REVISIÓN

Utilidad de los fármacos mucoactivosen enfermedades respiratorias

J. Serrano y J. Sanchis

Departamento de Neumología. Hospital de la Santa Creu i de Sant Pau. Barcelona.

Introducción

Las secreciones de las vías respiratorias actúan comoprotección frente a los agentes ambientales tóxicos, oxi-dantes e infecciosos, a los que constantemente se en-cuentra expuesta la mucosa bronquial. Las glándulassubmucosas y las células calciformes del epitelio respi-ratorio producen entre 10 y 100 mi/día de moco', canti-dad que se incrementa ante las agresiones extemas. Sueliminación por parte de la tos y del sistema mucociliarde transporte permite la limpieza del árbol bronquial.Ambos mecanismos precisan unas determinadas propie-dades viscoelásticas de la secreción bronquial2, altera-das en numerosas neumopatías3 5.

Con el fin de facilitar el transporte mucociliar, se haempleado un gran número de agentes farmacológicos,cuya eficacia sigue siendo cuestionada. El número detrabajos publicados en la bibliografía sobre la utilidadde estas sustancias es muy elevado, pero los métodosutilizados y la selección de pacientes en cada uno sue-len ser muy diferentes, lo que dificulta la obtención deconclusiones generales. Las diferencias en los estudioshan motivado la publicación en los últimos años de re-comendaciones internacionales sobre el diseño de losensayos clínicos de fármacos mucoactivos6. Nuestro ob-jetivo fue determinar la posible evidencia científica quesustentara la utilidad de estos fármacos, para lo cual rea-lizamos una revisión crítica de la bibliografía de los úl-timos años. Los resultados obtenidos permiten atribuiruna eficacia discreta a algunos de estos fármacos, y sóloen determinadas situaciones.

Material y métodos

Nos propusimos revisar la bibliografía, siguiendo las reco-mendaciones de Muirow7, sobre la utilidad clínica de los mu-coactivos en las enfermedades respiratorias. Para ello, exami-namos en la base de datos MEDLINE los artículos publicadosdesde 1980 hasta 1996, sobre el empleo de estos fármacos enlos niños y adultos y en las diversas enfermedades pulmona-

Correspondencia: Dr. J. Sanchis.Departamento de Neumología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.S. Antoni M. Claret, 167. 08025 Barcelona.

Recibido: 13-5-97; aceptado para su publicación; 23-7-97.

Arch Bronconeumol 1998: 34: 28-35

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res. Obtuvimos un total de más de 250 referencias bibliográfi-cas en ese período de tiempo. De éstas seleccionamos única-mente los estudios prospectivos controlados, aleatorizados yde diseño doble ciego, que hubieran sido publicados en len-gua castellana, francesa o inglesa. Revisando la bibliografíaaportada por los artículos seleccionados, obtuvimos nuevosestudios no identificados en la búsqueda previa, pero quecumplían los criterios de inclusión. Con el objetivo de anali-zar sólo aquellos trabajos cuyos resultados tuvieran mayor po-tencia estadística, descartamos los estudios que habían inclui-do a menos de 60 pacientes. En la práctica, este últimorequisito supuso la eliminación de los estudios sobre otras ac-ciones farmacológicas atribuidas a los mucoactivos, como suacción antioxidante o bactericida.

Los métodos empleados en cada ensayo se analizaron apli-cando las recomendaciones del Task Group of MucoactiveDrugs6. No se consideraron en esta revisión las conclusionesde los estudios sin significación estadística (p < 0,05).

Resultados

Los 18 estudios finalmente seleccionados se detallanen la tabla I. Estos se refieren a 6 fármacos: N-acetil-cisteína (NAC), bromhexina, yodoglicerol, ambroxol,guaimesal y DNAsa I. Su acción se estudió en las si-guientes situaciones clínicas: bronquitis aguda y cróni-ca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),fibrosis quística, bronquiectasias, profilaxis de compli-caciones postoperatorias en cirugía abdominal alta y, deforma parcial, asma. El diseño de cada estudio, el nú-mero de pacientes que lo finalizaron y los resultadosobtenidos se detallan, asimismo, en la tabla I. Para unmejor análisis conjunto de sus conclusiones, se ordena-ron en función del fármaco empleado y de la enferme-dad objeto de estudio. En la tabla II se recogen los prin-cipales datos de los ensayos practicados en la bronquitiscrónica estable, que fue el proceso mayoritariamente es-tudiado.

N-acetilcisteína (NAC)

De los 9 trabajos analizados referidos a la NAC, sietevaloraron su utilidad en la bronquitis crónica estable,uno en la bronquitis aguda o en descompensaciones dela bronquitis crónica y el último estudió el efecto pre-ventivo de la NAC en las complicaciones postoperato-rias de la cirugía abdominal alta.

