Uso Racional de los Fármacos Antituberculosos en la … · - 34 estudios (media 250 enfermos)...

Dr. JosDr. Joséé A. A. CamineroCamineroServicio NeumologServicio NeumologííaaHospital de Gran Canaria Hospital de Gran Canaria ““Dr. NegrinDr. Negrin””Las Palmas, EspaLas Palmas, Españñaa

Union Internacional contra la TB y ER (La Union)Union Internacional contra la TB y ER (La Union)

Uso Racional de los Fármacos Antituberculosos en la TB Resistente

1.1. MonoMono--Resistencia Resistencia 2.2. PoliPoli--ResistenciaResistencia3.3. MultiMulti--DrogoDrogo--R (MDR)R (MDR)4.4. ExtensaExtensa--DrogoDrogo--R (XDR)R (XDR)5.5. TotalTotal--DrogoDrogo--R (TDR)R (TDR)

“Puede afectar a mas de 10 millones de personas en el mundo…” JAMA (2000)

“La Tuberculosis MDR… una pandemia global” BMJ (1998)

“MDR … una bomba de tiempo” Am Rev Resp Dis (1985)

La Amenaza de la TB DR ?

“Una vez liberada, no podra ser controlada...” OMS publicity (1997)

“Mas mortal que el SIDA” Washington Post (1998)

“Puede desestabilizar a la sociedad Rusa” NDCF (2000)

1.1. MonoMono--Resistencia Resistencia 2.2. PoliPoli--ResistenciaResistencia3.3. M.D.R. M.D.R. (Multi(Multi--DrogoDrogo--R)R)

4.4. X.D.R. X.D.R. (Extensamente Drogo(Extensamente Drogo--R)R)

5.5. T.D.R.T.D.R. (Totalmente Drogo(Totalmente Drogo--R)R)

TratamientoTratamiento de la TB segde la TB segúún Patrn Patróón n ResistenciasResistencias

¿¿ Se nos estSe nos estáá haciendo haciendo INCURABLEINCURABLE la TBC ?la TBC ?

¿¿ Se nos estSe nos estáá haciendo haciendo INCURABLEINCURABLE la la Tuberculosis ?Tuberculosis ?

ResistenciasResistencias en TBCen TBC

NoNo, porque con un adecuado manejo de los , porque con un adecuado manejo de los ffáármacos y recursos disponibles, siempre rmacos y recursos disponibles, siempre

existe una posibilidad importante de existe una posibilidad importante de CuraciCuracióónn

Posibilidades de Posibilidades de CuraciCuracióónn de la MDR/XDRde la MDR/XDR--TBTBEvidenciaEvidencia DisponibleDisponible

1.1. Evidencia HistEvidencia Históórica (Epoca rica (Epoca PrePre--RifampRifamp.).)

2.2. Evidencia Evidencia ActualActual

Los Pacientes MDR/XDRLos Pacientes MDR/XDR--TB de TB de las dlas déécadas de cadas de 19501950--70s70s eran eran

aquellos con Resistencia a INH y aquellos con Resistencia a INH y Sm (entonces no habSm (entonces no habíía RIF ni a RIF ni

Quinolonas)Quinolonas)

USA. Schwartz Kn-Z-Eth-Cs 6-12 64 57 %JAMA 1962; 181:134

UK. Pines Z-Eth-Cs-Vi-Th 12-24 39 100 %Chest 1962; 53: 163

Morocco. Chicou Kn-Eth-Cs-Vi-P 4-12 31 67,7 %RevTuberc1962;26:867

USA. Kass Kn-Z-Eth-Cs 21-37 98 94,8 %Tubercle1965;46:151-80 E-Cm-Th

Germany. Schütz Eth-Cs-P 6 34 85 %PraxisPneum1964;18:288

Referencia Drogas Seguim. (m) Nº Casos Conversion Bk

Epoca Epoca PrePre--RIFRIF y y PrePre--QuinolonasQuinolonas Pacientes con Resistencia a INH+SMPacientes con Resistencia a INH+SM

Tratamientos con sTratamientos con sóólo 3 Drogaslo 3 Drogas

Caminero JA. Eur Respir J 2008, 32: 1413-14

Hungary. Böszörmenyi Z-Eth-Cs 3 31 51,6 %Tubercle 1965;46:143

USA. Lester Kn-Z-Eth-Cs- 6-60 146 83.5 %AmRevRespirDis1968;97:392-8

Poland. Zierski Z-Eth-Cs 3-9 65 92,4 %Tubercle 1964;45:96

Czechosl. Tousek Z-Eth-Cs 60-84 55 96 %Tubercle 1967;48:27

Spain. March Z-Eth-Cs-Vi-E 6-18 33 93,4 %RevClinEsp1968;109:117

Referencia Drogas Seguim.(m) Nº Casos Conversion Bk

Epoca Epoca PrePre--RIFRIF y y PrePre--QuinolonasQuinolonas Pacientes con Resistencia a INH+SMPacientes con Resistencia a INH+SM

