VI Jornadas Actualización sobre la infección VIH y el ...

VI Jornadas

Actualización sobre la infección VIH y

el tratamiento antirretroviral

Paciente VIH con FOD ¿debemos pensar en

una neoplasia?

Santiago Letona Carbajo

Servicio de Enfermedades Infecciosas

HCU “Lozano Blesa” Zaragoza

Caso clínico (I)

• Varón de 58 años VIH (A2) diagnosticado 3 años antes.

• ExUDVP. Hepatitis crónica por VHC (G4; 8,2 kpa).

Tratada y RVS

• Fumador de unos 20 cig/d desde los 18 años, y bebedor

3-4 cervezas/día.

• En tratamiento con TDF/FTC + DRV/r (QD).

• CD4+ 669 cel/mL; CD4/CD8 0,36; CV <20 cop/mL.

• IQ osteonecrosis de cadera derecha hace 6 meses.La historia clínica tiene una finalidad docente y no corresponde a ningún caso clínico real

Caso clínico (II)

• En su revisión programada mantiene un buen control

inmunológico y virológico.

• Refiere que desde hace 3 meses presenta incremento de

su tos y expectoración habitual. Durante las últimas 3

semanas febrícula y picos de hasta 38-38.5ºC de

predominio vespertino y sudoración

• Se dispone de una RxT normal de hace 6 meses (prótesis

de cadera).

• Exploración: No se palpan adenomegalias.

La historia clínica tiene una finalidad docente y no corresponde a ningún caso clínico real

Caso clínico (III)

• Auscultación pulmonar: Roncus dipersos que se modifican con la tos

• Auscultación cardiaca: Ritmo sinusal. No soplos

• Abdomen: Hepatomegalia de 3 cm d.a.c. lisa y elástica

• Exploración de genitales y piel sin hallazgos valorables

En este caso… (I)

A. Solicito RxT y ecografía abdominal.

B. Solicito TAC tóraco-abdominal.

C. Solicito una analítica completa que incluya marcadores

tumorales y, de momento, no hago nada más.

D. Solicito unas baciloscopias.

RESUMEN:

- A2.

- Buen control inmuno-virológico.

- VHC (F0-1).

- Fumador y bebedor.

- Exploración física normal.

Caso clínico (IV)

• Bioquímica y hemograma: Parámetros dentro de la

normalidad

• VSG: 30mm

• Estudio de coagulación: hiperfibrinogenemia

• PCR:12

• Serologías: Negativas

• Hemocultivos: Negativos

• Baciloscopias y cultivos de esputo Negativos

La historia clínica tiene una finalidad docente y no corresponde a ningún caso clínico real

• RxTórax: Pequeño nódulo pulmonar que se informa

como granuloma parcialmente calcificado

• ECO Abdominal: Moderada hepatomegalia

• TAC Cervico-Toraco-abdominal: Pequeño nódulo

pulmonar LSI parcialmente calcificado. No adenopatías

mediastínicas ni retroperitoneales

• Mantoux e IGRA: Negativos

Caso clínico (V)

• Podemos considerar que estamos ante una FOD

• Se cumplen los criterios?

• Que más solicitamos?

En este caso… (II)

• Auto-anticuerpos( ANA,ATA,ANCAS): Negativos

• E.sangre oculta en heces: Negativo

• PET-TAC (Ver imágenes)

• La PAAF confirma un carcinoma de pulmón (adenoc.).

• Estudio de extensión tumoral negativo (T2M0N0 - IB).

• Cirugía + QTRP adyuvante (platino).

Caso clínico (VI)

Estudio radiológico

Neoplasias no definitorias de SIDA en el paciente VIH

Incidencia de cáncer ajustada por edad y

por año de diagnóstico

Basado en Calabresi et al. HIV Med 2013

Todos los cánceres TDS

TNDS por virus TNDS no por virus

Incidencia de TNDS (1992-2003)

Patel et al. Ann Intern Med 2008

SIR

x 1

00.0

00 p

ers

onas-

año

0

20

40

60

80

100

1992-1995 1996-1999 2000-2003

Pulmón VIH+ Pulmón VIH-

**

*p= 0,05; ** p <0,001

La mitad de las muertes se deben a

eventos no sida

• Causa de muerte en los pacientes que iniciaron TAR en

el período 1996-2006.