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J. SERRANO Y J. SANCHIS.- UTILIDAD DE LOS FÁRMACOS MUCOACTIVOS EN ENFERMEDADES RESPIRATORIAS

TABLA IFármaco, proceso clínico estudiado, número de enfermos y resultados de los 18 estudios seleccionados

Referencia

Hansen et al8

Boman et al9

Multicéntrico italiano'"Parretal '6

Rasmussen y Glennow"Jackson et al'2

BTS'3

Brocard et al'6

Jepsen et al'9

Valenti y Marenco2"Olivieri et al2'Petty22

Guyatt et al23

Olivieri et al24

Germouty y Jirou-Najou25

Fegiz26

Jager27

Fuchs et al28

Fármaco

NACNACNACNACNACNACNACNACNAC

BromhexinaBromhexinaYodoglicerolAmbroxolAmbroxolAmbroxolAmbroxol

GuaimesalDNAsa 1

Enfermedad

BC estableBC estableBC estableBC estableBC estableBC estableBC estableBAProfilaxis cirugía

abdominal altaEPOCBronquiectasiasBC estableBC estableBC estableBAProfilaxis cirugía

abdominal altaBAFibrosis quística

N."

12920349532291

119148215

122235

88282

78214

60+60"

226140943

Resultados

C

+

+

+

+

+++-++"

-

++

R

+

—

+

+

+

+

+

+

F

+

-

++

-+-

++

E

++++—

+

+

+

Rx

+

G

-

+

N.°: numero de pacientes que finalizaron el estudio; C: mejoría clínica; R: mejoría en las propiedades reológicas del moco; F: mejoría de la función pulmonar; E; mejoríade las variables farmacoeconómicas; RX: mejoría en la radiografía de tórax; G: mejoría gasométrica; BC: bronquitis crónica; BA: bronquitis aguda o descompensación debronquitis crónica; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; BTS: British Thoracic Society. Los espacios en blanco indican datos no facilitados en el estudio.'60 pacientes con dosis de 60 mg/día y 60 con 120 mg/día.''Sólo pacientes con la dosis de 120 mg/día.

TABLA IIFármacos mucoactivos en la bronquitis crónica estable

Referencia

Hansen et al8 NAC 3 1.200 + 51 > 50 92 59 +-Boman et al" NAC 6 400 + 52 > 50 (80) 81Multicéntrico

italiano"' NAC 6 400 + 40% < 50 >40 15 +Parretal16 NAC 6 600 + 63 46 > 50Rasmuseen

y Glennow" NAC 6 600 - 59 62Jackson et al12 NAC 3 600 + 63 44 80 +'BTS'3 NAC 5 600 + 63 <50(30) 27 > 90Valenti

y Marenco20 Bromhexina 1/2 30 + 53 < 70 +Petty22 Yodoglicerol 2 240 + 66 < 75 (45) +Guyatt et al23 Ambroxol 1 120 + 56 Sin exclusión 100Olivieri et al24 Ambroxol 6 75 + 53%<60 >40 28 37 +

FármacoDuración

(meses)Dosis

(mg/día)

Exclusiónotras

neumopatías

Edadmedia(años)

FEV[ inclusión(FEV, medio)

(%)

Fumadoresactivos

(%)

Otrosfármacos

(%)C

Resultados

R F

+ +

-

+ +

-+ +

E

+

++"

+b

-

+

+

Otros fármacos: necesidad de uso crónico de fármacos (fundamentalmente broncodilatadores). C: mejoría clínica; R: mejoría de las propiedades reológicas del moco;F: mejoría de la función pulmonar; E: mejoría de las variables farmacoeconómicas. BTS: British Thoracic Society. "No se produjo mejoría clínica, pero sí en la puntuacióndel cuestionario GHQ sobre el estado general de los pacientes. ^Disminución en el número de días de incapacidad laboral, sin variación en el número de exacerbaciones.^Mejoría sólo en la auscultación respiratoria.

En la mayoría de los estudios referidos a la bronqui-tis crónica8'13, ésta se definió siguiendo los criterios delMedical Research Council14. La definición de la exacer-bación también fue común a casi todos los ensayos, deacuerdo con los criterios de Fletcher et al15. Sólo en elcaso de un ensayo multicéntrico italiano10 se empleóuna definición propia, menos específica. Todos los estu-dios se diseñaron con grupos paralelos. La duración delos mismos osciló entre 3-6 meses, y la dosis de NACentre 400-1.200 mg/día, siempre administrada por víaoral.

