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Dra. Dolores Ochoa MazarroServicio de Farmacología Clínica
Hospital Universitario de la Princesa
DESARROLLO CLÍNICO DE LOS MEDICAMENTOS
V EDICIÓN LA BUENA PRÁCTICA CLÍNICA EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
7 - 8 de ABRIL de 2015
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ETAPAS EN EL DESARROLLO DE LOS NUEVOS FÁRMACOS
• Investigación (descubrimiento): investigación básica para el avance del conocimiento científico, que puede o no estar encaminada a objetivos comerciales específicos
• Desarrollo: actividades técnicas utilizadas en la traducción de los hallazgos de la fase de descubrimiento en productos o procesos.
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Remedios tradicionales
Origen de los compuestosLibrerías químicasColecciones de compuestos históricosLibrerías de productos naturalesLibrerías combinatorias
Dianas terapéuticas
Síntesis racional
Hebra complementaria de oligonucleótidos
Estudios de cribado farmacológico
Selección de candidatos
Conocimiento empírico de la fisiopatología.
Identificación estructural de receptores y mediadores.
Genómica
Desarrollo del fármaco
DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS
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SELECCIÓN DE FÁRMACOS A DESARROLLAR
Patologías con tratamientos pero con posibilidades de mejora: Insuficiencia cardíaca Hipertensión Asma
Patologías sin tratamiento (o de baja eficacia) Enfermedades neurológicas crónicas Enfermedad de Alzheimer Enfermedad neurona motora
Posibilidad de individualizar (determinar la población beneficiaria) Potencial comercial Demanda pública/pacientes Patologías y poblaciones huérfanas
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DESARROLLO DE FÁRMACOS
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LA VIDA DE UN MEDICAMENTO
Autorización 1997
Período de exclusividad por PATENTE
Desarrollo preclínico y clínico
Venta exclusiva
Publicación de la utilidadterapéutica de una molécula
1987 Atorvastatina
20-25 años
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DESARROLLO DE FÁRMACOS
• Desarrollo preclínico:• Químico/Biológico• Farmacológico• Toxicológico• Farmacéutico
• Desarrollo clínico• Comercialización
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ESQUEMA DEL DESARROLLO DE FÁRMACOS
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EL DESARROLLO CLÍNICO
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CLASIFICACIÓN SEGÚN LOS OBJETIVOS
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ESTUDIOS FASE I:FARMACOLOGÍA
Objetivos Estimación inicial de seguridad y tolerabilidad.
Dosis máxima tolerada. Naturaleza de las RAs observadas.
Farmacocinética: Absorción Distribución Metabolismo Excreción Aspectos farmacéuticos.
Farmacodinamia. PK-PD. Interacciones. En casos concretos estimación inicial de actividad terapéutica.
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ESTUDIOS FASE I:FARMACOLOGÍA
Población estudiada Generalmente voluntarios sanos. Ocasionalmente pacientes. Número total: pocas decenas.
Diseño de los estudios No controlados o controlados con la situación basal. Controlados con placebo y enmascarados. Dosis única - Dosis escalonadas - Dosis múltiple. Parámetros utilizados:
– Parámetros cinéticos Parámetros dinámicos.– Reacciones adversas Alteraciones analíticas.– Ocasionalmente parámetros clínicos
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ESTUDIOS FASE II:TERAPÉUTICOS EXPLORATORIOS
Objetivos Determinación preliminar de eficacia en la indicación propuesta. Determinación de la dosis y el régimen de tratamiento más adecuado
para la Fase III. Evaluación de parámetros potenciales de evaluación. Evaluación preliminar de seguridad en pacientes. Ocasionalmente evaluación de farmacocinética/farmacodinamia en
pacientes.Población estudiada
Pacientes con criterios de selección estrictos (muestra homogénea). Grado de severidad de la enfermedad bien definida. Número total: pocos cientos.
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ESTUDIOS FASE II:TERAPÉUTICOS EXPLORATORIOS
Diseño y análisis de los estudios Ocasionalmente no controlados (fase IIa). Diseños de búsqueda de dosis:
– Dosis escalonadas.– Diseños de dosis-respuesta paralelos.
Controlados con placebo y enmascarados (fase IIb). Duración corta. Variables utilizadas:
– Intermedias.– Parámetros farmacológicos de interés.– Parámetros clínicos.
Análisis exploratorios. Múltiples parámetros de evaluación.
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ESTUDIOS FASE III:TERAPÉUTICOS CONFIRMATORIOS
Objetivos Demostrar/confirmar eficacia en la indicación propuesta. Determinación final de la dosis y el régimen de tratamiento más
adecuado:– Dosis más adecuada.– Dosis-respuesta.– Intervalo de administración
Establecer el perfil de seguridad del fármaco. Proporcionar una base adecuada para la evaluación de la relación
beneficio-riesgo que permita la comercialización. Proporcionar una base comparativa de eficacia con alternativas
terapéuticas relevantes.