• 13 cohortes de Europa y norte América (39.272

pacientes; 1.876 fallecidos).

ART Cohort Collaboration. CID 2010

Factores predictores de riesgo para los

TNDS

• Edad avanzada1-7.

• Aumento de expectativa de vida1.

• Raza caucásica1,6.

• Eventos sida8 o tumores previos1-3.

• NNRTIs9 o IPs10

• Nadir CD49

• Cifra actual de CD4 <500 cel/mL1,11 o <200 3-5,7.

• Tabaquismo1,2,5.

• Coinfección por virus oncogénicos1,3,5,6.

1.Reekie et al. Cancer 2010; 2.Silverberg et al. AIDS 2007; 3.Petoumenos et al. HIV Med 2013; 4.Franzetti et al. JAIDS 2013; 5.Calabresi et al. HIV

Med 2013; 6.Crum-Cianflone et al. AIDS 2009; 7.Krishnan et al. Oncology 2011; 8.Clifford et al. Br J Cancer 2012; 9.Powles et al. J Clin Oncol 2009;

10.Bruyand et al. CROI 2013 #742b; 11.Silverberg et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011

¿Qué importancia tiene la inmunosupresión en

el desarrollo de TNS? (II)

A. Ninguna.

B. Toda, en especial si la cifra de CD4 es baja.

C. Toda, en especial si el cociente CD4/CD8 es bajo.

D. Toda, por eso el TAR tiene un efecto preventivo.

Inmunosupresión

• Existe una estrecha correlación entre la cifra de CD4+ y

la aparición de TDS (SK, LNH)1 y TNDS2.

1. Carbone et al. Br J Haematol 2005; 2. Basado en Reekie et al. Cancer 2010

Incid

encia

x 1

.000 p

acie

nte

s-año

CD4+

p <0,0001

p <0,0001

p 0,38

• Similar al observado en los pacientes trasplantados.

EBV LH VIH

Tx

VH-8 SK VIH

Tx

VHB/VHC VIH

Tx

LNH VIH

Tx

H. pylori VIH

Tx

HPV Cérvix VIH

Tx

Ano VIH

Tx

Incidencia de cáncer en VIH/SIDA y en Tx:

metaanálisis

Basado en Grulich et al. Lancet 2007

1 10 100 1000 10000

SIR

Los pacientes inmunodiscordantes tienen

un elevado riesgo de ENDS

• EuroSIDA (n = 2913).

Basado en Zoufaly et al. Plos One 2014

Meses

Rati

o x

100 p

ers

onas-

año

Inmunodiscordante No inmunodiscordante

Sigel et al. Lancet HIV 2016

Inflamación crónica

Basado en Reiss et al. Clin Infect Dis 2009

Exposición a carcinógenos

• Alta prevalencia de tabaquismo1 y consumo de alcohol2.

• Estudio danés que evalúa el impacto de las muertes

atribuidas al tabaco en los pacientes VIH 3.

• 2.921 VIH+ (1995-2010) (se excluyeron UDVP) frente a

10.642 VIH-.

1. Saves et al. CID 2003; 2. Galvan et al. J Stud Alcohol 2002; 3. Helleberg et al. CID 2013

Fumador activo Ex-fumador Nunca fumó

VIH+ 47% 18% 35%

VIH- 21% 33% 47%

Tabaquismo y cáncer

Entre los pacientes VIH fumadores:

• El riesgo de muerte global x4,4.

• El riesgo de muerte no sida x5,3.

• La pérdida de esperanza de vida en VIH+ es:

- 5,1 años como consecuencia del propio VIH, y

- 12,3 años como consecuencia del tabaco.