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Las poblaciones estudiadas fueron distintas en cuantoa su media de edad, la exclusión de otras neumopatías,el hábito tabáquico, el FEV, y la necesidad de usarotros fármacos (fundamentalmente broncodilatadores)durante el estudio. La edad media de los pacientes, en-tre 51-63 años, no se recogió expresamente en el estu-dio multicéntrico italiano: un 40% de los pacientes teníauna edad inferior a 50 años, un 50% estaba entre los 50-70 años y el 10% restante superaba los 70. En todos loscasos, excepto en el estudio de Rasmussen y Glennow",se excluyeron explícitamente los pacientes con otras

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ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 34, NUM. 1, 1998

neumopatías, como el asma o las bronquiectasias. Elnúmero de fumadores activos oscilaba entre el 27-92%,mientras que el FEV, medio de las poblaciones estudia-das variaba entre un 30 y un 80% de los valores de refe-rencia. Este dato no se determinó en 3 trabajos'1'12'16.Sólo el estudio de la British Thoracic Society13 se cen-tró en los enfermos con obstrucción intensa de las víasaéreas, con un FEV, inferior al 50%. El empleo conco-mitante de otros fármacos durante el ensayo, fundamen-talmente broncodilatadores, osciló entre el 15% y másde un 90% de los pacientes, reflejando sin duda un ma-yor deterioro clínico en el estudio británico13.

La evaluación de los resultados se centró en 4 aparta-dos: mejoría clínica (referida a la intensidad de la tos, ladificultad de la expectoración y el estado general de lospacientes), mejoría de las propiedades reológicas delmoco, repercusión del tratamiento en los valores espiro-métricos y parámetros farmacoeconómicos, como el nú-mero de exacerbaciones o los días de incapacidad labo-ral. Sólo en el trabajo de Hansen et al8 se empleó unmétodo objetivo, el cuestionario GHQ17, para valorar elcambio en el estado general de los pacientes. Curiosa-mente, los otros datos clínicos determinados en este es-tudio no mostraron mejoría estadísticamente significati-va. En el trabajo de Jackson et al12, además de lossíntomas referidos por los enfermos, se analizaron loshallazgos de la auscultación respiratoria. Los métodosempleados para cuantificar los cambios en la situaciónclínica del paciente fueron la escala analógica visual enun estudio8 y diversas escalas de puntuación en el resto.Éstas se emplearon también para establecer las propie-dades reológicas del moco (grado de fluidez y purulen-cia), siempre por parte del médico, o fisioterapeuta, queseguía a los pacientes. En ningún caso se practicarondeterminaciones instrumentales. Sólo en un estudiomulticéntrico italiano10 se produjo una mejoría signifi-cativa en los valores espirométricos tras el tratamiento,que no se observó en otros dos trabajos8'13. Con respectoa la disminución del número de exacerbaciones y de losdías de incapacidad laboral, se produjeron resultados fa-vorables en 2 estudios9-10; en tres no se encontraron di-ferencias8'12'13 y en los dos restantes se produjo una dis-minución del número de días de incapacidad laboral,pero no del número de exacerbaciones"'16.

El trabajo de Brocard et al18 analizó el posible efectobeneficioso de añadir NAC al tratamiento antibióticoconvencional de una infección bronquial aguda, emplean-do 600 mg/día de NAC durante 10 días, asociada conamoxicilina durante la primera semana. Para ello se se-leccionaron 215 pacientes, divididos en 3 grupos: 84eran sujetos previamente sanos, 95 cumplían criteriosde bronquitis crónica y los últimos 36, además, pade-cían de insuficiencia respiratoria crónica. Los resultadosobtenidos se refirieron a variaciones en las propiedadesreológicas del moco bronquial (volumen y viscosidad) yen la intensidad de la tos. También se registraron las va-riaciones en el flujo espiratorio máximo (FEM) de lospacientes. Los resultados fueron favorables en las tresvariables analizadas, aunque el análisis independientedel grupo de pacientes con insuficiencia respiratoriaprevia no mostró diferencias significativas.

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En el estudio de Jepsen et al19 se evaluó el efecto pro-tector que un tratamiento con NAC por vía intravenosapudiera tener en el número de atelectasias pulmonarespostoperatorias, detectadas mediante radiología simplede tórax y gasometría arterial, y en los valores espiro-métricos postoperatorios. Se estudiaron 122 pacientes,un 58% con cirugía menor y un 42% con cirugía mayor.La administración de NAC se iniciaba de forma intrave-nosa el día de la intervención (1.200 mg) y se manteníadurante 6 días (600 mg/día) o hasta el alta hospitalaria.La administración pasaba a ser oral al recuperar la fun-ción intestinal. No se obtuvieron diferencias significati-vas en el número de atelectasias ni en los valores gaso-métricos y espirométricos postoperatorios.

Bromhexina

Dos ensayos con bromhexina, uno en enfermos conEPOC y otro con bronquiectasias, se incluyeron ennuestra revisión.