Tratamientos con sTratamientos con sóólo 3 Drogaslo 3 Drogas

Caminero JA. Eur Respir J 2008, 32: 1413-14

Por lo tanto, Pacientes con un Por lo tanto, Pacientes con un PatrPatróón n ExtensoExtenso de Resistenciasde Resistenciashan existido han existido SiempreSiempre, y con un , y con un

Adecuado Adecuado ManejoManejo y Buenos y Buenos Recursos se han conseguidoRecursos se han conseguido

buenas tasas de buenas tasas de CuraciCuracióónn

Posibilidades de Posibilidades de CuraciCuracióónn de la MDR/XDRde la MDR/XDR--TBTBEvidenciaEvidencia DisponibleDisponible

1.1. Evidencia Evidencia HistHistóóricarica (Epoca Pre(Epoca Pre--Rifamp.)Rifamp.)

2.2. Evidencia Evidencia ActualActual-- Casos MDRCasos MDR--TB TB (2 Meta(2 Meta--ananáálisis)lisis)

-- Casos XDRCasos XDR--TB TB (1 Rev. Sist. Y 1 Meta(1 Rev. Sist. Y 1 Meta--ananáálisis)lisis)

-- 34 estudios (media 250 enfermos) reun34 estudios (media 250 enfermos) reuníían los criterios de Inclusian los criterios de Inclusióón.n.

-- La proporciLa proporcióón de Enfermos tratados n de Enfermos tratados ééxitosamente mejoraba xitosamente mejoraba cuando:cuando:-- DuraciDuracióón del Tratamiento era n del Tratamiento era al menos 18 Mesesal menos 18 Meses-- Pacientes recibPacientes recibíían TODO el tratamiento bajo DOTan TODO el tratamiento bajo DOT

-- Estudios que reunEstudios que reuníían ambos factores tenan ambos factores teníían Proporciones de an Proporciones de ééxito xito (69%)(69%) significativamente msignificativamente máás elevadas que los que no los s elevadas que los que no los reunreuníían an (58%)(58%)

--

Tratamientos Tratamientos IndividualizadosIndividualizados mayor Tasa de Exito (64%) que los mayor Tasa de Exito (64%) que los EstandarizadosEstandarizados (54%), aunque la diferencia no era significativa(54%), aunque la diferencia no era significativa

Con cada 10% de aumento en la proporción de pacientes recibiendo

una Nueva Generación de Fq, había un 4% de

aumento en la proporción de de Resultados

Favorables

Jacobson et al. CID 2010; 51 (July)

El manejo se El manejo se complicacomplica notablemente en todos los notablemente en todos los aspectos y el aspectos y el pronpronóóstico empeorastico empeora claramente a claramente a

medida que se Incrementa el Patrmedida que se Incrementa el Patróón de Resistencias n de Resistencias

TratamientoTratamiento de la TB segde la TB segúún Patrn Patróón n ResistenciasResistencias

El El ÉÉxitoxito TerapTerapééutico va a depender de:utico va a depender de:

-- La adecuada La adecuada combinacicombinacióón de Fn de Fáármacos rmacos

Disponibles (selecciDisponibles (seleccióón de n de RRéégimen)gimen)-- El buen Manejo ClEl buen Manejo Clííniconico-- Disponibilidad de F.S.L. de CalidadDisponibilidad de F.S.L. de Calidad

FARMACOSFARMACOS con Actividad frente a M. tuberculosiscon Actividad frente a M. tuberculosis

1. ISONIACIDA1. ISONIACIDA 2. RIFAMPICINA2. RIFAMPICINA3. PIRAZINAMIDA3. PIRAZINAMIDA 4. ETAMBUTOL4. ETAMBUTOL5. ESTREPTOMICINA5. ESTREPTOMICINA 6. CAPREOMICINA6. CAPREOMICINA7. KANAMICINA7. KANAMICINA 8. AMIKACINA8. AMIKACINA9. ETION. 9. ETION. –– PROTIONAMIDAPROTIONAMIDA 10. CICLOSERINA10. CICLOSERINA11. P.A.S.11. P.A.S. 12. TIACETAZONA12. TIACETAZONA13. QUINOLONAS:13. QUINOLONAS: 14. CLOFAZIMIDA14. CLOFAZIMIDA

-- OFLOXACINA, LEVOFLOXACINAOFLOXACINA, LEVOFLOXACINA 15. Otros:15. Otros:-- MOXIFLOXACINA MOXIFLOXACINA -- MACROLIDOS, CLAVULANMACROLIDOS, CLAVULAN., ., etc

¡¡SSóólo lo 44 PARA UN BUEN RETRATAMIENTO!PARA UN BUEN RETRATAMIENTO!

