disponibles basada

en el método GRADE. El proceso de toma de decisiones del SAGE y el MPAC queda

reflejado en la tabla que reúne las recomendaciones formuladas en función de los datos

disponibles. El procedimiento de elaboración de los documentos de posición relativos a

las vacunas se describe en:

http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf.

Los documentos de posición van dirigidos fundamentalmente a los funcionarios

nacionales de salud pública y los gestores de programas de inmunización. Este

documento constituye, asimismo, una fuente de información para los programas

nacionales de lucha antipalúdica. Los documentos de posición sobre vacunas también

pueden resultar de interés para los organismos internacionales de financiación, los

grupos de asesoramiento en materia de vacunas, los fabricantes de estas, la comunidad

médica, los medios de información científica y el público en general.

Este es el primer documento de posición de la OMS sobre una vacuna antipalúdica. Se

centra fundamentalmente en los datos disponibles sobre la única vacuna antipalúdica

candidata que ha recibido un dictamen positivo de una autoridad de reglamentación

farmacéutica, publicado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en julio de

2015.2 El MPAC examinó en octubre de 2015 las recomendaciones sobre el posible uso

de esta vacuna contra el paludismo por Plasmodium falciparum; los datos presentados

en esa reunión se pueden consultar en:

http://www.who.int/immunization/sage/previous/en/index.html.

Información general

Epidemiología

Según los datos más recientes de la OMS, se estima que en 2015 murieron de paludismo

438 000 personas; más del 90% de los fallecimientos se produjeron en el África

subsahariana, y casi todos los demás, en Asia Sudoriental y América del Sur.3 La

práctica totalidad de las muertes por paludismo son causadas por Plasmodium

falciparum, y las víctimas son en su mayoría niños africanos menores de 5 años. En

general, los adultos que han vivido desde la infancia en zonas de alta transmisión

palúdica y siguen residiendo en ellas no corren el riesgo de morir de paludismo. Se

calcula que en 2015 el número de episodios nuevos de paludismo clínico rondó los 214

millones.3

P. vivax es la especie del género Plasmodium predominante en las zonas de endemia no

pertenecientes al África subsahariana. Las labores de desarrollo de vacunas se han

centrado en la prevención del paludismo causado por P. falciparum y, en menor medida,

del causado por P. vivax.4

En las diversas zonas de endemia, la transmisión del parásito palúdico puede persistir

todo el año —a menudo con aumentos estacionales de la intensidad— o bien limitarse

cada año a un breve periodo, determinado en gran medida por el régimen de lluvias. Por

lo general, la intensidad de la transmisión varía en función de la densidad de mosquitos

vectores y de las tasas de picadura y supervivencia de estos —muy condicionadas por la

temperatura y la humedad—, así como de las medidas de lucha antivectorial. Debido a

las variaciones de los factores ecológicos y climáticos, que influyen en la abundancia de

hábitats larvarios y en la supervivencia de los mosquitos, la transmisión del paludismo

puede ser muy heterogénea dentro de un mismo país: en él puede haber zonas de muy

alta transmisión en las que el paludismo sea una de las principales causas de mortalidad

en la niñez, zonas de transmisión variable con epidemias esporádicas que afecten a

personas de todas las edades, y zonas de poca o ninguna transmisión palúdica.

El paludismo es una enfermedad transmitida por la picadura de mosquitos vectores

pertenecientes al género Anopheles; una ínfima proporción de las infecciones palúdicas

se transmite por otras vías (p. ej., transfusional o congénita). En el mundo hay cerca de

40 especies de Anopheles de particular importancia, y en cada región predominan unas

distintas. La mayoría de las especies principales pican entre el crepúsculo y el amanecer.

Los mosquitos Anopheles se reproducen en el agua y cada especie tiene sus

preferencias: algunas prefieren las acumulaciones someras y efímeras de agua dulce,

como charcos, huellas de pezuñas y canales de riego, mientras que otras prefieren poner

los huevos en masas de agua permanentes, como arrozales, pantanos y lagunas cuya

agua puede ser dulce o salobre, o en depósitos de agua domésticos. La transmisión es

más intensa allí donde los vectores son más longevos (el parásito tiene tiempo de

completar su desarrollo en el interior del mosquito) y donde prefieren picar a seres

humanos en lugar de a otros mamíferos. La longevidad de las principales especies de

vectores de África y su clara preferencia por la sangre humana, junto con el predominio

de P. falciparum, son los principales factores que explican por qué la carga de

morbimortalidad por paludismo se concentra principalmente en el África subsahariana.

También las malas condiciones de vivienda, que aumentan la exposición a las picaduras

de mosquito, y el acceso limitado a la atención clínica, que reduce las tasas de

recuperación, propician en gran medida que la transmisión sea más intensa.

La intensidad de la transmisión del parásito palúdico puede medirse por la tasa de

inoculación entomológica (TIE), que es la estimación del número promedio de veces

que una persona es picada por un mosquito infectado por plasmodios en un periodo

determinado. La TIE anual puede variar entre >1000 y <1, según la zona de endemia

palúdica de que se trate. En las zonas de transmisión intensa (TIE anual >20-30), la

mayoría de los niños tienen parásitos detectables en sangre durante todo el año. Durante

la última década, la intensificación de las medidas de lucha antipalúdica ha reducido

considerablemente el número y la extensión de estas zonas de muy alta transmisión.3

Agente patógeno

Varias especies de protozoos parásitos del género Plasmodium pueden infectar al ser

humano en circunstancias naturales: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae y

P. knowlesi. Los seres humanos son los únicos reservorios conocidos de estas especies

parasitarias, con la excepción de P. knowlesi, cuyos huéspedes naturales son los

macacos de cola larga y de cola de cerdo. En el ser humano, la infección palúdica se

produce como consecuencia de la inoculación de formas esporozoíticas del parásito por

mosquitos anófeles hembra. En los 5 a 8 días posteriores prosigue el desarrollo de los

parásitos, que se multiplican en las células hepáticas, son liberados al torrente sanguíneo

y penetran en los eritrocitos. La replicación intraeritrocítica y la ulterior hemólisis dan

lugar a las manifestaciones clínicas del paludismo.

Enfermedad

El periodo de incubación, que abarca desde el momento de la infección por

P. falciparum hasta la aparición de los primeros síntomas, suele durar entre 8 y 14 días

en las personas no inmunizadas. En las que poseen cierto grado de inmunidad puede ser

mucho más largo. La frecuencia de los episodios de paludismo y las características de la

enfermedad varían en función de la edad y el perfil genético del paciente, de su

respuesta inmunitaria a anteriores infecciones palúdicas, y de la intensidad y

estacionalidad de la transmisión del paludismo. Según la intensidad de la transmisión y

el grado individual de exposición y de susceptibilidad, las personas expuestas al

paludismo pueden presentar uno o varios episodios anuales; los episodios repetidos de

paludismo por P. falciparum en una misma persona se deben por lo general a

reinfecciones o, en algunos casos, a una eliminación incompleta de la primoinfección

debido a un tratamiento antipalúdico insuficiente. En las zonas en las que la transmisión

es moderada o alta, los niños suelen presentar cada año entre 4 y 6 episodios febriles

atribuibles al paludismo. La morbilidad asociada a la infección por P. falciparum puede

variar desde una afección febril leve difícil de distinguir clínicamente de otras

afecciones similares hasta un cuadro potencialmente mortal de coma, dificultad

respiratoria, anemia grave o choque circulatorio. En particular en los niños pequeños y

los adultos no inmunizados, la situación clínica puede evolucionar en 24 horas desde

una aparente levedad hasta una gravedad tal que ponga en peligro la vida del paciente.

La morbilidad grave y la mortalidad asociadas al paludismo por P. falciparum son

consecuencia del secuestro de los eritrocitos infectados, que acarrea la disfunción de

órganos vitales. Dicho secuestro causa alteraciones encefálicas debidas a obstrucciones

microvasculares, acidosis metabólica agravada por una profunda anemia producto de la

destrucción acelerada de los eritrocitos, hipoglucemia, choque circulatorio y, en los

niños mayores y los adultos, insuficiencia renal y edema pulmonar.