El trabajo de Valenti y Marenco2" estudió los efectosde un tratamiento de 14 días con bromhexina (30 mg/díaoral) en 235 pacientes con EPOC en fase estable y conun FEV) medio de 1,960 1. Ciento diecisiete pacientesrecibieron bromhexina y los otros 118 constituyeron elgrupo control. Sólo se incluyeron sujetos hipersecretoresy el único fármaco broncodilatador permitido fue la teo-filina. No se especificó el hábito tabáquico de los pa-cientes. Empleando escalas de puntuación, se obtuvierondiferencias significativas en las características reológicasdel moco y las variables clínicas. También fue significa-tiva la mejoría observada en la espirometría, la impre-sión subjetiva de los médicos que atendían a los pacien-tes y la auscultación pulmonar.

El otro estudio21 se realizó sobre 88 pacientes conbronquiectasias, objetivadas por TAC o broncografía,durante un período de exacerbación infecciosa. Se ad-ministró bromhexina (60 mg/día) durante 15 días a 43pacientes, mientras que los otros 45 recibieron placebo;ambos grupos completaron un tratamiento antibióticocon ceftazidima durante la primera semana del ensayo.La evaluación al final del tratamiento mostró una mejo-ría significativa en las variables clínicas, reológicas (conuna disminución de la cantidad de expectoración, eneste caso) y auscultatorias. El estado general de los pa-cientes, y su espirometría, también mejoraron.

Yodoglicerol

El estudio de Petty22 analizó la eficacia del yodogli-cerol en pacientes con bronquitis crónica en fase esta-ble. El tratamiento se mantuvo durante 8 semanas, conuna dosis oral de 240 mg/día. Doscientos ochenta y dospacientes finalizaron el estudio, 147 en el grupo con yo-doglicerol y 135 en el grupo placebo. Su media de edadfue 66 años y el FEV| medio el 45% del valor de refe-rencia. Se permitió el uso de corticoides, betaadrenérgi-cos y rnetilxantinas durante el estudio, pero no se admi-tió el empleo de anticolinérgicos inhalados. Se instó alos pacientes fumadores a no modificar su hábito, aun-que no se especificó su número. Los resultados mostra-

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J. SERRANO Y J. SANCHIS- UTILIDAD DE LOS FÁRMACOS MUCOACTIVOS EN ENFERMEDADES RESPIRATORIAS

ron diferencias significativas en las variables clínicasreferidas por los pacientes, aunque no en la opinión desus médicos. Estas diferencias se mantuvieron en losgrupos de pacientes más sintomáticos y en aquellos queprecisaban tratamiento esferoide. Aunque no se redujoel número de descompensaciones (no definidas) en elgrupo con yodoglicerol, su duración sí fue menor. No seobservaron diferencias en las necesidades de fármacosbroncodilatadores entre los dos grupos.

Ambroxol

Cuatro artículos sobre el ambroxol cumplieron loscriterios de la presente revisión23'26. Los dos primerosaplicaron el tratamiento con ambroxol en la bronquitiscrónica estable, el tercero en la bronquitis aguda y elcuarto en la profilaxis de complicaciones postoperato-rias de la cirugía abdominal alta.

Los estudios de Guyatt et al23 y de Olivieri et al24 (ta-bla II) evaluaron los efectos del ambroxol a medio pla-zo (4 y 6 semanas) en la bronquitis crónica en fase esta-ble. El primero incluyó 78 pacientes con dificultad parala expectoración, 37 en el grupo con ambroxol y 41 enel grupo placebo. Ambos grupos fueron estratificadosen dos subgrupos: uno formado por pacientes fumado-res, sin tratamiento broncodilatador y con unos valoresespirométricos próximos a los de referencia; el otro, encambio, lo constituían pacientes con un FEV, < 70% yuna relación FEV[/FVC < 70%. No se detectaron dife-rencias significativas entre el grupo tratado con placeboy el que recibió ambroxol, independientemente de sipertenecían o no al subgrupo con limitación del flujoaéreo. Por el contrario, el trabajo de Olivieri et al24 mos-tró una significativa mejoría en las características reoló-gicas del moco, la intensidad de la tos y la dificultad dela expectoración. El número de exacerbaciones y laspruebas de función pulmonar de los 214 pacientes in-cluidos en su ensayo. A diferencia del anterior, este es-tudio sólo incluyó a pacientes con un FEV) > 40%.Inexplicablemente, a pesar de este criterio, el FEV, me-dio de la muestra estudiada fue de un 33%. No había di-ferencias significativas entre el grupo con tratamiento yel grupo control en cuanto a la edad, el porcentaje defumadores activos (un 30% en el grupo con ambroxol;un 27% en el grupo control) o el de pacientes que preci-saban tratamiento broncodilatador (un 36 y un 37%,respectivamente). En el grupo con ambroxol se produjouna reducción en el número de exacerbaciones y fue su-perior el porcentaje de pacientes libres de las mismasdurante el estudio. También disminuyó el número depacientes que recibieron tratamiento antibiótico, la du-ración del mismo y el número de días de incapacidadlaboral. No se detectaron efectos secundarios de impor-tancia.