FFáármacos Antirmacos Anti--TBC. Diana de ActuaciTBC. Diana de Actuacióónn

Quimioterapia de la TBQuimioterapia de la TB AcciAccióón de los Fn de los Fáármacosrmacos

Prevention dePrevention de ActividadActividad ActividadActividad ToxicidadToxicidadActividadActividad ResistenciasResistencias BactericidaBactericida EsterilizanteEsterilizante

ElevadaElevada BajaBaja

BajaBaja ElevadaElevada

RifampicinaIsoniazidaEtambutol

InyectablesFluoroquinol.EtionamideCicloserinaPASLinezolid?

Pirazinamida

IsoniazidaRifampicina

InyectablesFluoroquinol.Linezolid?

Etionamide

RifampicinaPirazinamidaNuevas Fq?

Fluoroquinol.InyectablesIsoniazidaLinezolid?

Isoniazida

EtambutolRifampicinaIsoniazidaFluoroquinol.

InjectablesPirazinamida

Resto

Moderada Moderada

ClasificaciClasificacióón y n y Uso RacionalUso Racional de Fde Fáármacos antirmacos anti--TBTB

Grupo 1:Grupo 1: FFáármacos de rmacos de PrimeraPrimera LLíínea, Vnea, Víía Orala OralH,R,E,ZH,R,E,Z

Grupo 3:Grupo 3: InyectablesInyectables:: Sm,Sm, Km, Ak, CmKm, Ak, Cm

Grupo 2:Grupo 2: QuinolonasQuinolonas:: Of, Lf, Mox.,GatOf, Lf, Mox.,Gat

Grupo 4:Grupo 4: Otros FOtros Fáármacos rmacos SegundaSegunda LLíínea:nea:Eth/Pth, Cs, PASEth/Pth, Cs, PAS

Grupo 5:Grupo 5: Posibles FPosibles Fáármacos rmacos RefuerzoRefuerzo (malos):(malos):Clof., Am/Cl, Linezolid, Carbapenems, Thiac, Clar.Clof., Am/Cl, Linezolid, Carbapenems, Thiac, Clar.

Todos los PosiblesTodos los Posibles

SSóólo 1lo 1

SSóólo 1lo 1

Hasta completar 4Hasta completar 4

Si < 4Si < 4

Caminero JA. Int J Tuberc Lung Dis 2006, 10: 829-837

Puede resultar Puede resultar InsuficienteInsuficiente en en pacientes con pacientes con XDRXDR--TBTB y en otros y en otros

con Resistencia acon Resistencia aúún mn máás s ExtendidaExtendida

Caminero JA, et al. Lancet Infect Dis 2010; 10: 621Caminero JA, et al. Lancet Infect Dis 2010; 10: 621––2929

ClasificaciClasificacióón Racional de Fn Racional de Fáármacos antirmacos anti--TBTB

Grupo 1:Grupo 1: FFáármacos de rmacos de PrimeraPrimera LLíínea, Vnea, Víía Orala OralH,R,E,ZH,R,E,Z Todos los PosiblesTodos los Posibles

Caminero JA. Int J Tuberc Lung Dis 2006,

CuCuáál es el l es el PapelPapel de las de las D.P.L.D.P.L. en el Tratamiento de laen el Tratamiento de la

MDRMDR--TB ?TB ?

Drogas de PRIMERA

Línea (Esenciales)

Vía Oral••

IsoniazidaIsoniazida

•• RifampicinaRifampicina

•• PirazinamidaPirazinamida

•• EtambutolEtambutol

ISONIACIDAISONIACIDA. Mecanismo de Acci. Mecanismo de Accióónn

KatG (catalasa-peroxidasa) activa la pro-droga de la isoniacida y protege contra el stress oxidativo

H2

O2

O2 + NADPH � O2-

+ NADP+ + H+

2O2-

+ 2H+ � O2 + H2 O2H2 O2 + O2

-

� O2 + OH•

+ OH-

Fagocito Activado

H2

O + 1/2O2

NH2

NHO C •O

KatG

Isoniacida(Prodroga)

Dano ADNSintesis

delAcido Mycolicometabolism NAD

Isoniacida(Activada)

Cortesía M. Burgos

Resistencia a Resistencia a IsoniacidaIsoniacida Alteraciones GenAlteraciones Genééticas y Virulencia de M. TBticas y Virulencia de M. TB

Res. Alto Nivel (1mgr/L) Res. Alto Nivel (1mgr/L) Gen katGGen katG

Actividad CatalasaActividad Catalasa--PeroxidasaPeroxidasa Oxida INH a forma activaOxida INH a forma activa

Res. Bajo Nivel (0,2 mgr/L)Res. Bajo Nivel (0,2 mgr/L) Gen inhAGen inhA(Prote(Proteíína de Larga Cadena donde actna de Larga Cadena donde actúúa INH activada)a INH activada)

Otros:Otros: ahpC, kasAahpC, kasA ??