La incidencia y las tasas de letalidad del paludismo grave difieren en función de los

síndromes específicos de que se trate, de las características de la transmisión, del acceso

de los pacientes a los servicios de atención de salud, y de diversos factores del parásito y

el huésped. En los niños, las manifestaciones más frecuentes del paludismo grave, que

pueden aparecer solas o combinadas, son la anemia grave, el paludismo cerebral y la

acidosis metabólica. El paludismo cerebral es el síndrome con mayor tasa de letalidad,

en particular cuando se acompaña de dificultad respiratoria grave (signo de acidosis

metabólica); es más frecuente en los niños mayores. La anemia palúdica grave se

observa sobre todo en los lactantes de zonas con una transmisión muy alta durante todo

el año.

El paludismo es una causa muy importante de aborto espontáneo, mortinatalidad, bajo

peso al nacer y anemia materna. En las mujeres no inmunizadas en avanzado estado de

gestación, el paludismo grave por P. falciparum se asocia a unas altas tasas de

mortalidad (~50%).5

Diagnóstico, tratamiento y prevención

Desde el año 2000, el número de muertes por paludismo ha descendido un 60%.3 En la

mayoría de los países africanos se han llevado a cabo importantes actividades de lucha

antipalúdica, entre ellas, la distribución masiva de mosquiteros tratados con insecticidas

de larga duración (MILD), el rociamiento de interiores con insecticidas de efecto

residual (RIR) en algunos entornos, la detección precoz mediante pruebas de

diagnóstico rápido (PDR) de calidad garantizada y la administración de tratamientos

combinados muy eficaces basados en la artemisinina (TCA). Estas intervenciones

ofrecen una excelente relación coste-efectividad. En muchos entornos se han asociado

con reducciones de la incidencia de paludismo y de la mortalidad debida a este de al

menos un 50% desde el año 2000,6 y en algunas zonas geográficas de muy alta

prevalencia se han observado reducciones importantes. Es probable que numerosos

factores —entre ellos el desarrollo económico— hayan contribuido a dicha reducción,

pero cabe atribuir esta sobre todo al despliegue a gran escala de los MILD, el RIR, las

PDR y los TCA. Con todo, estas intervenciones siguen estando fuera del alcance de

muchas personas y comunidades, por lo que la OMS ha solicitado una intensificación

urgente de las actuales medidas de lucha antipalúdica.3

Se ha demostrado en ensayos aleatorizados y comparativos que los MILD reducen la

morbilidad y la mortalidad debidas al paludismo. Según una revisión Cochrane, se

estima que los mosquiteros tratados con insecticida (MTI; los MILD no estaban

disponibles en ese momento) tienen una eficacia del 50% frente a los episodios de

paludismo sin complicaciones y del 17% frente a la mortalidad por todas las causas en

los menores de 5 años (en comparación con la ausencia de mosquiteros) en las zonas de

alta transmisión.7 El RIR reduce muy eficazmente la transmisión del paludismo, y en

algunos entornos incluso la interrumpe.8 En 2014, en la Región de África de la OMS,

protegió a 50 millones de personas, lo que representa casi el 7% de la población

vulnerable. Sin embargo, entre los vectores palúdicos se está propagando rápidamente

una resistencia a los insecticidas, incluidos los piretroides, que podría poner en peligro

la efectividad de los programas de distribución de MILD y de RIR, muy dependientes

de esta clase de insecticidas.

Los TCA se recomiendan como terapia antipalúdica de primera línea. Es importante

vigilar la farmacorresistencia a los antipalúdicos, ya que en la región del Gran Mekong,

en Asia Sudoriental, ha surgido una multirresistencia que ha insensibilizado al

paludismo por P. falciparum frente a muchos de los TCA disponibles.

Para prevenir el paludismo en la gestante y el neonato, la OMS recomienda un

tratamiento preventivo intermitente durante el embarazo (TPIe), basado en la

administración de una dosis de sulfadoxina-pirimetamina en cada consulta de atención

prenatal ordinaria (como máximo una vez al mes) después del primer trimestre;5, 9 la

mayoría de los países africanos han adoptado esta medida. En 2014, en el conjunto de

los países que notificaron sus resultados, el 17% de las embarazadas recibieron tres

dosis de TPIe, según lo recomendado por la OMS.3

La quimioprevención del paludismo estacional (QPE) se define como la administración

intermitente de ciclos completos de tratamiento con antipalúdicos (actualmente

amodiaquina más sulfadoxina-pirimetamina) a los niños durante la estación palúdica. Se

administra una vez al mes, durante tres o cuatro meses consecutivos de la estación de

transmisión, para mantener unas concentraciones terapéuticas de antipalúdicos en sangre

y así prevenir los episodios palúdicos durante todo el periodo de mayor riesgo. Se ha

observado que la QPE reduce en un 75% la incidencia de paludismo entre los menores

de 5 años, ya se trate de formas no complicadas o de formas graves de la

enfermedad.10, 11 Desde 2012, la OMS recomienda la QPE en las zonas del África

subsahariana con alta transmisión del paludismo estacional, en las cuales, según las

estimaciones, podría beneficiar a 25 millones de niños de entre 3 y 59 meses.5, 12 En

2015 empezaron a aplicarla nueve países.

Inmunidad natural

La inmunidad natural al paludismo se va adquiriendo paulatinamente por exposición

reiterada a la infección palúdica, y con más rapidez contra las formas graves que contra

las formas simples de la enfermedad; así, con la edad aparece primero la protección

contra el paludismo grave y la mortalidad asociada, luego, la protección contra la

enfermedad palúdica, y mucho más lentamente, la protección contra las parasitemias

detectables por microscopia. En las zonas de muy alta transmisión, las tasas de

mortalidad por paludismo empiezan a descender hacia los 2 años de edad; la incidencia

de paludismo febril agudo disminuye en etapas más tardías de la niñez o en la

adolescencia por la adquisición de una inmunidad parcial.

No se han esclarecido por completo los mecanismos que intervienen en la adquisición

de la inmunidad natural. La inmunidad adquirida durante la infancia desaparece

parcialmente en el embarazo, lo que explica la mayor frecuencia de casos de bajo peso

al nacer y de anemia materna en la primera gestación y a veces también en la segunda.

La inmunidad natural parece disminuir mucho cuando una persona abandona una zona

de endemia palúdica y durante varios años deja de estar expuesta regularmente a la

infección. La aplicación de las intervenciones preventivas disponibles modifica la

evolución temporal de la inmunidad adquirida; así, es probable que una prevención

eficaz demore la aparición de la inmunidad natural. Se ha demostrado en modelos

animales el importante papel que desempeñan los mecanismos efectores humorales y

celulares. En el ser humano se inducen respuestas humorales y celulares a raíz de una

infección palúdica natural y de la inoculación de muchas vacunas antipalúdicas

candidatas, entre ellas, la que se describe a continuación.13

Vacunas

Hay más de 30 vacunas candidatas contra el paludismo por P. falciparum en fase de

evaluación clínica o preclínica avanzada.14 Se están desarrollando propuestas basadas en

antígenos proteicos recombinantes y centradas en distintas fases del ciclo vital del

parásito, pero solo la vacuna RTS,S/AS01 ha concluido la evaluación de fase III y ha

recibido un dictamen positivo de una autoridad de reglamentación farmacéutica.2 La

OMS ha elaborado una serie de principios para asegurar la calidad, la seguridad y la

eficacia de las vacunas recombinantes cuyo objetivo son las formas evolutivas

preeritrocíticas y hemáticas.15

En el ensayo de fase III de la vacuna RTS,S/AS01 participaron niños de dos categorías

etarias: de entre 6 y 12 semanas y de entre 5 y 17 meses de edad en el momento de la

primovacunación. Se llevó a cabo en 11 centros del África subsahariana. Se asignó

aleatoriamente a los participantes, en proporción 1:1:1, a recibir 4 dosis de RTS,S/AS01

(R3R), 3 dosis de RTS,S/AS01 seguidas de 1 dosis de vacuna de control (R3C), o

4 dosis de vacuna de control (C3C). Las 3 primeras dosis se administraban a intervalos

de un mes, y la cuarta, 18 meses después de la tercera.16 Los niños vacunados entre los 5

y los 17 meses de edad fueron seguidos durante unos 4 años, en promedio, y los

vacunados entre las 6 y las 12 semanas lo fueron durante unos 3 años. La vacuna de

control utilizada para las 3 primeras vacunaciones era la vacuna conjugada MenC en los

niños de entre 6 y 12 semanas y la antirrábica en los de entre 5 y 17 meses. En ambas

categorías etarias se utilizó la vacuna conjugada MenC como vacuna de control para la

cuarta dosis. En los apartados siguientes se describen las características de la vacuna y

los resultados de este ensayo y de los ensayos de fase II en los que se evaluó la

RTS,S/AS01 junto con las vacunas del Programa Ampliado de Inmunización (PAI). En

las poblaciones del ensayo, tanto de los grupos de la intervención como del grupo de

control, se registraba una alta tasa de uso de MILD (en torno al 80%) y un amplio

acceso a los servicios de diagnóstico y tratamiento.