La utilidad del ambroxol en la bronquitis aguda fueestudiada por Germouty y Jirou-Najou25 en 120 pacien-tes, con un FEM de 150-300 1/min al ingreso, que pre-sentaban dificultad para la expectoración y tos modera-da a intensa. Se subdividieron los pacientes en dosgrupos, empleando dosis distintas del fármaco en cadauno (30/120 mg/día, respectivamente, durante 10 días).

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No se permitió el empleo de broncodilatadores ni esfe-roides, aunque sí se administró tratamiento antibiótico(amoxicilina) durante el ingreso. Se evaluaron los cam-bios en las propiedades reológicas del moco, la clínica yel FEM. Se obtuvo una mejoría significativa de la reolo-gía del moco y la clínica en el grupo tratado con 120mg/día, sin cambios en el FEM, y sólo en el volumen dela expectoración en el grupo con 30 mg/día.

Finalmente, el estudio de Fegiz et al26 analizó el efec-to profiláctico del ambroxol en las atelectasias postope-ratorias en la cirugía abdominal alta. Todos los pacien-tes incluidos, con un FEV, medio de 2,100 1, cumplíanlos criterios del Medical Research Council de 1981 parala EPOC, a pesar de lo cual no se permitió el empleo debroncodilatadores ni de esferoides durante el ensayo. Seemplearon 1.000 mg/día de ambroxol por vía intraveno-sa durante 6 días, empezando 3 días antes de la inter-vención. Se valoró la eficacia del tratamiento determi-nando el número de atelectasias detectadas en laradiografía simple de tórax, el descenso de la PaO^ y laevolución clínica de los pacientes. Se obtuvieron mejo-rías significativas en el número de atelectasias (un10,6% en el grupo tratado con ambroxol frente a un23,9% en el grupo control) y el descenso de la Pa0¡ alas 48 h de la intervención (de 80,4 a 76,6 mmHg y de81,4 a 72,5 mmHg, respectivamente). Los efectos ad-versos más frecuentemente detectados atribuibles al am-broxol fueron la náusea y el vómito.

Guaimesal

El efecto de este fármaco se estudió en 140 pacientesno hospitalizados con bronquitis aguda, descompensa-ción de bronquitis crónica o bronquitis crónica sin fie-bre27. No se incluyeron pacientes con broncospasmo, in-flamación intensa de las vías respiratorias altas u otitis.También se excluyó a los pacientes con infección bron-quial primaria y no se permitió el tratamiento antibióti-co o antiinflamatorio. El ensayo se desarrolló duranteuna semana, administrando 1.500 mg/día de guaimesal.Si este tratamiento fracasaba, se añadía un antibiótico y,si la mejoría era parcial, se sustituía éste por un antipi-rético y un antitusígeno. El análisis de los resultados secentró en los cambios clínicos (síntomas y duración dela fiebre) y espirométricos, y las variaciones en las pro-piedades reológicas del moco. En todas estas variablesse obtuvo mejoría significativa, que se mantuvo inde-pendientemente de la presencia o no de broncopatíaprevia al ensayo. No se observaron, en cambio, diferen-cias valorables en el número de efectos adversos encada grupo de pacientes.

DNAsa I

Tras varios ensayos clínicos de fases I y II, en 1994se publicó el trabajo de Fuchs et al28, con los resultadosde un ensayo de fase III sobre 968 pacientes con fibro-sis quística, mayores de 5 años de edad y con una FVC> 40% de su valor de referencia. El estudio se dividióen dos fases, una primera de 24 semanas de ensayo con-trolado a doble ciego y una segunda fase de otras 24 se-

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ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGÍA. VOL. 34, NÚM. 1, 1998

manas de estudio abierto. Se observó una mejoría clíni-ca en la disnea y el estado general, la reducción en elnúmero de exacerbaciones y en la necesidad de trata-miento antibiótico empleado en éstas, incluso en el sub-grupo de pacientes con una FVC > 85%. También seobjetivó una mejoría en la espirometría, con un aumen-to medio del FEV, del 5,7%, aproximadamente. Estarespuesta de la función pulmonar no tuvo relación conel resto de variables estudiadas.

Discusión

El número de sustancias, tanto endógenas como exó-genas, que pueden modificar la producción y elimina-ción de secreciones bronquiales es muy elevado29'30.Abarca desde neurotransmisores o sustancias liberadasen los procesos inflamatorios hasta múltiples fárma-cos31, como los broncodilatadores o algunos diuréticos.No obstante, los fármacos específicamente empleadospara regular la viscosidad y elasticidad de la secreciónbronquial están relacionados con un número limitado demecanismos de acción: modificar la composición delmoco bronquial haciéndolo más fluido, aumentar el gra-do de hidratación mucosa con el mismo objetivo o frag-mentar sus estructuras filamentosas, como las glucopro-teínas o los ácidos nucleicos liberados por los neutrófilos.Desafortunadamente, una secreción más fluida no nece-sariamente es más fácil de expectorar, ya que la tos y eltransporte mucociliar precisan de propiedades reológi-cas parcialmente antagónicas para actuar con eficacia2.El empleo de otros métodos facilitadores de la elimina-ción de secreciones, como la fisioterapia respiratoria,puede ser entonces de inestimable ayuda32.