Helleberg et al. CID 2013

En lo que a los TNDS de los pacientes VIH se

refiere… (III)

A. Aparecen a edades más tempranas.

B. Suelen diagnosticarse en estadíos más precoces.

C. La sintomatología es siempre la misma.

D. El pronóstico es peor.

El riesgo de ENDS es más frecuente en los

VIH+, pero aparece a la misma edad

Althoff et al. CROI 2013 #59

Media de edad

(ajustada)

RR (IC 95%)

IAM -0,04 (-062 a 0,54) 1,81 (1,49-2,20)

IRCT 1 -0,23 (-0,60 a 0,23) 1,43 (1,22-1,66)

TNDS 2 -0,57 (-0,93 a -0,21) 1,84 (1,62-2,09)

1 ICRT: Insuficiencia renal crónica terminal.2 C. anal, LH, hígado, opulmón cavidad oral y faringe

Las características tumorales difieren en

los pacientes VIH+ y VIH-

• Suelen aparecer en edades más tempranas.

• Su presentación suele ser atípica y en estadíos más

avanzados

Basado en Glaser et al. Cancer 2003

VIH+ (%) VIH- (%) OR

Edad (30-39) 41 21 5,8 (3,8-8,9)

Síntomas B 62 35 4,4 (2,6-7,4)

Extra-nodal 62 31 4,7 (3-7,3)

Estadíos III-IV 73 38 7 (7,3-11,5)

EBV+ 43 18 29,8 (11,9-74,8)

Mortalidad acumulada tras el diagnóstico

de un TNDS

Basado en Worm et al. BMC Infect Dis 2013

Mort

alidad a

cum

ula

da (

%)

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5

20

40

60

80

100

C. pulmón

C. anal

LH

Otros TNDS

Peor pronóstico:

- Hombre

- UDVP

- No caucásico

- Fumador

- VHB+

Años

Similar supervivencia en VIH+ y VIH- con

cáncer de pulmón no microcítico

• Pacientes con de c. células no pequeñas (2000-2005)1.

• En la era TAR la supervivencia ha mejorado2.

1. Rengan et al. Lancet Oncol 2012; 2. Bearz et al. Br J Cancer 2012

VIH+

(n = 322)

VIH-

(n = 7.1976)

p

Edad (años) 75 75 0,99

Estadio I/II 35,4% 27,8% 0,002

≥2 Comorbilidades 86,3% 75,2% <0,0001

Supervivencia I/II

(meses)

50 58 0,88

TAR e incidencia de TNDS en una cohorte

prospectiva

• En los análisis multivariantes el aumento del riesgo se

relaciona con:

Powles et al. Clin Oncol 2009

Uso del TAR HR 1,64 (IC 1,13 - 2,39)

Nadir CD4 <200 HR 1,67 (IC 1,1 - 2,54)

Uso de NNRTIs HR 1,45 (IC 1,01 - 2,08)

Uso de NNRTIs y LH HR 2,2 (IC 1,03 - 4,69)

Riesgo de cáncer en relación con los IPs y

los NNRTIs

Bruyand et al. CROI 2013 #742b

*p<0,05; **p<0,001

Cáncer global TDS TNDS

Cualquier TAR ↓* ↓** ↑*

IPs = ↓** ↑**

NNRTI ↓** ↓** =

Papel de los antirretrovirales

• In vitro: zidovudina podría ser potencialmente

carcinogénico en humanos1.

• In vitro: nelfinavir2 y ritonavir3 inducen apoptosis, lo

que favorecería su efecto antitumoral.

• In vivo: indinavir4 y maraviroc5 previenen el desarrollo

del carcinoma hepatocelular .

• Estudios clínicos: No se ha demostrado la asociación

entre el cáncer y los tratamientos antiretrovirales6,7.

1. Olivero et al. Mutagenesis 2005; 2. Gills et al. Clin Cancer Res 2007; 3. Kumar et al. Mol Cancer 2009; Esposito et al. Clin Cancer

Res 2006; 4. Ochoa-Callejero et al. Plos One 2013; 5. Krishnan et al. Oncology 2011; 6. Crum-Ciannflone et al. JAIDS 2009

¿Previene el TAR el cáncer?

• SMART (n = 5742 pacientes).