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ESTUDIOS FASE III:TERAPÉUTICOS EXPLORATORIOS
Población estudiada Pacientes con criterios de selección representativos de la
población que padece la enfermedad (muestra heterogénea). Pacientes con diferentes grados de severidad de la
enfermedad. Pacientes con enfermedades concomitantes. Uso en poblaciones especiales: ancianos, niños, etc. Pacientes con fármacos generalmente utilizados en ese tipo de
población. Número total: pocos miles.
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ESTUDIOS FASE III:TERAPÉUTICOS EXPLORATORIOS
Diseño y análisis de los estudios Ensayos clínicos bien controlados que permitan establecer la
eficacia:Placebo o control activo
Estudios de dosis-respuesta paralelos. Duración prolongada, determinada por el tipo de patología y la
duración de uso previsible. Estudios de seguridad. Variables utilizadas:
Parámetros clínicos: Morbi-mortalidadCalidad de vida
Análisis de confirmación: basados en un parámetro relevante de evaluación
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REQUISITOS A CUMPLIR
• Requisito legal: protegido por patente
• Exigencia de Calidad: Evaluación química/galénica• Cumplimiento de GMP, GLP, farmacopeas
• Drug Master File
• Demostración de seguridad y eficacia:
• Ensayos clínicos fase I-III
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ASPECTOS A DEMOSTRAR PARA AUTORIZACIÓN DE UN FÁRMACO
Eficacia del fármaco en la enfermedad de interés:
Estudios frente a placebo. Clara relación dosis respuesta. Equivalencia terapéutica.
Seguridad: Riesgos aceptables para el beneficio terapéutico obtenido tras
una exposición adecuada para el uso previsto en el uso clínico. Perfil global de reacciones adversas por sistemas. Reacciones adversas más frecuentes. Reacciones adversas por gravedad.
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ESTUDIOS FASE IV:USO TERAPÉUTICO
Objetivos Completar el conocimiento de la relación beneficio-riesgo en
la población general (efectividad). Determinar la eficiencia del tratamiento. Completar el conocimiento de la relación beneficio-riesgo en
la poblaciones especiales: ancianos, niños, embarazadas, poblaciones de riesgo.
Identificar reacciones adversas de baja frecuencia.
Población estudiada Poblaciones amplias de pacientes. Número: miles
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ESTUDIOS FASE IV:USO TERAPÉUTICO
Diseño y análisis de los estudios Estudios comparativos de eficiencia/efectividad. Estudios metodológicamente sencillos (pragmáticos). Estudios de morbi-mortalidad. Estudios a largo plazo. Diseño controlado, generalmente aleatorizado. Estudios de parámetros de evaluación adicionales. Estudios de utilización de medicamentos. Estudios farmacoeconómicos. Estudios epidemiológicos. Ensayos clínicos aleatorizados.
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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS SEGÚN EL OBJETIVO DEL ESTUDIO
Explicativos– generar conocimiento de un
determinado tto.– fase I, II y III precoz– criterios restrictivos– muestra pequeña– muestra homogénea– condiciones distintas de
práctica habitual– variable de significado
biológico– análisis por protocolo
Pragmáticos– decidir la aplicación clínica
de un tto.– fase III tardía y IV– criterios laxos– muestra grande– muestra heterogénea– condiciones parecidas a la
práctica habitual– variable de significado
clínico– por intención de tratar
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CONTROL DE CALIDAD DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS
• Aprobación por el CEIC y la AEMPS
• Cumplimiento de las normas de BPC• Procedimientos Normalizados de Trabajo
• Monitorización durante la realización
• Auditorias del promotor del estudio
• Inspecciones de la AEMPS
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UNIDADES FASE IInstalaciones y medidas de seguridad (Ass. British Pharmaceutical Industry, 1989)
ubicación: hospitales, universidad, laboratorios farmacéuticos, centros privados
fácil acceso a servicios de emergencia, cercanía a hospitalpersonal sanitario cualificado
farmacólogo clínico, médico experto en reanimación, enfermera
procedimientos de emergencia y equipamientoPNTsdesfibrilador, respirador, medicación de urgencias
servicios de apoyo: CEIC, laboratorioarchivo de documentación
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UNIDAD DE ENSAYOS CLÍNICOS Hospital Universitario La Princesa
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INSTALACIONES
2 salas unidas con 12 sillones
control médico y control de enfermería
2 consultas con 1 sillón cada una
1 despacho-consulta con una camilla
2 baños
1 laboratorio de procesamiento de muestras
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RECEPCIÓN
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Zona de hospitalización
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Medidas de seguridad
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Procesamiento de muestras
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Equipo de trabajo
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MUCHAS GRACIASDra. Dolores Ochoa Mazarro
Servicio de Farmacología ClínicaHospital Universitario La [email protected]
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7 - 8 de ABRIL de 2015