15%15% bajo nivel resistencia (inhA), tambibajo nivel resistencia (inhA), tambiéén en TBn en TB--MDRMDR (Abate 2001; Schaaf 1997)(Abate 2001; Schaaf 1997)

Resistencia Cruzada con Eth/PthResistencia Cruzada con Eth/Pth

Eth/PthEth/Pth

…….los individuos que recibieron .los individuos que recibieron altas dosis de INH convirtieron el altas dosis de INH convirtieron el cultivo de esputo 2,38 veces mcultivo de esputo 2,38 veces máás rs ráápidopido que quienes no la que quienes no la

recibieron (IC95% 1,45recibieron (IC95% 1,45––3,91 ;P 0,001) y su probabilidad de tener un 3,91 ;P 0,001) y su probabilidad de tener un esputo negativo a los 6 meses fue 2,37 veces mayoresputo negativo a los 6 meses fue 2,37 veces mayor (IC95% 1,46(IC95% 1,46–– 3.84,P 0,001). Estos pacientes presentaron una mejor3.84,P 0,001). Estos pacientes presentaron una mejoríía radiogra radiográáfica fica

significativamente mayor, sin msignificativamente mayor, sin máás reacciones ts reacciones tóóxicas a la INHxicas a la INH

Resistance Cruzada entre Resistance Cruzada entre IsoniazidaIsoniazida y y ThioamidasThioamidasRELEVANCIA CLINICARELEVANCIA CLINICA

-- Los aislados resistentes de bajo Nivel (0.2 mg/L) pero Los aislados resistentes de bajo Nivel (0.2 mg/L) pero susceptibles a Alto Nivel (1 mg/L) de INH usualmente susceptibles a Alto Nivel (1 mg/L) de INH usualmente son son resistentes a Ethresistentes a Eth (inhA), pero (inhA), pero susceptibles a Altas susceptibles a Altas dosis de INHdosis de INH (15 mg/Kg)(15 mg/Kg)

-- Por el Por el ContrarioContrario, los aislados resistentes a Bajo y Alto , los aislados resistentes a Bajo y Alto Nivel de INH usualmente son totalmente resistentes a Nivel de INH usualmente son totalmente resistentes a INH, pero probablemente susceptibles a EthINH, pero probablemente susceptibles a Eth

Lo ideal es Testar INH a 2 concentraciones (0,2 y 1). ALo ideal es Testar INH a 2 concentraciones (0,2 y 1). Aññadir adir Altas Altas Dosis de INH Dosis de INH si resistencia a 0,2 y si resistencia a 0,2 y Susceptibilidad a 1Susceptibilidad a 1

Caminero JA, et al. Lancet Infect Dis 2010; 10: 621–29

RIFAMPICINA RIFAMPICINA

--

En 1957, se aislEn 1957, se aislóó en los laboratorios de investigacien los laboratorios de investigacióón Lepetit una cepa de n Lepetit una cepa de Streptomyces denominada ME / 83, mStreptomyces denominada ME / 83, máás tarde llamada Streptomyces s tarde llamada Streptomyces mediterranei, de una muestra de tierra recogida de un pinar cercmediterranei, de una muestra de tierra recogida de un pinar cerca de Saint a de Saint RaphaRaphaëël, Francia.l, Francia.

--

De esta cepa, cuya estructura fue elucidada por Oppolzer y colaDe esta cepa, cuya estructura fue elucidada por Oppolzer y colaboradores, se boradores, se aislaron varias rifamicinas. Mediante la reducciaislaron varias rifamicinas. Mediante la reduccióón de una de ellas se obtuvo n de una de ellas se obtuvo rifamicina S y rifamicina SV.rifamicina S y rifamicina SV.

--

La rifamicina SV, al no absorberse de forma significativa por vLa rifamicina SV, al no absorberse de forma significativa por víía oral, solo era a oral, solo era efectiva por vefectiva por víía parenteral.a parenteral.