Silverberg et al. AIDS 2007

Nº eventos Ratio 1.000 pa HR p

Sin TAR Con TAR

Incidencia de tumores

TDS o TNDS 70 11,6 7,6 1,5 (0,9-2,5) 0,08

TDS 13 3 0,5 5,5 (1,2-25) 0,03

TNDS 58 8,8 7,1 1,3 (0,7-2,1) 0,4

Exitus por cáncer

TDS o TNDS 19 3,5 1,6 2,2 (0,8-5,8) 0,11

TDS 3 0,5 0,3 - -

TNDS 16 3 1,4 1,8 (0,6-5,1) 0,31

Papel del VIH en el cáncer

• El VIH no es considerado, a priori, un virus oncogénico.

• Dificulta la reparación del ADN1.

• HIV tat2-5:

1. Wistuba et al. AIDS Patient Care & STD 1999; 2. el-Solh et al. Immunol Invest 1997; 3. Harrod et al. J Biol Chem 2003;

4. Campioni et al. AIDS Res Hum Retrov 1995; 5. Altavilla et al. Am J Pathol 2000

- bloquea genes supresores tumorales,

- activa proto-oncogenes,

- inhibe la apoptosis, y

- puede aumentar la sensibilidad de los tejidos a los

carcinógenos químicos1,2.

¿Cuál debe ser el manejo terapéutico en los

pacientes VIH con cáncer? (IV)

A. Se trata igual que en la población seronegativa.

B. Se trata de un modo más “agresivo“.

C. Siempre se les debe pautar TMP/SXZ, con

independencia de la cifra de CD4.

D. Si el paciente está sin TAR, primero se debe manejar el

cáncer, y cuando acabe el tratamiento, inciar el TAR.

Quimioterapia y TAR

• El tratamiento antitumoral debe ser el mismo que el de

la población general.

• El TAR es imprescindible en el manejo de estos

pacientes.

- Si está con TAR: mantenerlo y valorar interacciones.

- Si está sin TAR: parece razonable empezar de forma simultánea.

• Estrecha monitorización de la cifra de CD4 (mayor riesgo

de inmunosupresión).

• Evaluar posibles interacciones y toxicidades añadidas.

Previo al inicio de la quimioterapia… (V)

A. Mantengo el actual TAR.

B. Cambio los NRTIs.

C. Cambio el IP/r.

D. Modifico todo el TAR.

RESUMEN:

- A2.


- VHC (F0-1).



- TDF/FTC + DRV/r

Posible aumento de la toxicidad

Basado en Wilkins et al en:11th Int Congress Drug Therapy in HIV Infection 2012; Rubinstein et al. AIDS 2014

ART Citotóxicos

Mielosupresión AZT Mayoría

Neuropatía ddI, d4T Doxorubicina, Etoposido,

Vinblastina

Nefropatía TDF Cisplatino

Náuseas, vómitos IPs, AZT Mayoría

Diarrea LPV/r 5-FUO, Metotrexate

Hepatotoxicidad NRTIs, NNRTIs Metotrexate

Potenciales interacciones del TAR

Basado en Rudek et al. Lancet Oncol 2011

Efecto sobre

P450

Significado clínico

Sobre el TAR

(sustrato)

Sobre los

antitumorales

Abacavir No conocido Improbable Improbable

Didanoxina No conocido Improbable Improbable

Emtricitabina No conocido Improbable Improbable

Estavudina No conocido Improbable Improbable

Lamivudina No conocido Improbable Improbable

Zidovudina No conocido Posible Improbable

Tenofovir Inhibición débil Improbable Posible



Efecto sobre P450 Significado clínico

Sobre el TAR

(sustrato)

Sobre los antitumorales

Efavirenz Inhibidor Posible Muy posible (inductor)

Etravirina Inhibidor o inductor Posible Muy posible (inductor)

Nevirapia Inhibición o inducción débil Posible Muy posible (inductor)

Rilpivirina No significativo No conocido No conocido




Sobre el TAR

(sustrato)

Sobre los

antitumorales

Darunavir/r Inhibidor Posible Definitivo (inhibidor)