Características, contenido, dosis, administración y conservación de la vacuna

La vacuna RTS,S/AS01 es una vacuna proteica recombinante híbrida cuyo objetivo son

las formas evolutivas preeritrocíticas y está basada en el antígeno recombinante RTS,S.

Contiene el polipéptido híbrido RTS, en el cual las regiones de la proteína

circunesporozoítica (CS) de P. falciparum que inducen la respuesta inmunitaria humoral

(región R) y celular (región T) están unidas covalentemente al antígeno de superficie del

virus de la hepatitis B (S). Esta proteína de fusión recombinante (RTS) se coexpresa en

Saccharomyces cerevisiae con antígenos de superficie del virus de la hepatitis B (S)

libres para formar partículas similivíricas RTS,S. La vacuna contiene 25 μg de RTS,S y

se formula junto con el AS01E, un novedoso sistema adyuvante que contiene dos

moléculas inmunomoduladoras, el 3-O-desacil-4'-monofosforil lípido A (MPL) y una

saponina obtenida de la corteza del árbol Quillaja saponaria (QS21), junto con

liposomas. El antígeno RTS,S se formula, se liofiliza y se reconstituye con el sistema

adyuvante líquido AS01 antes de la administración. Por consiguiente, la forma

farmacéutica consiste en un polvo (RTS,S) y una suspensión (AS01) para reconstitución

de la vacuna inyectable. Además del antígeno RTS,S, el polvo contiene los excipientes

que se enumeran a continuación: sacarosa, polisorbato 80, fosfato disódico dihidratado y

dihidrogenofosfato de sodio dihidratado.17 La suspensión incluye, además de los

inmunoestimulantes MPL y QS21, los excipientes que se enumeran a continuación:

dioleoilfosfatidilcolina (DOPC), colesterol, cloruro de sodio, fosfato disódico. La

vacuna se produce en la actualidad en forma de polvo de RTS,S, acondicionado en un

vial de vidrio de 2 dosis para ser reconstituido con la suspensión del sistema adyuvante

AS01, también acondicionada en un vial de vidrio de 2 dosis. Tras la reconstitución, el

volumen total es de 1 ml, del cual 0,5 ml representan una dosis de vacuna que debe

administrarse por vía intramuscular. Ni la formulación del RTS,S ni la del sistema

adyuvante AS01E contienen conservantes, por lo que es preciso desechar los viales al

final de la sesión de vacunación, y en todo caso como máximo 6 horas después de

abrirlos.18 En el ensayo clínico, los 0,5 ml de la vacuna reconstituida se administraban

por vía intramuscular, en la parte anterolateral del muslo en los niños que tenían entre 6

y 12 semanas y en el deltoides en los que tenían entre 5 y 17 meses. La vacuna debe

conservarse a una temperatura de entre 2 °C y 8 °C.17

Inmunogenia

Nada indica que la exposición natural a la infección palúdica estimule la respuesta a la

RTS,S. En un análisis reciente se observó que la incidencia de paludismo entre los niños

vacunados está inversamente asociada a la concentración de anticuerpos antiproteína

circunesporozoítica (anti-CS) después de la vacunación, por lo que se ha propuesto

utilizar la respuesta de IgG anti-CS como indicador indirecto de la protección conferida

por la RTS,S/AS01.19 Con todo, hoy por hoy no existe ningún indicador de dicha

protección que goce de aceptación general.

En el ensayo de fase III, la vacuna RTS,S/AS01 era inmunógena en los niños de ambas

categorías etarias (6-12 semanas y 5-17 meses).20, 21 Numerosos estudios han

demostrado que la tasa de seropositividad de la respuesta en anticuerpos anti-CS es del

98% en la población infantil (el umbral de positividad se estableció en 0,5 UE/ml por el

método ELISA).22 Hubo muy pocos niños sin respuesta a la vacuna RTS,S/AS01. En el

ensayo de fase III, la media geométrica de los títulos de anticuerpos anti-CS (MGT)

llegó al máximo un mes después de la tercera dosis; después de la cuarta dosis era

inferior a ese máximo.21 En todas las determinaciones posteriores a la vacunación, la

MGT era más alta en la categoría etaria de los 5-17 meses que en la de las 6-

12 semanas.

Los lactantes de entre 6 y 12 semanas tenían concentraciones variables de IgG anti-CS

preexistente transmitida por la madre, pero su inmunidad natural frente al antígeno CS

por exposición anterior a la infección palúdica era muy escasa o nula. En esta categoría

etaria, el análisis de los datos del ensayo de fase III mostró que los lactantes que al

inicio eran seropositivos para la IgG anti-CS (que se supuso esencialmente de origen

materno) tenían títulos más bajos de IgG anti-CS después de la vacunación, lo cual

concuerda con los indicios de interferencia por parte de los anticuerpos anti-CS

transmitidos por la madre.

En el ensayo de fase III se observaron indicios de una posible asociación entre los

títulos de anticuerpos anti-CS alcanzados un mes después de la tercera dosis y la

incidencia de paludismo clínico en el caso de los lactantes vacunados con 6-12 semanas

de edad. No había indicios de tal asociación entre los vacunados con 5-17 meses de

edad, pero en este grupo la primovacunación con la RTS,S/AS01 indujo unos títulos de

anticuerpos IgG alrededor de tres veces superiores a los de los niños vacunados entre las

6 y las 12 semanas.21 Se están llevando a cabo investigaciones complementarias para

conocer con más detalle la asociación entre los marcadores inmunitarios y la protección

conferida frente a la enfermedad.

Eficacia

Paludismo clínico

En la categoría etaria de los 5-17 meses del ensayo de fase III, la eficacia de la vacuna

frente a todos los episodios de paludismo clínico23, 24 a lo largo de los 12 meses

posteriores a las 3 primeras dosis fue del 51,3% (IC del 95%: 47,5-54,9) en todos los

centros del estudio (considerando en conjunto los grupos R3C y R3R).25, 26 En los

18 meses posteriores a la tercera dosis, la eficacia fue del 45,7% (IC del 95%: 41,7-

49,5).26 En todo el periodo del ensayo (mediana de la duración del seguimiento:

48 meses), la eficacia fue del 26,2% (IC del 95%: 20,8-31,2) entre los participantes que

recibieron 3 dosis (R3C).21 Entre los que recibieron 4 dosis (R3R), la eficacia global de

la vacuna fue del 39,0% (IC del 95%; 34,3-43,3).21 La eficacia vacunal (hasta los

32 meses) fue algo mayor en los varones que en las niñas en el grupo que recibió 3 dosis

(37% y 32%, respectivamente) y en el que recibió 4 dosis (43% y 35%,

respectivamente).27

En todos los tiempos en los que se evaluó, la eficacia de la vacuna era menor en la

categoría de las 6-12 semanas que en la de los 5-17 meses. En la primera de ellas, la

eficacia frente a todos los episodios de paludismo clínico en los 12 meses posteriores a

las 3 primeras dosis fue del 32,9% (IC del 95%: 26,3-38,9) en todos los centros del

ensayo (R3C + R3R).28 En los 18 meses posteriores a la tercera dosis, fue del 26,6%

(IC del 95%: 20,3-32,4),26 y en todo el periodo del ensayo (mediana de la duración del

seguimiento: 38 meses) se cifró en un 18,2% (IC del 95%: 11,4-24,5) entre los niños

que recibieron 3 dosis (R3C).21 La adición de una cuarta dosis 18 meses después de las

3 primeras elevó la eficacia global al 26,7% (IC del 95%: 20,5-32,4).21 La eficacia

