V JORNADAS ACTUALIZACIÓN IC

La insuficiencia cardiaca, un reto actual para los sistemas de salud hoy

Miguel Ángel Torralba

Influencia de los factores epigenéticos en la Insuficiencia Cardiaca

El Genoma humano

Organización en exones e intrones:• SNPs: 1/1250 bp (2,1millones).• Microsatélites.• ESTs

Sólo 1% del DNA

se transcrib

e

26588 genes

codificantes

3000 millones

de bp

Otras características del Genoma humano: los PolimorfismosSon variantes alélicas que ocurren en la población con una frecuencia > 1%.

El alelo más común o con actividad enzimática mayor se denomina “wild type”.

Las variantes con actividad más baja o inexistente son las MUTACIONES

Un Gen: capaz de dar múltiples productos

Ajuste alternativo

Otras características del Genoma humano

Otros Mecanismos

TRANSCRIPCIÓN PROCESAMIENTO TRADUCCIÓN TRANSLACIÓN

DNA RNA mRNA PROTEINA

ProteolisisModificación Post-transduccionalCompartimentalización

¿ES EL GENOMA ALGO ESTÁTICO Y TRASMISIBLE?

EL ADNCONTIENE

GENES CODIFICADORESDE PROTEÍNAS

TRANSPOSONES

REGIÓN NO CODIFICADOR

A

NO DETERMINANPROTEÍNAS

¿INFORMACIÓN OCULTAFUERA DE LA

SECUENCIA DEL ADN?

CAPA EPIGENÉTICA<2%;

estructuras mejor conocidas

Dan lugar a RNA activos que modifican el comportamiento de GENES CODIFICADORES

MÁQUINA BIOQUÍMICA CON ELEMENTOS QUE INTERACTÚAN

45% del GENOMA; activan o desactivan genes

Gosden R et al.NEJM 2007; 356 (7)

El modelo epigenético sugiere que el epigenotipo modula la acción genética y éste a su vez es afectado por el ambiente, el epigenotipo de los padres, la edad y la secuencia de los loci que regulan la metilación del DNA y la cromatina.

MODELO EPIGENÉTICO

EPIGENÉTICA: DEFINICIONES

“the branch of biology which studies the causal interactions between genes and their products, which bring the phenotype into being”.

Conrad Waddington (1905-1975)

Aaron Klug

• “Epigenetics has always been all the weird and wonderful things that can’t be explained by genetics.”

Denise Barlow (Vienna, Austria)

• “DNA is just a tape carrying information, and a tape is no good without a player. Epigenetics is about the tape player.”

Bryan Turner (Birmingham, UK)

• “I would take a picture of a computer and say that the hard disk is like DNA, and then the programmes are like the epigenome. I would say we’re trying to understand why there are passwords for certain regions and why other regions are open.“

Jörn Walter (Saarland, Germany)

• “So epigenetics is a bit like information management at home, something that you need all the time you will not store away, but your old school records you keep packed in boxes in the attic.”

• “The difference between genetics and epigenetics can probably be compared to the difference between writing and reading a book. Each individual reader of a given book may interpret the story slightly differently, with varying emotions and projections as they continue to unfold the chapters. “

Thomas Jenuwein (Vienna, Austria)

EPIGENÉTICA: DEFINICIONES

MECANISMOS EPIGENÉTICOS

METILACIÓN

N Engl J Med 2008;359:61-73.

MODIFICACIÓN DE LA CROMATINA (HISTONAS):

DEACETILACIÓN, FOSFORILACIÓN,

UBICUITILACIÓN Y SUMOILACIÓN

MECANISMOS EPIGENÉTICOS

miRNA(microRNA)

MECANISMOS EPIGENÉTICOS

TRANSPOSONES

MECANISMOS EPIGENÉTICOS

N Engl J Med 2008;359:61-73.

Esteller M. N Engl J Med 2008; 358: 1148-59

EPIGENÉTICA Y CÁNCER

Lysine-9(H3-K9)

Lysine-4(H3-K4)

Histona Acetiltransferasas (HATs)

Histona Deacetilasas (HDACs)

Relajación de la cromatina y activación transcripción

Condensación de la cromatina y represión transcripción

EPIGENÉTICA E INSUFICIENCIA CARDIACA

HVI

differential chromatin scanning (DCS)

(II) RECEPTORES DE MEMBRANA ASOCIADOS A PROTEINAS G

VÍA FOSFOLIPASA C

Calmodulina Kinasa

Protein Kinasa C

NO sintasa

NÚCLEO

ANP en miocitos

MEF-2: factor de crecimiento del miocito

HDAC: Histona Deacetilasa

HAT: Histona Acetilasa

Wild-type: sujeto normal

HDAC9-/-: mutante sin gen HDAC

Cn-Tg: mutante gen Calcineurina (aMHC)

SON METABOLITOS QUE SE ADHIEREN AL

DNA

CONCLUSIONES: EPIGENÉTICA E INSUFICIENCIA CARDIACA

MUCHAS GRACIAS