--

Posteriormente, se obtuvo mediante modificaciones quPosteriormente, se obtuvo mediante modificaciones quíímicas una sustancia, la micas una sustancia, la rifampicina, activa por vrifampicina, activa por víía oral a oral

Rieder HL.Interventions for tuberculosis control and elimination. The Union, 2002

RifamicinasRifamicinas

•• DrogasDrogas––

RifampicinaRifampicina

–– RifabutinaRifabutina

–– RifapentinaRifapentina

•• Resistencia Resistencia MMutaciutacióón en la Regin en la Regióón 81 bp n 81 bp del Gen (rpoB), del Gen (rpoB), ββ--subunit de la subunit de la RNA RNA polymerasapolymerasa

Resistencia Cruzada entre Resistencia Cruzada entre Rifampicina Rifampicina y otras y otras RifamicinasRifamicinas

RELEVANCIA CLINICARELEVANCIA CLINICA

-- 1515--20%20% de los Aislados pueden ser susceptibles a de los Aislados pueden ser susceptibles a Rifabutina, pero el 100% son resistentes a RifapentinaRifabutina, pero el 100% son resistentes a Rifapentina

-- En el terreno esta posible susceptibilidad a Rifabutina No En el terreno esta posible susceptibilidad a Rifabutina No

puede ser considerada por:puede ser considerada por:-- La dificultad de realizar TSD a La dificultad de realizar TSD a Rifabutina en casi todos los Lab.Rifabutina en casi todos los Lab.-- Alto PrecioAlto Precio-- DifDifíícil accesibilidad en muchos pacil accesibilidad en muchos paíísesses

RIF y otras Rifamicinas RIF y otras Rifamicinas No deberNo deberíían ser usadasan ser usadas en el en el Tratamiento de la TB con Resistencia a RIFTratamiento de la TB con Resistencia a RIF


PIRAZINAMIDA PIRAZINAMIDA

--

Los experimentos que continuaban las investigaciones sobre la Los experimentos que continuaban las investigaciones sobre la actividad antiactividad anti--tuberculosa de la nicotinamida (un precursor de la tuberculosa de la nicotinamida (un precursor de la vitamina B3) condujeron a Kushner a la svitamina B3) condujeron a Kushner a la sííntesis de la pirazinamida en ntesis de la pirazinamida en los laboratorios Lederle en 1952 y por Solotorovski en los Laborlos laboratorios Lederle en 1952 y por Solotorovski en los Laboratorios atorios Merck en el mismo aMerck en el mismo añño.o.

--

La sLa sííntesis del ntesis del áácido pirazinoico, el metabolito activo de pirazinamida, cido pirazinoico, el metabolito activo de pirazinamida, ya se habya se habíía patentado en 1934.a patentado en 1934.


““La InclusiLa Inclusióón de pirazinamida y etambutol en el regimen n de pirazinamida y etambutol en el regimen (cuando la susceptibilidad era confirmada) fue asociada con un (cuando la susceptibilidad era confirmada) fue asociada con un

resultado favorableresultado favorable””

-- 4,583 Casos TB cultivo + 4,583 Casos TB cultivo + 361 (7.9%) MDR 361 (7.9%) MDR 64 (1.4%) XDR.64 (1.4%) XDR.

-- Los Casos TBLos Casos TB--XDRXDR--TB tuvieron un Riesgo Relativo (RR) de TB tuvieron un Riesgo Relativo (RR) de 1.581.58 de tener un de tener un resultado Desfavorable comparado con casos TBresultado Desfavorable comparado con casos TB--MDR resistentes a todas MDR resistentes a todas las DPL y un las DPL y un RR de 2.61 comparados con casos TBRR de 2.61 comparados con casos TB--MDR susceptibles al MDR susceptibles al menos a una DPLmenos a una DPL entre E, Z y S, a pesar de que exisitiese resistencia a entre E, Z y S, a pesar de que exisitiese resistencia a DSL no definiendo TBDSL no definiendo TB--XDRXDR

-- Series extensas de casos TBSeries extensas de casos TB--MDRMDR--TB y TBTB y TB--XDRXDR--TB de Estonia, Alemania, Italia TB de Estonia, Alemania, Italia y Federaciy Federacióón Rusia durante 1999n Rusia durante 1999––20062006

Cuál es el Papel de las D.P.L. en el Tratamiento de

la MDR-TB ?