(hasta los 32 meses) fue menor entre los varones que entre las niñas tanto en el grupo

que recibió 3 dosis (10% y 30%, respectivamente) como en el que recibió 4 (19% y

32%, respectivamente).27

Datos recientes indican que la vacuna es eficaz contra genotipos del parásito palúdico

que no concuerdan con la secuencia contenida en el antígeno RTS,S. Las estimaciones

puntuales de la eficacia frente al paludismo clínico indican que en la categoría etaria de

los 5-17 meses dicha eficacia era algo menor frente a los genotipos no concordantes que

frente a los concordantes (p=0,06 en la comparación de los cocientes de riesgos

instantáneos). Es difícil interpretar los resultados desde el punto de vista de la salud

pública, ya que en el análisis solo se incluyeron los primeros episodios de paludismo.29

Paludismo grave

En la categoría etaria de los 5-17 meses, la eficacia de la vacuna frente a todos los

episodios de paludismo grave fue del 44,5% (IC del 95%: 23,8-59,6) (R3C + R3R)

durante los 12 primeros meses.30, 31 En los 18 meses posteriores a la tercera dosis, se

cifró en un 37,7% (IC del 95%: 18,0-52,6), y entre los niños que recibieron la pauta de 3

dosis (R3C) la eficacia global fue del −2,2% (IC del 95%: −31,3-20,4) durante todo el

periodo del ensayo. Este resultado indica que la administración de solamente 3 dosis no

tuvo ningún efecto sobre la incidencia global de paludismo grave, ya que la protección

aparente observada en los 18 primeros meses se compensó con un aumento relativo de

los casos en el periodo comprendido entre los 18 meses y el final del ensayo. Entre los

niños que recibieron la pauta de 4 dosis (R3R), la eficacia frente al paludismo grave

hasta el final del ensayo fue del 31,5% (IC del 95%: 9,3-48,3).

La eficacia frente al paludismo grave fue siempre menor en la categoría etaria de las 6-

12 semanas que en la de los 5-17 meses. En la primera de ellas, la eficacia frente al

paludismo grave en los 12 meses posteriores a la tercera dosis fue del 38,5%

(IC del 95%: 7,8-59,0) (R3C + R3R).31 Durante los 18 meses posteriores a la tercera

dosis, la eficacia fue del 17,4% (IC del 95%: −16,2-41,3), y en el grupo que recibió la

pauta de 3 dosis (R3C) fue del 16,0% (IC del 95%: −14,5-38,4) durante todo el periodo

hasta la terminación del ensayo. Entre los niños que recibieron una cuarta dosis (R3R),

la eficacia hasta el final del ensayo fue del 20,5% (IC del 95%: −9,8-42,5).

Otros resultados

En la categoría etaria de los 5-17 meses descendieron un 41,7% las hospitalizaciones

debidas al paludismo (IC del 95%: 29,4-51,8) durante los 18 meses posteriores a la

administración de la tercera dosis (R3C  + R3R).31 Entre los niños que recibieron la pauta

de 3 dosis (R3C), la eficacia de la vacuna frente a las hospitalizaciones debidas al

paludismo fue del 12,1% (IC del 95%: −5,0-26,4) durante todo el periodo del ensayo.

Entre los que recibieron la pauta de 4 dosis (R3R) dicha eficacia fue del 37,2%

(IC del 95%: 23,6-48,5) durante todo el periodo de observación. En la categoría etaria

de los 5-17 meses, la eficacia frente a las hospitalizaciones por todas las causas fue del

19,1% (IC del 95%: 8,7-28,2) en los primeros 18 meses (R3C + R3R), y del 14,9%

(IC del 95%: 3,6-24,8) entre los niños que recibieron una cuarta dosis (R3R). Cuando se

excluía al paludismo como causa de hospitalización, las estimaciones de la eficacia

vacunal dejaban de ser significativas.

En el caso de la bacteriemia, la neumonía y la mortalidad debida al paludismo, que eran

poco frecuentes tanto en los grupos de la intervención como en el de control, no se

demostró la eficacia de la vacuna.

Duración de la protección

En la categoría etaria de los 5-17 meses, cuando se analizó la eficacia de la vacuna por

intervalos de tiempo (teniendo en cuenta la limitación que suponía que al comienzo del

intervalo posterior a la primera dosis cada grupo aleatorizado tuviera antecedentes

palúdicos distintos que podían influir en los niveles de inmunidad natural), la eficacia de

solo 3 dosis de vacuna frente al paludismo clínico disminuyó en los sucesivos periodos

de 6 meses, contando a partir de la fecha de administración de la tercera dosis. La

eficacia, que en el primer intervalo de 6 meses fue del 67,6% (IC del 95%: 63,8-71,0),

descendió progresivamente en cada uno de los ulteriores intervalos de 6 meses al 38,9%

(IC del 95%: 36,3-44,0), al 27,9% (IC del 95%: 20,2-34,9), al 13,9% (IC del 95%: 4,7-

22,1), al 12,5% (IC del 95%: 1,1-22,6) y finalmente al 0,1% (IC del 95%: −9,9-9,1) en

el último intervalo de 6 meses (desde los 30 meses posteriores a la tercera dosis de

vacuna hasta el final del ensayo).31

En los 6 meses posteriores a la cuarta dosis de RTS,S/AS01 del grupo R3R

(administrada 18 meses después de la tercera), la eficacia vacunal frente al paludismo

clínico fue del 42,9% (IC del 95%: 36,4-48,7) en comparación con el grupo de control

(C3C).31 Comparada con la eficacia en el primer intervalo de 6 meses posterior a las

3 primeras dosis, que se estimó en casi un 68%, la eficacia tras la cuarta dosis parece no

regresar a los niveles observados tras la primera serie de vacunaciones. La eficacia

también descendió tras la cuarta dosis: fue del 30,5% (IC del 95%: 20,5-39,3) en el

intervalo comprendido entre los 6 y los 12 meses posteriores a ella y del 14,6%

(IC del 95%: 5,8-22,6) desde los 12 meses posteriores a ella hasta el final del ensayo. Se

observó una tendencia similar en la categoría etaria de las 6-12 semanas: la eficacia de

la vacuna fue descendiendo en cada una de las evaluaciones posteriores a la última

dosis.

Cuando se analizó según el intervalo de tiempo desde la última dosis en la categoría

etaria de los 5-17 meses, la eficacia vacunal frente al paludismo grave fue alta en los

6 meses posteriores a la tercera dosis, del 70,1% (IC del 95%: 49,0-82,5), pero cayó al

−47,9% (IC del 95%, −134,6-6,8) en el intervalo comprendido entre los 18 y los

30 meses posteriores a las tres primeras dosis, y al −74,2% (IC del 95%: −220,0-5,2) en

el comprendido entre los 30 meses y el final del ensayo.31, 32 Entre los niños que

recibieron una cuarta dosis 18 meses después de la tercera, la eficacia frente al

paludismo grave fue del −6,0% (IC del 95%: −75,2-35,9) entre los 18 y los 30 meses, y

del −22,7% (IC del 95%: −137,9-36,8) entre los 30 meses y el final del ensayo. Aun así,

en el conjunto del periodo de observación, la eficacia global frente al paludismo grave

fue positiva en el grupo que recibió cuatro dosis (31,5%, IC del 95%: 9,3-48,3),

mientras que en el que recibió tres dosis fue nula (−2,2%, IC del 95%: −31,3-20,4).

Cabe destacar que al final del ensayo la incidencia de paludismo grave había descendido

en todos los grupos aleatorizados de manera que, con independencia del grupo que se

tratara, se observaron pocos casos.