La evaluación racional de la utilidad clínica de losfármacos expectorantes se ve dificultada por varios fac-tores. El primero, y no despreciable, es el enorme volu-men de información disponible sobre éstos en la biblio-grafía. En la mayoría de casos, no obstante, los datos serefieren a sus efectos farmacológicos in vitro o ex vivo,que no necesariamente se relacionan con una eficaciaterapéutica in vivo. El principal problema para poderevaluar la eficacia real de estos fármacos es, sin embar-go, el escaso rigor metodológico de la mayoría de lostrabajos33. Incluso limitando el análisis a los estudiosprospectivos controlados, a doble ciego, aleatorizados ycon un número suficiente de pacientes, sigue habiendovarias dificultades, derivadas básicamente de tres aspec-tos: a) las diferencias en el diseño de los estudios, refe-ridos a enfermedades distintas, en situación aguda ocrónica, con fármacos diversos, dosis y vías de adminis-tración distintas; b) la selección de poblaciones no ho-mogéneas de pacientes, con distintos criterios de inclu-sión respecto al grado de deterioro clínico, hábitotabáquico o empleo concomitante de otros fármacos,por ejemplo, y c ) la dificultad de analizar de forma ob-jetiva los cambios en el estado clínico de los pacien-tes34, no necesariamente relacionados con las variacio-nes de las pruebas de función pulmonar o en las propie-dades reológicas del moco. Las recomendaciones publi-cadas en 1994 por el Task Group on Mucoactive Drugs6

de la European Respiratory Society (ERS) suponen, en

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este sentido, la propuesta de unos criterios definidospara la elaboración de ensayos clínicos de fármacosmucoactivos en la EPOC, aunque pueden generalizarsea otras enfermedades, al menos en lo que se refiere a lacaracterización rigurosa de la población sometida a es-tudio y a los métodos empleados para objetivar el posi-ble beneficio obtenido con los expectorantes. Finalmen-te, a los anteriores obstáculos se añade el modestoimpacto que la modificación de la hipersecreción o eltrastorno del transporte mucociliar puede tener en algu-nas de las enfermedades respiratorias estudiadas, comola EPOC, cuyo curso parece inexorable.

Otras revisiones anteriores a la nuestra evalúan ex-haustivamente los trabajos publicados sobre las accio-nes de estos fármacos en general29-30 o se refieren a unsolo fármaco o enfermedad35'38. No obstante, sólo unaminoría de estas revisiones realiza una evaluación críti-ca de los estudios que recogen39, y aún es menor el nú-mero de las mismas que especifican los criterios emplea-dos para seleccionar y valorar los estudios40.

Los resultados obtenidos en el presente análisismuestran los discretos beneficios esperables con el em-pleo de los fármacos mucoactivos. En el caso de laNAC en la bronquitis crónica, parece probada su utili-dad en mejorar los aspectos clínicos subjetivos -comola dificultad en la expectoración, la intensidad de la toso el estado general de los pacientes-, y en reducir el nú-mero de descompensaciones de la enfermedad o losdías de incapacidad laboral en los pacientes más jóve-nes, generalmente fumadores activos, con menores re-querimientos de medicación y que presentan menor -oincluso nula9- obstrucción del flujo aéreo.

Un aspecto no valorado en ninguno de los estudios esel papel que pudiera desempeñar el abandono del hábitotabáquico durante el período de observación. Debe re-cordarse que en el caso del estudio multicéntrico italia-no10 el 25% de los fumadores abandonaban el consumode tabaco durante el estudio. La valoración del estadogeneral de los pacientes por parte de los médicos quelos atendían y los hallazgos auscultatorios son difícilesde cuantificar y poco fiables para evaluar la eficacia deltratamiento. Los datos objetivos, como la espirometría,empleados para valorar la eficacia de la NAC mostraronvariaciones que, pese a alcanzar la significación estadís-tica en algún caso10, fueron de escasa relevancia clínica.En consecuencia, los pacientes de edad avanzada, conbronquitis crónica en fase estable y una obstrucción in-tensa del flujo aéreo, no parecen beneficiarse del trata-miento con NAC.