2 HRZE/4 HR2 HRZE/4 HR Fracaso Fracaso

2. 2. ResistenciaResistencia Inicial a Inicial a HH (+%)(+%)

2 HRZE/4 H2 HRZE/4 H33RR33 MDR, pero susc. Z+E

2HRZES/1HRZE/5H2HRZES/1HRZE/5H33RR33EE33 Riesgo Amplificar Resist. E(pero Z puede seguir Susceptible)

Probabilidad de Generar Probabilidad de Generar MDRMDR y y XDRXDR en condiciones de PNTen condiciones de PNT

Caminero JA. IJTLD 2008, 12: 869-877

AAññadir adir PirazinamidaPirazinamida sistematicamente a TODOS los sistematicamente a TODOS los Tratamientos TBTratamientos TB--MDRMDRRELEVANCIA CLINICARELEVANCIA CLINICA

-- TSD para Z es difTSD para Z es difíícil de realizar y la Relevancia Clcil de realizar y la Relevancia Clíínica de nica de

este resultado es desconocidoeste resultado es desconocido-- Barata y Baja ToxicidadBarata y Baja Toxicidad--

El aporte que puede aportar aEl aporte que puede aportar aññadir Z sistemicamente No ha adir Z sistemicamente No ha

sido evaluadosido evaluado--

Sin embargo, es posible una pequeSin embargo, es posible una pequeñña accia accióón en algunos n en algunos

pacientes TBpacientes TB--MDR, sobre todo en aquellos que proceden MDR, sobre todo en aquellos que proceden de una Resistencia Inicial a INHde una Resistencia Inicial a INH

Basado en este Razonamiento, Basado en este Razonamiento, ZZ deberdeberíía ser aa ser aññadida adida systematicamentesystematicamente a todos los Tratamientos TBa todos los Tratamientos TB--MDRMDR


ETAMBUTOL ETAMBUTOL

En 1961 se notificEn 1961 se notificóó la sla sííntesis del etambutol asntesis del etambutol asíí como su excelente actividad como su excelente actividad contra M. tuberculosis, tanto in vitro como in vivo.contra M. tuberculosis, tanto in vitro como in vivo.


Uso de Uso de EtambutolEtambutol en DRen DR--TBTB

• Se sospecha un importante Supra diagnóstico de Resistencia a E, basado en:–

Niveles de Resistencia y Mutaciones

–

Droga bacteriostatica a las dosis usadas Resistencia surgiría lentamente aún menos frecuente en el temprano manejo de los casos MDR-TB

• Experimentos In-vitro: –

Sinergismo “in-vitro” con Amoxy-Clavulánico incluso para aislados resistentes a E (Miörner)

–

Se cree que puede facilitar la penetración de las drogas principales

Edited: A. vand Deun

““La InclusiLa Inclusióón de pirazinamida y etambutol en el regimen n de pirazinamida y etambutol en el regimen (cuando la susceptibilidad era confirmada) fue asociada con un (cuando la susceptibilidad era confirmada) fue asociada con un

resultado favorableresultado favorable””

-- 4,583 Casos TB cultivo + 4,583 Casos TB cultivo + 361 (7.9%) MDR 361 (7.9%) MDR 64 (1.4%) XDR.64 (1.4%) XDR.

-- Los Casos TBLos Casos TB--XDRXDR--TB tuvieron un Riesgo Relativo (RR) de TB tuvieron un Riesgo Relativo (RR) de 1.581.58 de tener un de tener un resultado Desfavorable comparado con casos TBresultado Desfavorable comparado con casos TB--MDR resistentes a todas MDR resistentes a todas las DPL y un las DPL y un RR de 2.61 comparados con casos TBRR de 2.61 comparados con casos TB--MDR susceptibles al MDR susceptibles al menos a una DPLmenos a una DPL entre E, Z y S, a pesar de que exisitiese resistencia a entre E, Z y S, a pesar de que exisitiese resistencia a DSL no definiendo TBDSL no definiendo TB--XDRXDR

-- Series extensas de casos TBSeries extensas de casos TB--MDRMDR--TB y TBTB y TB--XDRXDR--TB de Estonia, Alemania, Italia TB de Estonia, Alemania, Italia y Federaciy Federacióón Rusia durante 1999n Rusia durante 1999––20062006

Cuál es el Papel de las D.P.L. en el Tratamiento de

la MDR-TB ?

¿¿QuQuéé Papel juegan las Papel juegan las Drogas de Primera LDrogas de Primera Lííneanea en el en el Tratamiento de la Tratamiento de la TBTB--DRDR??

Basado en los conocimientos actuales, Basado en los conocimientos actuales, en su baja Toxicidad y en su Bajo Precio, en su baja Toxicidad y en su Bajo Precio, PirazinamidaPirazinamida, , EtambutolEtambutol y Altas Dosis de y Altas Dosis de INHINH deberdeberíían evaluarse para su inclusian evaluarse para su inclusióón n

en el Tratamiento de la TBen el Tratamiento de la TB--DRDR


FLUOROQUINOLONASFLUOROQUINOLONASen el en el Tratamiento de la TB y TBTratamiento de la TB y TB--MDRMDR

1. Tienen todas las QUINOLONAS la misma 1. Tienen todas las QUINOLONAS la misma EficaciaEficacia ??

2. Existen Resistencias Cruzadas entre 2. Existen Resistencias Cruzadas entre todas las Quinolonas ? todas las Quinolonas ?