Seguridad de la vacuna

En la categoría etaria de los 5-17 meses, la proporción de notificaciones espontáneas de

acontecimientos adversos en los 30 días posteriores a cualquiera de las tres primeras

dosis de vacuna fue similar en el conjunto de los grupos de la RTS,S/AS01 (R3C  + R3R)

y en el grupo de control (C3C): 86,1% (IC del 95%: 84,2-87,8) y 86,8% (IC del 95%:

84,1-89,2), respectivamente.33 Entre los síntomas notificados a petición, el dolor, la

somnolencia, la irritabilidad, la pérdida de apetito y la fiebre (>37,5 °C) fueron más

frecuentes en los 7 días posteriores a la vacunación entre los niños que recibieron la

RTS,S/AS01 que entre los del grupo de control. La fiebre fue el síntoma más frecuente

de los notificados a petición, y se registró después del 31,1% de las vacunaciones con

una cualquiera de las tres primeras dosis entre los niños que recibieron la RTS,S/AS01

(R3C + R3R) (IC del 95%: 29,7-32,5), frente al 13,4% en el grupo de control

(IC del 95%: 12,0-14,9). Se observó fiebre de grado 3 (>39 °C) en el 2,5% de los niños

de los grupos que recibieron la RTS,S/AS01 (IC del 95%: 2,1-3,1), frente al 1,1% de los

niños del grupo de control (IC del 95%: 0,7-1,7). En los grupos que recibieron la

RTS,S/AS01, la fiebre fue más frecuente después de la segunda y la tercera dosis que

después de la primera.34 Apareció fiebre en el 36,3% de los niños que recibieron una

cuarta dosis de RTS,S/AS01 (grupo R3R), frente al 11,0% de los niños vacunados con

la RTS,S/AS01 que como cuarta dosis recibieron la vacuna de control (grupo R3C) y al

7,1% de los niños que recibieron cuatro dosis de vacuna de control (grupo C3C).

En la categoría etaria de las 6-12 semanas, la proporción de niños que presentaron un

acontecimiento adverso notificado espontáneamente en los 30 días posteriores a la

vacunación con cualquiera de las tres primeras dosis coadministrada con la vacuna

DTPw-HepB-Hib y la vacuna antipoliomielítica oral (OPV) fue similar en el conjunto

de los grupos que recibieron la RTS,S/AS01 y en el grupo de control: 79,4%

(IC del 95%: 77,2-81,5) y 81,3% (IC del 95%: 78,3-84,1), respectivamente. La

proporción de síntomas locales notificados a petición (dolor, eritema y tumefacción)

también fue similar entre los niños que recibieron la RTS,S/AS01 y los del grupo de

control. Las tasas de reacciones sistémicas (somnolencia, irritabilidad y fiebre) fueron

más altas entre los niños que recibieron la RTS,S/AS01 que entre los del grupo de

control. De nuevo, la fiebre fue más frecuente entre los niños que recibieron la

RTS,S/AS01: se notificó tras el 30,6% de las vacunaciones con la RTS,S/AS01

(IC del 95%: 29,2-32,0), frente al 21,1% en el grupo de control (IC del 95%: 19,4-

22,8).28 En esta categoría etaria, las tasas de signos generales de reactogenia notificados

a petición no aumentaron con las ulteriores dosis de la RTS,S/AS01.34

En la categoría etaria de los 5-17 meses, desde la primera dosis hasta el final del ensayo,

los acontecimientos adversos graves (AAG, registrados según los términos preferentes

del MedDRA) fueron algo menos frecuentes entre los niños que recibieron la

RTS,S/AS01 que entre los del grupo de control (R3R: 24,2%, R3C: 25,3%, C3C:

28,4%), y lo mismo se observó cuando se excluyeron los AAG relacionados con el

paludismo (R3R: 22,6%, R3C: 23,7%, C3C: 26,4%).21, 35 En la categoría etaria de las 6-

12 semanas, la frecuencia de AAG fue similar en los grupos de la RTS,S/AS01 y el

grupo de control.

Además del riesgo confirmado de convulsiones febriles en los 7 días posteriores a la

vacunación, en los estudios de fase III surgieron 2 señales de alarma relativas a la

seguridad de la vacuna RTS,S/AS01 (meningitis, paludismo cerebral) cuya causa se

desconoce.

En la categoría etaria de los 5-17 meses, la incidencia de convulsiones febriles en los 7

días posteriores a cualquiera de las tres primeras vacunaciones fue de 1,0 por 1000 dosis

(IC del 95%: 0,6-1,6) en los grupos que recibieron la RTS,S/AS01 (R3R + R3C) y de 0,5

por 1000 dosis (IC del 95%: 0,1-1,3) en el grupo de control (C3C), con un cociente de

riesgos de 1,8 (IC del 95%: 0,6-4,9).31 Todos los niños que presentaron convulsiones

tenían antecedentes de fiebre.

Tras una cuarta dosis de vacuna RTS,S/AS01, la incidencia de convulsiones febriles fue

de 2,5 por 1000 dosis (IC del 95%: 0,9-5,3) en el grupo R3R.21, 31 Se cifró en 1,2 por

1000 dosis (IC del 95%: 0,3-3,5) en el grupo que recibió RTS,S/AS01 sin una cuarta

dosis (R3C), al cual se administró la vacuna conjugada MenC como vacuna de control a

los 18 meses, frente a 0,4 por 1000 dosis (IC del 95%: 0,0-2,3) en el grupo de control

(C3C), que recibió la vacuna MenC como vacuna de control a los 18 meses (y la

antirrábica en las tres primeras dosis).

En la categoría etaria de las 6-12 semanas, la incidencia de convulsiones febriles en los

7 días posteriores a cualquiera de las tres primeras dosis fue de 0,16 por 1000 dosis

(IC del 95%: 0,02-0,57) en los grupos que recibieron la RTS,S/AS01 (R3R  + R3C) y de

0,47 por 1000 dosis (IC del 95%: 0,10-1,37) en el grupo de control (C3C), con un

cociente de riesgos de 0,3 (IC del 95%: 0,1-2,0).31 Tras una cuarta dosis de la vacuna

RTS,S/AS01, la incidencia fue de 2,2 por 1000 dosis (IC del 95%: 0,6-5,6), similar a la

observada en la categoría etaria de los 5-17 meses; en los grupos R3C y C3C la

incidencia se mantuvo baja tras la administración de la vacuna MenC.21, 31

En los 20 meses posteriores a la primera dosis se notificaron AAG de meningitis en 16

de los 5949 niños de la categoría etaria de los 5-17 meses que recibieron la RTS,S/AS01

(R3R + R3C) y en 1 de los 2974 niños del grupo de control (C3C) (aleatorización en

proporción 2:1), con un cociente de riesgos de 8,0 (IC del 95%: 1,1-60,3).26, 36Seis de

los casos de meningitis fueron mortales (5 en el grupo R3R  + R3C y 1 en el grupo C3C).

En el periodo transcurrido entre la cuarta dosis y el final del ensayo se produjeron

dos casos más en el grupo de la RTS,S/AS01 que recibió una cuarta dosis de esta

vacuna (R3R), tres casos más en el grupo de la RTS,S/AS01 que no recibió una cuarta

dosis de esta vacuna (R3C), y ningún caso más en el grupo de control que en la cuarta

dosis recibió la vacuna conjugada MenC (C3C).21 Estos resultados podrían ser fruto del

azar. Los casos de meningitis se debían a diversos agentes causales, entre ellos,

meningococos, neumococos, Haemophilus influenzae y tuberculosis; en la mayoría de

los casos no se identificó un microorganismo patógeno. Un análisis de los casos en

función del tiempo transcurrido desde la vacunación no reveló asociaciones temporales

con ninguna de las dosis.37 Considerando los tres grupos aleatorizados, en la categoría

etaria de las 6-12 semanas no se observó un desequilibrio de la incidencia de meningitis

entre los grupos que recibieron la vacuna antipalúdica y el grupo de control.

En la categoría etaria de los 5-17 meses, los casos de paludismo cerebral fueron más

numerosos en los grupos que recibieron la RTS,S/AS01 que en el grupo de control.

Entre el comienzo y el 20.º mes del estudio se produjeron 22 casos de paludismo

cerebral38 en los grupos de la RTS,S/AS01 (R3C + R3R) y 6 en el grupo de control.31

Desde el 21.º mes hasta el final del estudio se produjeron 12 casos en el grupo que

recibió cuatro dosis de RTS,S/AS01 (R3R), 9 en el que recibió tres dosis de

RTS,S/AS01 (R3C) y 4 en el grupo de control (C3C) (aleatorización en proporción

1:1:1). Trece de estos casos de paludismo cerebral resultaron mortales (11 en los grupos

de la RTS,S/AS01 y 2 en el grupo de control). En la categoría etaria de las 6-12 semanas

no se observó un mayor número de casos de paludismo cerebral entre los niños que

recibieron la RTS,S/AS01. Estos resultados podrían deberse al azar.