En el caso de la exacerbación aguda de la bronquitis,las conclusiones son superponibles, no encontrándoseen el estudio de Brocard et al18 ninguna mejoría en lospacientes con insuficiencia respiratoria previa. Inclusolos efectos favorables detectados en los otros dos gru-pos de este estudio son difícilmente generalizables aotras poblaciones, ya que no se proporcionaron datossobre las características de los pacientes, su hábito tabá-quico, valores espirométricos o el empleo de otros fár-macos. Tampoco se especificaron los criterios de bron-quitis crónica empleados en este estudio y en el grupode enfermos con insuficiencia respiratoria se incluyeron

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J. SERRANO Y J. SANCHIS- UTILIDAD DE LOS FÁRMACOS MUCOACTIVOS EN ENFERMEDADES RESPIRATORIAS

pacientes con una muestra heterogénea de enfermeda-des pulmonares, como las bronquiectasias, las secuelaspostuberculosis y el enfisema. Sorprendentemente, en eltrabajo no se hace referencia a la duración de la exacer-bación ni a la necesidad o no de ingreso hospitalario delos pacientes.

La utilidad de la NAC en la profilaxis de las compli-caciones postoperatorias de la cirugía abdominal alta19

sólo se investigó en una población con escasa alteraciónde la función pulmonar: se excluyeron aquellos pacien-tes que precisaban tratamiento broncodilatador, sólo el38% de los pacientes presentaba unos valores espiromé-tricos (FEV, o VC) inferiores al 75% de su valor de re-ferencia y ningún paciente presentaba una PaO^ inferiora 66 mmHg. El otro estudio realizado en la profilaxis decomplicaciones postoperatorias, empleando ambroxol12,también parece haber valorado su efecto en una pobla-ción con enfermedad leve. A pesar de que todos los pa-cientes presentaban obstrucción crónica del flujo aéreo,el FEV i medio era superior a los 2 1 en valor absoluto,la Pa0¡ de 80 y la PaCO^ de 37 mmHg, respectivamen-te, y se excluyeron aquellos pacientes que previamenteseguían tratamiento broncodilatador. A diferencia delanterior, en este caso sí se demostró un efecto preventi-vo del ambroxol en las atelectasias postoperatorias,aunque la evolución clínica de los dos grupos de pa-cientes sólo mostrase una tendencia a la mejoría en elgrupo tratado con ambroxol. La posible influencia queel sobrepeso o la obesidad pudiera tener en las compli-caciones postoperatorias detectadas en este estudio nose analizó. En el trabajo que empleó la NAC sí se con-templó esta posibilidad, y no se encontraron diferenciasentre el porcentaje de pacientes con sobrepreso en elgrupo con tratamiento y el grupo control. Por lo tanto,queda pendiente la evaluación de la utilidad de estos yotros fármacos mucoactivos en pacientes con enferme-dades pulmonares previas de mayor gravedad, y se re-quieren estudios con un número importante de sujetossometidos a cirugía torácica.

Los efectos positivos observados con el empleo debromhexina sobre el estado general de los pacientes,tanto en la bronquitis crónica como en las bronquiec-tasias, son, desgraciadamente, difíciles de interpretary, aún más de generalizar, debido a las notables defi-ciencias en la caracterización de las poblaciones estu-diadas. En el caso del estudio en pacientes con bron-quitis crónica20, la duración del tratamiento se limitó a2 semanas y el grado de obstrucción bronquial de lospacientes, con un FEV, medio cercano a los 2 1, nofue importante. En el estudio de Olivieri et al21, en pa-cientes con bronquiectasias, ni siquiera se hace refe-rencia al estado funcional previo a la descompensa-ción. No obstante, la ausencia de broncodilatadoresbetaadrenérgicos y de esferoides orales, así como unamedia de edad de los pacientes cercana a los 50 años,permiten suponer una escasa alteración de la funciónpulmonar. Por consiguiente, no puede deducirse deestos ensayos un efecto a largo plazo de la bromhexi-na, ni una acción beneficiosa en pacientes con limita-ción importante del flujo aéreo. La mejoría espiromé-trica (entre 130 y 140 mi en el FEV,) detectada en

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ambos estudios no tuvo, como en el caso de la NAC,repercusión clínica.

El beneficio del yodoglicerol sí pudo demostrarse enlos pacientes con mayor deterioro de la función pulmo-nar, de forma subjetiva para los enfermos y reduciendola duración de las exacerbaciones. La mejoría se mante-nía incluso en aquellos que precisaban tratamiento conesferoides debido a la mayor gravedad de su enferme-dad. Aunque la opinión de los médicos que seguían alos pacientes no coincidiera con la mejoría clínica refe-rida por éstos, en una enfermedad crónica y aparente-mente irreversible como la bronquitis crónica avanzada,un alivio sintomático puede tener importancia. Por des-gracia, los efectos secundarios del yodoglicerol, a dife-rencia de los del resto de fármacos mucoactivos en ge-neral, pueden alcanzar una trascendencia que limite suuso.