Fosamprenavir/r Inhibidor o inductor Posible Definitivo (inhibidor)

Lopinavir/r Inhibidor Posible Definitivo (inhibidor)

Saquinavir/r Inhibidor débil Posible Definitivo (inhibidor)

Tipranavir/r Inhibidor o inductor Posible Definitivo

(inhibidor o inductor)

Atazanavir (sin

rito)

Inhibidor Posible Posible (inhibidor)




Sobre el TAR

(sustrato)

Sobre los

antitumorales

Raltegravir No conocido Posible Improbable

Elvitegravir* No conocido No conocido No conocido

Dolutegravir No conocido No conocido No conocido

Enfuvirtida No conocido Improbable Improbable

Maraviroc No conocido Posible Improbable

¿Qué TAR propondría a este paciente? (VI)

A. TDF/FTC/EVG/c

B. ABC/3TC + RAL

C. ABC/3TC + DTG

D. DTG + RPV

RESUMEN:

- A2.


- VHC (F0-1).



- TDF/FTC + DRV/r

Opciones terapéuticas

• De entre las múltiples opciones terapéuticas, los

inhibidores de la integrasa tienen un perfil favorable en

base a:

- Son bien tolerados (a largo plazo RAL)

- Tienen un perfil metabólico favorable (RAL = DTG = ¿EVTGc?)

- Tienen pocas interacciones farmacológicas (RAL > DTG >> EVTGc)

- Tienen un bajo riesgo de resistencias (DTG > RAL = EVTGc)

- Algunos están disponibles en dosis única (DTG, EVTG)

Basado en Quercia R. Clin Drug Investg 2015

TAR concomitante en un paciente con

quimioterapia

Torres et al. Clin Microbiol Infect 2014

• 154 pacientes (80% hombres; 51% raza blanca; 58%

tumores hematológicos).

• Eficacia (a los 6 meses) (CV <200 cop/ml).

* NRTI + Inh. integr. vs. NRTI + IP p = 0,005 NRTI + IP vs. NRTI + NNRTI p = 0,001

**NRTI + Inh. integr. vs. NRTI + IP p = 0,02 NRTI + IP vs. NRTI + NNRTI p = 0,005

%

TAR concomitante en un paciente con

quimioterapia

Casado et al. Antiv Ther 2015

• 30 pacientes (17 TDF/FTC y 13 ABC/3TC + RALTEGRAVIR).

• Nadir CD4 268 cel/mm3.

• Sida previo 75%.

• TNDS 19.

• QTRP con: antimetabolitos, alquilantes, alcaloides,

antibioticos antitumorales, cisplatino, carboplatino o

monoclonales.

• No se describen interacciones por RAL.

• Ningún efecto adverso debido al TAR.

Monitorización

• La quimioterapia puede reducir la cifra de CD4.

• En los LNH el descenso de CD4 puede ser >50%1. La cifra

de CD4 se recupera 6-12 meses después de finalizar la

quimioterapia.

• La radiación pélvica es mielosupresiva y el descenso de

CD4 puede ser aún mayor y no llegar a recuperarse2.

• Antes de iniciar la quimioterapia, y con independencia

de la cifra de CD4, se recomienda la profilaxis frente a

P. jiroveci3.

1.Powles et al. AIDS 2002; 2.Alfa-Wali et al. Ann Oncol 2012; 3.Rubinstein et al. AIDS 2014

Prevención

• Diagnóstico precoz del VIH.

• Inicio precoz del TAR.

• Estilos de vida saludables (nutrición, ejercicio,…).

• Cese del hábito tabáquico y del consumo de alcohol.

• Protección solar.

• Cribaje (serológico, HPV, ecografía, anoscopia, cérvix…).

• Vacunaciones (VHB, HPV).

• Alto índice de sospecha.

Cribaje

• Suelen recoger la práctica empleada en los programa de

atención a los pacientes no infectados por el VIH.

http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guid2/

• Entre las excepciones:

- TAC vs RxT en fumadores: mortalidad 20%.

Aberle et al. NEJM 2011

http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guid2/

G r a c i a s

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