En ambas categorías etarias, las muertes por todas las causas fueron más numerosas

entre las niñas vacunadas que entre las no vacunadas, disparidad que no se daba entre

los varones vacunados y los no vacunados. Considerando en conjunto ambas categorías

etarias y los grupos del estudio que recibieron tres dosis y cuatro dosis de RTS,S/AS01,

la tasa de mortalidad por todas las causas fue algo más baja en los grupos de la

RTS,S/AS01 que en el grupo de control en el caso de los varones (cociente de muertes:

95:56 con una aleatorización en proporción 2:1, valor de p en el contraste a

posteriori = 0,34), pero unas dos veces mayor en el caso de las niñas (123:33 con una

aleatorización en proporción 2:1, valor de p en el contraste a posteriori = 0,001), en gran

parte debido a la baja mortalidad femenina en el grupo de control (la mortalidad

femenina en los grupos de la RTS,S/AS01 fue similar a la masculina en los grupos

vacunados y en el de control).27 Estos resultados podrían deberse al azar.

Administración concomitante

Se ha evaluado la administración concomitante de la RTS,S/AS01 y las vacunas del PAI

en un ensayo de fase II aleatorizado y sin enmascaramiento llevado a cabo en Gabón,

Ghana y la República Unida de Tanzanía,39, 40 en el que 511 niños de 6-10 semanas en el

momento de la inscripción fueron asignados aleatoriamente a recibir la RTS,S/AS01

junto con las vacunas del PAI siguiendo la pauta de vacunación sistemática: se

administraron dos dosis de la RTS,S/AS01 junto con las vacunas DTPw-HepB-

Hib + OPV según el calendario sistemático y la tercera dosis se administró bien un mes

más tarde junto con las vacunas DTPw-HepB-Hib + OPV (pauta 0,1,2) o bien en torno a

los 9 meses de edad junto con la antisarampionosa y la antiamarílica (pauta 0,1,7).

Se registraron AAG en el 33,5% de los niños que recibieron la RTS,S/AS01 según la

pauta 0,1,2 (IC del 95%: 26,5-41,2), en el 27,6% de los que la recibieron según la pauta

0,1,7 (IC del 95%: 21,1-35,0) y en el 28,7% de los niños del grupo de control

(IC del 95%: 22,0-36,1). Ninguno de estos acontecimientos se consideró relacionado

con la vacunación.40

Se evaluó la eficacia de la RTS,S/AS01 frente al primer episodio de paludismo

19 meses después de la primera dosis.40 Durante el año posterior a la tercera dosis no se

observaron diferencias entre las dos pautas de coadministración de esta con las vacunas

del PAI: la eficacia se estimó en un 58,7% (IC del 95%: 30,7-75,3) y un 58,7%

(IC del 95%: 32,0-74,9), respectivamente.

Todas las vacunas del PAI coadministradas con la RTS,S/AS01 (hepatitis B, difteria,

tétanos, tos ferina, poliomielitis, sarampión, fiebre amarilla) cumplieron los criterios de

no inferioridad en la comparación con la administración sin la RTS,S/AS01.34, 39

Estimación del impacto de la vacunación con la RTS,S/AS01

Se ha evaluado el impacto de la vacunación con la RTS,S/AS01 mediante una

estimación de los casos evitados en el ensayo clínico de fase III21 y el uso de modelos

matemáticos para predecir el impacto que tendría la RTS,S/AS01 si se administrara en

el marco de la vacunación sistemática según el PAI.41

El número de casos evitados por la vacuna RTS,S/AS01 en el ensayo se calculó

sumando las diferencias en el número de casos entre el grupo de control y los grupos de

la RTS,S/AS01 y se expresa por 1000 participantes vacunados. Se estimó que entre los

niños de la categoría etaria de los 5-17 meses el número de casos de paludismo clínico

evitados hasta el final del estudio (M2,5-FE) por 1000 vacunados fue de 1363

(IC del 95%: 995-1797) con la pauta de tres dosis (R3C) y de 1774 (IC del 95%: 1387-

2186) con la de cuatro dosis (R3R). En los mismos grupos (R3C y R3R) de la categoría

etaria de las 6-12 semanas se estimó que el número de casos de paludismo clínico

evitados hasta el final del estudio (M2,5-FE) por 1000 vacunados fue de 558

(IC del 95%: 158-926) y 983 (IC del 95%: 592-1337), respectivamente.21 El número de

casos evitados por 1000 vacunados fue más alto en los centros del estudio con mayor

carga de morbilidad, que también fueron los que reflejaron un mayor impacto de la

cuarta dosis de RTS,S/AS01.

Se compararon cuatro modelos matemáticos del impacto potencial de la vacunación con

la RTS,S/AS01.41 En ellos se partía del supuesto de que dicha vacunación se sumaba a

las intervenciones de lucha antipalúdica y los tratamientos existentes. Suponiendo una

cobertura del 90% para las tres primeras dosis y del 72% para la cuarta, todos los

modelos predicen que la RTS,S/AS01 tendría un impacto adicional considerable en los

entornos con una PfPR2-10 comprendida entre el 10% y el 65%.42 Según las

predicciones, en estos entornos con una prevalencia de paludismo moderada o alta, la

pauta que incluye una cuarta dosis lograría evitar una mediana de entre 200 y 700

muertes por 100 000 vacunados, y entre el 10% y el 28% de todas las muertes por

paludismo entre los vacunados menores de 5 años. El impacto sobre la salud pública y la

relación coste-efectividad tienden a ser mayores cuanto más altas sean las tasas de

transmisión.

Dos de los modelos se diseñaron con miras a incluir los efectos indirectos de la

vacunación. Sus previsiones indican que si la vacunación con la RTS,S/AS01 se limita a

la administración sistemática en un grupo etario, la protección colectiva conferida por

esta vacuna será escasa, ya que a la transmisión contribuyen individuos infectados de

todas las edades.

Todos los modelos predicen que la vacunación con la RTS,S/AS01 determinará un

desplazamiento de la edad de incidencia del paludismo, de modo que en los lugares en

los que se apliquen medidas de prevención reforzadas se verán más afectados los niños

de más edad, aunque el efecto global previsto será favorable. Este desplazamiento se

manifestará más rápidamente en los entornos de alta prevalencia que en los de

transmisión moderada o baja. También se observará antes en las formas graves de la

enfermedad que en los casos de paludismo sin complicaciones. El desplazamiento de la

edad de incidencia es una previsión común a todas las intervenciones preventivas contra

el paludismo, y en particular será más pronunciado en el caso de la QPE.

En los modelos, el desplazamiento de la edad de incidencia de las formas graves de la

enfermedad era menos amplio que el observado en el ensayo de fase III, de modo que

no había una reducción global de este criterio de valoración en los niños de la categoría

etaria de los 5-17 meses que recibían tres dosis de vacuna. Por consiguiente, deben

abordarse con prudencia las predicciones de los modelos relativas al impacto de la

vacuna sobre el paludismo grave y la mortalidad.

Relación coste-efectividad

Se estima que durante el periodo 1980-1995 el paludismo tuvo un coste económico de

US$ 74 000 millones en los países más gravemente afectados y redujo el producto

interior bruto en varios puntos porcentuales.43 Se evaluó la relación coste-efectividad de

la RTS,S/AS01 en el marco de la comparación de modelos descrita anteriormente.41 La

mediana de los costes previstos por los cuatro modelos para la vacunación sistemática

con cuatro dosis de RTS,S/AS01 es de US$ 87 por AVAD ganado (suponiendo un coste

de US$ 5 por dosis) en los entornos con una PfPR2-10 comprendida entre el 10% y el

65%, y aumenta cuando la transmisión desciende por debajo de una PfPR2-10 del 10%.

Estas estimaciones concuerdan con el coste por AVAD ganado de otras vacunas

utilizadas en numerosos países en desarrollo.44, 45, 46

En uno de los modelos se comparó la relación coste-efectividad de la RTS,S/AS01 con

la de otras intervenciones antipalúdicas. Vista como un conjunto de intervenciones

preventivas, es probable que la vacunación con la RTS,S/AS01 a razón de US$ 5 por

dosis ofrezca una relación coste-efectividad peor que los MILD o la QPE (si procede) en

lo que se refiere a la reducción de la incidencia en menores de 5 años cuando la tasa de

uso de los MILD ronde el 60%-80%. En el caso de los mosquiteros tratados con

insecticida, la mediana del cociente coste-efectividad incremental por AVAD ganado

era de US$ 27 (intervalo: US$ 8,15-110).47 Con tasas de uso de los MILD superiores al

60%-80%, los costes de lograr una mayor cobertura pueden llegar a ser

proporcionalmente mayores, con rendimientos decrecientes para un uso creciente debido

al aumento de los desembolsos. Por lo tanto, las predicciones de los modelos indican

que la vacunación con la RTS,S tendría un impacto considerable sobre la salud pública

y una muy buena relación coste-efectividad en los entornos con tasas de transmisión

moderadas o altas si se aplicara tras lograr unas altas tasas de uso de los MILD y una

amplia cobertura de la QPE (allí donde esta intervención proceda).