Los estudios realizados con ambroxol en pacientesbronquíticos muestran resultados contradictorios. En elcaso de la bronquitis crónica estable, mientras que el es-tudio de Guyatt et al23 no encuentra ningún beneficiocon el tratamiento, independientemente de la existenciao no de obstrucción del flujo aéreo, Olivieri et al24 ob-tienen mejorías en las variables clínicas, reológicas yfuncionales, y un descenso en el número de exacerba-ciones. La mejoría en la función pulmonar, sin embar-go, tampoco tuvo en este caso ninguna repercusión clí-nica. Las diferencias en estos estudios no parecendeberse a las distintas dosis del fármaco empleadas encada ensayo (en el estudio de Guyatt et al se administróuna dosis superior: 120 mg/día, frente a 75 mg/día en eltrabajo de Olivieri et al) y quizá puedan atribuirse a ladiferente duración de los ensayos. El primero de los es-tudios se desarrolló durante 4 semanas, mientras que elsegundo se prolongó durante 6 meses y las diferenciasen el número de descompensaciones empezaban a sersignificativas a los 2 meses. En cualquier caso, la inex-plicable contradicción entre el FEV, medio de los pa-cientes (33%) y la exclusión de pacientes con un FEV,inferior al 40% obliga a ser cautelosos con los resulta-dos obtenidos en este estudio. Esta misma cautela esaplicable a los resultados del estudio de Germouty y Ji-rou-Najou25, que emplean ambroxol en episodios debronquitis aguda en pacientes con tos intensa y dificul-tad para la expectoración. Como en el caso de la brom-hexina, no se especificó el estado funcional anterior alingreso de los pacientes. De hecho, ni siquiera se infor-mó de la existencia de la enfermedad pulmonar previa,aunque, como en otros casos, la exclusión de pacientescon tratamiento broncodilatador o corticoide permitesuponer que la población estudiada no debía padeceruna alteración funcional de importancia, a diferencia delo que los autores del trabajo afirmaron. Se necesitaríannuevos estudios, con un diseño mucho más riguroso,antes de poder establecer la utilidad del ambroxol en es-tos episodios agudos.

El caso del guaimesal es, seguramente, el que másdudas ofrece su utilidad real. En primer lugar, resultadifícil imaginar el tipo de pacientes incluidos en el estu-dio de Jager27, teniendo en cuenta que se excluyeron lospacientes con "bronquitis infecciosa" y los que presen-

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ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 34, NUM. 1, 1998

taban broncospasmo o inflamación intensa de la vía aé-rea superior (sin especificar qué se consideró como bron-cospasmo o inflamación intensos). Sorprende tambiénel hecho de que ninguno de los 140 pacientes ambula-torios abandonase el estudio o que todos los tratadoscon guaimesal quedaran prácticamente asintomáticos ensólo 4 días. Además, hubiera sido de gran interés espe-cificar los tratamientos concomitantes permitidos du-rante el estudio, el estado funcional previo de los pa-cientes y los criterios empleados para seleccionar lostres distintos subgrupos de pacientes en los que se desa-rrolló el ensayo. Todas estas carencias impiden valorarde forma racional este estudio, por lo que sus conclusio-nes no pueden tenerse en cuenta.

En el tratamiento de la fibrosis quística, la DNAsa Iha demostrado su eficacia al reducir el número de exa-cerbaciones y la necesidad de antibióticos en las des-compensaciones, y al mejorar la espirometría, pero elincremento medio del FEV, no alcanzó el 6%. Tambiénse obtuvo mejoría significativa en la disnea y el estadogeneral de los pacientes. No obstante, estos beneficiossólo se han demostrado en enfermos con una FVC >40% de su valor de referencia y los estudios incluíansólo pacientes mayores de 5 años de edad. Los ensayoscon este nuevo fármaco continúan actualmente, tanto enfibrosis quística como en otras enfermedades pulmona-res41, y será preciso esperar el resultado de las nuevasinvestigaciones antes de generalizar su empleo en lapráctica clínica.

En conclusión, los estudios publicados hasta la fechasobre la utilidad clínica de los fármacos mucorregulado-res carecen, en su inmensa mayoría, del mínimo rigorcientífico exigible en el diseño y realización. Las me-jorías obtenidas, con la excepción del yodoglicerol, sue-len referirse a pacientes sin enfermedad pulmonar avan-zada y en ningún caso se obtienen cambios espirométri-cos clínicamente relevantes. La dificultad de evaluarotras variables, como los cambios en los síntomas, me-diante escalas de puntuación que sólo en algún casofueron validadas, es un inconveniente más a la hora dedeterminar la evidencia científica que apoye el uso deestas sustancias. Probablemente, la mejoría subjetiva,junto con la reducción en el número de descompensa-ciones de los pacientes con bronquitis crónica, sean losúnicos efectos beneficiosos de interés que puedan obte-nerse con la administración de estos fármacos. La reali-zación de nuevos estudios, siguiendo las recomendacio-nes establecidas6, aportará, sin duda, informaciónmucho más sólida que la actualmente disponible paradeterminar su utilidad real.

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