ClasificaciClasificacióón Racional de Fn Racional de Fáármacos antirmacos anti--TBTB

Grupo 2:Grupo 2: QuinolonasQuinolonas:: Of, Lf, Mox.,GatOf, Lf, Mox.,Gat SSóólolo 11


-- Tienen todas las Quinolonas la misma Tienen todas las Quinolonas la misma

Eficacia ?Eficacia ?

-- Existe Resistencia Cruzada total entre Existe Resistencia Cruzada total entre

todas las Quinolones ?todas las Quinolones ?

Factores PredictoresFactores Predictores de de ÉÉxito en el xito en el TratamientoTratamiento de la TBde la TB--MDRMDR

El uso de las El uso de las QuinolonasQuinolonas ha sido el ha sido el factor mfactor máás asociado con una mayor s asociado con una mayor

posibilidad de posibilidad de ExitoExito en el Tratamiento en el Tratamiento de la TBde la TB-- MDRMDR

Cual es la Cual es la MejorMejor FqFq para Recomendar, para Recomendar, sistemsistemááticamente,ticamente,en los Enfermos en los Enfermos MDR/XDRMDR/XDR--TB ?TB ?

Lancet Infect Dis 2003; 3: 432–4

…… en un modelo inen un modelo in--vitro analizando la actividad vitro analizando la actividad esterilizanteesterilizante, gatifloxacina y , gatifloxacina y moxifloxacina tenmoxifloxacina teníían la mayor actividad bactericida de las fluoroquinolonas estudian la mayor actividad bactericida de las fluoroquinolonas estudiadasadas

Pelokin ChA. Antimicr Agens Chemot. 2008, 52: 852-7

Chest 2003; 124: 1476-148

-

40 patients received 612.5 mg qd levofloxacin, and 59 patients received 628.8 mg qd ofloxacin together with similar active second-line drugs for similar durations.

-

The times to sputum smear (both 1.8 months) and culture conversion (both 2.1 months) were equivalent

- Adverse reactions occurred at similar rates (10.0% vs 11.9%)-

The combined treatment success rate was 83.8%, being higher among ofloxacin-

susceptible than ofloxacin resistant cases (90.5% vs 64.0%, p < 0.01)

--

Predictores de Exito: Susceptibilidad a Ofloxacin, buena adherePredictores de Exito: Susceptibilidad a Ofloxacin, buena adherencia, ncia, radiografradiografíía con lesiones sa con lesiones sóólo unilaterales, y lo unilaterales, y uso de levofloxacinauso de levofloxacina..

-- LevofloxacinaLevofloxacina fue mfue máás eficaz que ofloxacina en el tratamiento de la MDRs eficaz que ofloxacina en el tratamiento de la MDR--TB.TB.

Tasa ExitoTasa Exito Grupo Grupo Levofloxacina Levofloxacina

Grupo Grupo OfloxacinaOfloxacina

Global 90% 79.7%Ofloxacina Susceptible 96,2% 87.5%Ofloxacina Resistente 78.6% 45.5%

Yew WW. Chest 2003; 124: 147

QUINOLONAS QUINOLONAS en Tto TB y TBen Tto TB y TB--MDRMDR1. Tienen todas las QUINOLONAS la misma 1. Tienen todas las QUINOLONAS la misma EficaciaEficacia ??

1.1. Por su clara menor eficacia, Por su clara menor eficacia, CIPROFLOXACINACIPROFLOXACINA no no puede ser recomendada en Tto de TB o TBpuede ser recomendada en Tto de TB o TB--MDRMDR

2.2. Basado en su posible mejor Eficacia ClBasado en su posible mejor Eficacia Clíínica (snica (sóólo 1 lo 1 estudio) y en sus caracterestudio) y en sus caracteríísticas farmacodinsticas farmacodináámicas micas y farmacodiny farmacodináámicas, quizmicas, quizáás la mejor eleccis la mejor eleccióón sea n sea LEVOFLOXACINALEVOFLOXACINA a altas dosis (750mga altas dosis (750mg--1 g / d1 g / díía).a).

3.3. No hay datos que justifiquen la recomendaciNo hay datos que justifiquen la recomendacióón n generalizada de utilizar Moxifloxacina / generalizada de utilizar Moxifloxacina / Gatifloxacina Gatifloxacina Caminero JA, et al. Lancet Infect Dis 2010; 10: 621–29

FLUOROQUINOLONASFLUOROQUINOLONASen el en el Tratamiento de la TB y TBTratamiento de la TB y TB--MDRMDR

1. Tienen todas las QUINOLONAS la misma 1. Tienen todas las QUINOLONAS la misma Eficacia ?Eficacia ?

2. Existen 2. Existen Resistencias CruzadasResistencias Cruzadas entre entre todas las Quinolonas ? todas las Quinolonas ?