Posición de la OMS

La OMS es consciente de que el paludismo por P. falciparum es una de las principales

causas de morbilidad y mortalidad, en particular en el África subsahariana, y reconoce

el papel crucial de las vigentes medidas de lucha antipalúdica, que han permitido reducir

considerablemente la carga de morbilidad palúdica en los últimos años. Sin embargo,

aunque estas intervenciones se han ampliado considerablemente, muchas zonas de

endemia siguen teniendo unas altas tasas de transmisión, morbilidad y mortalidad

palúdicas. Es preciso reforzar todavía más las medidas de prevención y disponer de

nuevos instrumentos.

La vacuna RTS,S/AS01, objeto del presente documento de posición, se evaluó en un

amplio ensayo clínico de fase III y recibió un dictamen positivo de una autoridad de

reglamentación farmacéutica, pero aun así han de esclarecerse varias incertidumbres

antes de poder determinar si es aconsejable introducirla para su administración

sistemática. En particular, es crucial conocer en qué medida la protección observada en

los niños de entre 5 y 17 meses participantes en el ensayo de fase III puede replicarse en

el contexto de la atención de salud ordinaria, sobre todo teniendo en cuenta que es

preciso administrar cuatro dosis y por lo tanto establecer nuevas visitas de

inmunización. En consecuencia, la OMS recomienda evaluar más a fondo la vacuna

RTS,S/AS01 en una serie de proyectos piloto orientados a colmar diversas lagunas de

conocimiento antes de considerar una introducción más amplia a escala nacional.48

A la vista de los datos de eficacia del ensayo de fase III, la OMS no recomienda utilizar

la vacuna RTS,S en los niños de la categoría etaria inferior (6-12 semanas), ya que

resultó poco eficaz en esta población.

En los proyectos piloto deberían abordarse otras cuestiones tales como el impacto de la

vacunación con la RTS,S/AS01 sobre la mortalidad por todas las causas (incluida la

mortalidad en función del sexo), que no pudo evaluarse adecuadamente en el ensayo de

fase III porque la mortalidad global fue muy baja, y la existencia o no de una relación de

causalidad entre la vacunación con la RTS,S/AS01 y el número más elevado de casos de

meningitis y paludismo cerebral registrados en el ensayo de fase III.

La OMS recomienda que en los proyectos piloto se utilice la pauta de cuatro dosis de

vacuna RTS,S/AS01 en un mínimo de 3 y un máximo de 5 entornos epidemiológicos

distintos del África subsahariana, a escala subnacional y abarcando zonas de transmisión

moderada o alta. Estos proyectos deberán llevarse a cabo de manera escalonada y en

contextos de amplia cobertura de otras medidas de lucha antipalúdica eficaces, en

particular el uso de MILD y el acceso a las PDR, a los TCA y a la QPE, si procede. En

la elección de los entornos para la aplicación de estos proyectos piloto también podrá

tenerse en cuenta la existencia de programas de vacunación con la vacuna anti-Hib, la

antineumocócica conjugada y, en su caso, la vacuna conjugada MenA.

Los proyectos piloto deberán llevarse a cabo en poblaciones de tamaño suficiente que

serán objeto de seguimiento durante el tiempo adecuado, y se aplicarán métodos de

evaluación rigurosos que permitan alcanzar los objetivos siguientes:

Evaluar la viabilidad operacional de la administración de la vacuna antipalúdica en el

grupo etario destinatario con la pauta recomendada de cuatro dosis en el contexto de la

prestación de servicios de salud en diversos países; determinar el impacto de la vacuna

sobre la mortalidad en la niñez, en particular con indicadores que permitan medir dicho

impacto cuando se utiliza la vacuna junto con otras intervenciones de lucha

antipalúdica, en función del sexo; vigilar la aparición de acontecimientos adversos

después de la vacunación, prestando especial atención a los casos de meningitis y de

paludismo cerebral, también en función del sexo y utilizando definiciones de caso

normalizadas; y recopilar de manera sistemática datos sobre el funcionamiento del

programa de inmunización, el cumplimiento de las medidas de lucha antipalúdica

recomendadas en la actualidad, y el funcionamiento general del sistema de salud y la

participación comunitaria, incluidos los datos relativos a posibles efectos adversos de la

introducción de la vacuna sobre otras medidas de lucha antipalúdica.

En los proyectos piloto, la pauta de administración de la vacuna antipalúdica consistirá

en una serie inicial de tres dosis administradas a intervalos no inferiores a

cuatro semanas y seguidas de una cuarta dosis entre 15 y 18 meses después de la tercera.

La primera dosis deberá administrarse lo más cerca posible de los 5 meses de edad y la

tercera, antes de que el niño cumpla 9 meses. La RTS,S/AS01 puede administrarse junto

con otras vacunas del programa nacional de inmunización.

Antes de poner en marcha cualquier proyecto piloto deberán elaborarse y distribuirse

materiales de formación y comunicación adecuados con destino a la población general y

a los profesionales sanitarios; en ellos se hará hincapié en que la vacuna confiere una

protección incompleta y por lo tanto hay que seguir aplicando las otras medidas de lucha

antipalúdica y solicitar rápidamente atención sanitaria en caso de fiebre, y se insistirá

asimismo en la importancia de que los niños reciban las cuatro dosis de vacuna.

Los principales comités consultivos de la OMS en materia de políticas de inmunización

y lucha antipalúdica han recomendado que se lleven a cabo diversas investigaciones,

entre ellas, la exploración de otras pautas de vacunación y otras estrategias para mejorar

la efectividad de la vacuna RTS,S.49

1 Véase http://www.who.int/immunization/sage/SAGE_DOI_public_statement_Oct2015.pdf,

consultado en enero de 2016.

2 La vacuna RTS,S/AS01 ha recibido un dictamen científico positivo de la EMA, de conformidad

con el artículo 58 del Reglamento (CE) n.º 726/2004 que autoriza al Comité de Medicamentos

de Uso Humano (CHMP) a emitir dictámenes, en cooperación con la OMS, sobre

medicamentos para uso humano destinados a comercializarse exclusivamente en mercados

extracomunitarios. Más información en:

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_list

ing_000157.jsp, consultado en enero de 2016.

3 Organización Mundial de la Salud. Informe mundial 2015 sobre el paludismo. Ginebra, Suiza,

2015 (http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/200018/1/9789241565158_eng.pdf, consultado en

enero de 2016).

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1113.

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7 Lengeler C. Insecticide-treated bed nets and curtains for preventing malaria. Cochrane

Database Syst Rev. 2004(2):CD000363.

8 Pluess B, et al. Indoor residual spraying for preventing malaria. Cochrane Database Syst Rev.

2010(4):CD006657. DOI: 10.1002/14651858.CD006657.pub2

9 Organización Mundial de la Salud. Updated WHO Policy Recommendation: Intermittent

Preventive Treatment of malaria in pregnancy using Sulfadoxine-Pyrimethamine (IPTp-SP).

Ginebra, Suiza: 2012

(http://www.who.int/malaria/iptp_sp_updated_policy_recommendation_en_102012.pdf,

consultado en enero de 2016).

10 Wilson AL, Taskforce IP. A systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of

intermittent preventive treatment of malaria in children (IPTc). PLoS One. 2011;6(2):e16976.

11 Meremikwu MM, et al. Intermittent preventive treatment for malaria in children living in areas

with seasonal transmission. Cochrane Database Syst Rev. 2012(2):CD003756.

12 Organización Mundial de la Salud. WHO policy recommendation: Seasonal Malaria

Chemoprevention (SMC) for Plasmodium falciparum malaria control in highly seasonal

transmission areas of the Sahel sub-region in Africa. Ginebra, Suiza: 2012

(http://www.who.int/malaria/publications/atoz/smc_policy_recommendation_en_032012.pdf,

consultado en enero de 2016).

13 Moorthy VS, Ballou WR. Immunological mechanisms underlying protection mediated by

RTS,S: a review of the available data. Malar J. 2009;8:312.

14 Organización Mundial de la Salud. Tables of malaria vaccine projects globally «The Rainbow

Tables» 2015. (http://www.who.int/immunization/research/development/Rainbow_tables/en/,

consultado en enero de 2016).

15 Organización Mundial de la Salud. WHO Guidelines on the quality, safety and efficacy of

recombinant malaria vaccines targeting the pre-erythrocytic and blood stages of Plasmodium

falciparum, WHO Technical Report Series, No. 980, Annex 3.

(http://www.who.int/biologicals/vaccines/Malaria_Guidelines_TRS_980_Annex_3.pdf,

consultado en enero de 2016).

16 Leach A, et al. Clinical Trials Partnership C. Design of a phase III multicenter trial to evaluate

the efficacy of the RTS,S/AS01 malaria vaccine in children across diverse transmission settings

in Africa. Malar J. 2011;10:224.

17 Agencia Europea de Medicamentos. Annex 1: Summary of Product Characteristics

(Mosquirix), 2015

(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2015/10/WC500194574.pdf,

consultado en enero de 2016).

18 Organización Mundial de la Salud. WHO Policy Statement: Multi-dose Vial Policy (MDVP)

Ginebra, Suiza, 2014

(http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/135972/1/WHO_IVB_14.07_eng.pdf, consultado en

enero de 2016).

19 White MT, et al. Immunogenicity of the RTS,S/AS01 malaria vaccine and implications for

duration of vaccine efficacy: secondary analysis of data from a phase 3 randomised controlled

trial. Lancet Infect Dis. 2015;15(12):1450–1458.

20 La vacuna RTS,S/AS01 también induce una respuesta humoral de anticuerpos anti-HB. Se

ha demostrado su no inferioridad respecto a Engerix-B en lo que se refiere a las tasas de

seroprotección anti-HB, y la EMA emitió un dictamen científico favorable acerca de la

protección que brinda la vacuna RTS,S/AS01 frente a la hepatitis B (v. la nota 34). Habida

cuenta de la posición de la OMS respecto al uso de las vacunas antihepatíticas B y los grupos

de edad destinatarios, esta característica tiene un interés limitado desde el punto de vista de la

salud pública a la vista de las dosis de vacuna antihepatítica B recomendadas en el lactante.

21 RTS,S Clinical Trials Partnership. Efficacy and safety of RTS,S/AS01 malaria vaccine with or

without a booster dose in infants and children in Africa: final results of a phase 3, individually

randomised, controlled trial. Lancet. 2015;386(9988):31–45.

22 White MT, et al. A combined analysis of immunogenicity, antibody kinetics and vaccine

efficacy from phase 2 trials of the RTS,S malaria vaccine. BMC Med. 2014;12:117.

23 Las cifras de eficacia presentadas aquí se refieren a la prevención de todos los episodios de

paludismo clínico. Las razones por las que este criterio de valoración es preferible desde el

punto de vista de la salud pública se explican en el informe de una reunión consultiva de la

OMS de 2008 (véase la nota 24).

24 Moorthy VS, et al. WHO Malaria Vaccine Advisory Committee. MALVAC 2008: Measures of

efficacy of malaria vaccines in phase 2b and phase 3 trials--scientific, regulatory and public

health perspectives. Vaccine. 2009;27(5):624–628.

25 Clasificación de los datos científicos - tabla I: Is there demonstrated short term efficacy of

three doses of RTS,S/AS01 in preventing clinical malaria in children? (véase la nota 31).

26 RTS,S Clinical Trials Partnership. Efficacy and safety of the RTS,S/AS01 malaria vaccine

during 18 months after vaccination: a phase 3 randomized, controlled trial in children and young

infants at 11 African sites. PLoS Med. 2014;11(7):e1001685.

27 Smith PG. Review of RTS,S clinical trial results. Strategic Advisory Group of Experts (SAGE)

Meeting – 21 October 2015. Geneva, Switzerland, 2015

(http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2015/october/Smith_Malaria_Review_RTS_S_

AS01_print.pdf; consultado en enero de 2016).

28 RTS,S Clinical Trials Partnership. A phase 3 trial of RTS,S/AS01 malaria vaccine in African

infants. N Engl J Med. 2012;367(24):2284–2295.

29 Neafsey DE, et al. Genetic Diversity and Protective Efficacy of the RTS,S/AS01 Malaria

Vaccine. New Engl J Med. 2015;373(21):2025–2037.

30 Clasificación de los datos científicos – tabla II: What is the short-term efficacy of three doses

of RTS,S/AS01 in preventing severe malaria in children? (véase la nota 31).

31 Grupo de expertos técnicos común y Organización Mundial de la Salud. Background Paper

on the RTS,S/AS01 Malaria Vaccine, 2015

(http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2015/october/1_Final_malaria_vaccine_backgr

ound_paper_v2015_09_30.pdf, consultado en enero de 2016).

32 Clasificación de los datos científicos - tabla III: Is there need for a fourth dose following

immunization with the first three doses of RTS,S/AS01 in children to prevent severe malaria?

(véase la nota 31).

33 Agnandji ST, et al. First results of phase 3 trial of RTS,S/AS01 malaria vaccine in African

children. N Engl J Med. 2011;365(20):1863–1875.

34 Agencia Europea de Medicamentos. Assessment report: Mosquirix™, 2015

(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2015/10/WC500194576.pdf,

consultado en enero de 2016).

35 Clasificación de los datos científicos - tabla V: What is the risk of other (non-meningitis)

serious adverse events following vaccination with RTS,S/AS01 in children? (véase la nota 31).

36 Clasificación de los datos científicos - tabla IV: What is the risk of meningitis following

vaccination with RTS,S/AS01 in children? (véase la nota 31).

37 Véase el núm. 29, 2015, pp. 365-372.

38 Vekemans J, et al. Assessment of severe malaria in a multicenter, phase III, RTS, S/ AS01

malaria candidate vaccine trial: case definition, standardization of data collection and patient

care. Malaria J. 2011;10.

39 Agnandji ST, et al. Evaluation of the safety and immunogenicity of the RTS,S/AS01E malaria

candidate vaccine when integrated in the expanded program of immunization. J Infect Dis.

2010;202(7):1076–1087.

40 Asante KP, et al. Safety and efficacy of the RTS,S/AS01E candidate malaria vaccine given

with expanded-programme-on-immunisation vaccines: 19 month follow-up of a randomised,

open-label, phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2011;11(10):741–749.

41 Penny MA, et al. Public health impact and cost-effectiveness of the RTS,S/AS01 malaria

vaccine: a systematic comparison of predictions from four mathematical models. Lancet

(http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(15)00725-4.pdf, consultado en

enero de 2016).

42 Prevalencia de la infección en los niños de entre 2 y 10 años, determinada mediante

encuestas transversales. La prevalencia de la infección en los niños se utiliza habitualmente

como indicador de la transmisión del parásito palúdico; los entornos en los que la PfPR2-10

(prevalencia de P. falciparum en los niños de 2-10 años) es mayor del 10% se consideran de

transmisión moderada o alta.

43 Sachs J, et al. The economic and social burden of malaria. Nature. 2002;415(6872):680–

685.

44 Jit M, et al. Cost-effectiveness of female human papillomavirus vaccination in 179 countries:

a PRIME modelling study. Lancet Glob Health. 2014;2(7):e406-14.

45 Sinha A, et al. Cost-effectiveness of pneumococcal conjugate vaccination in the prevention

of child mortality: an international economic analysis. Lancet.2007;369(9559):389-96.

46 Atherly DE, et al. Projected health and economic impact of rotavirus vaccination in GAVI-

eligible countries: 2011-2030. Vaccine. 2012;30 Suppl 1:A7-14.

47 White MT, et al. Costs and cost-effectiveness of malaria control interventions--a systematic

review. Malar J. 2011;10:337.

48 SAGE/MPAC evidence-to-recommendations table on the use of malaria vaccines, 2015.

Disponible en

http://www.who.int/entity/immunization/policy/position_papers/malaria/evidence_recommendatio

ns_table.pdf, consultado en enero de 2016.

49 Véase el núm. 50, 2015, pp. 681-700.