--

Predictores de Exito: Susceptibilidad a Ofloxacin, buena adherePredictores de Exito: Susceptibilidad a Ofloxacin, buena adherencia, ncia, radiografradiografíía con lesiones sa con lesiones sóólo unilaterales, y lo unilaterales, y uso de levofloxacinauso de levofloxacina..

-- LevofloxacinaLevofloxacina fue mfue máás eficaz que ofloxacina en el tratamiento de la MDRs eficaz que ofloxacina en el tratamiento de la MDR--TB.TB.

Tasa ExitoTasa Exito Grupo Grupo Levofloxacina Levofloxacina

Grupo Grupo OfloxacinaOfloxacina

Global 90% 79.7%Ofloxacina Susceptible 96,2% 87.5%Ofloxacina Resistente 78.6% 45.5%

Yew WW. Chest 2003; 124: 147

8/14 (57%) Oflox Res 8/14 (57%) Oflox Res -- Lx Susc., but only 4/14 (28.6%) Oflox. Res. Mx Suscept. Lx Susc., but only 4/14 (28.6%) Oflox. Res. Mx Suscept.

QUINOLONAS QUINOLONAS en Tto TB y TBen Tto TB y TB--MDRMDR2. Existen Resistencias Cruzadas entre todas las QUINOLONAS ?2. Existen Resistencias Cruzadas entre todas las QUINOLONAS ?

1.1. SSíí parece probado que existe entre parece probado que existe entre OFLOXACINA y OFLOXACINA y CIPROFLOXACINACIPROFLOXACINA

2.2. Dependiendo de la parte del Gen mutado, Dependiendo de la parte del Gen mutado, puede que hasta un 50% de las resistencias a puede que hasta un 50% de las resistencias a Ofloxacina sean Sensibles a Levofloxacina / Ofloxacina sean Sensibles a Levofloxacina / MoxifloxacinaMoxifloxacina


Cual es la Mejor Cual es la Mejor FqFq para recomendar, para recomendar, sistematicsistematicáámente, en pacientes MDRmente, en pacientes MDR--TB ?TB ?

LevofloxacinLevofloxacin (1 g / 24 h) (1 g / 24 h)

Con la Con la EvidenciaEvidencia actual actual NoNo hay datos suficientes hay datos suficientes para recomendar sistempara recomendar sistemááticamente ticamente Moxifloxacina, Moxifloxacina,

aunque tambiaunque tambiéén es una muy buena Fqn es una muy buena Fq



Grupo 1:Grupo 1: FFáármacos de Primera Lrmacos de Primera Líínea, Vnea, Víía Orala OralH,R,E,ZH,R,E,Z

Grupo 3:Grupo 3: InyectablesInyectables:: Sm,Sm, Km, Ak, CmKm, Ak, Cm

Grupo 2:Grupo 2: Quinolonas:Quinolonas: Of, Lf, Mox.,GatOf, Lf, Mox.,Gat

Grupo 4:Grupo 4: Otras Drogas de Segunda LOtras Drogas de Segunda Líínea:nea:Eth/Pth, Cs, PASEth/Pth, Cs, PAS

Grupo 5:Grupo 5: Posibles Drogas de Refuerzo (malas):Posibles Drogas de Refuerzo (malas):Am/Cl, Clof, Clar., Th, Linezolid, Imipenem,>> INHAm/Cl, Clof, Clar., Th, Linezolid, Imipenem,>> INH


SSóólo 1lo 1

SSóólo 1lo 1


Si < 4Si < 4

AminoglicAminoglicóósidossidos

•• StreptidineStreptidine––

EstreptomicinaEstreptomicina La resistencia esta asociada La resistencia esta asociada con alteraciones en los genes con alteraciones en los genes rspL y rrsrspL y rrs

•• DeoxystreptamineDeoxystreptamine––

AmikacinaAmikacina

–– KanamicinaKanamicina

PolipeptidosPolipeptidos

•• DrogasDrogas––

CapreomicinaCapreomicina

–– ViomicinaViomicina

•• Resistencia Resistencia MMutaciones en Gen 16S rRNA (rrs)utaciones en Gen 16S rRNA (rrs)

•• Mutation en Gen tlyA, codificando una rRNA Mutation en Gen tlyA, codificando una rRNA methyltransferasemethyltransferase

Ksukamura M. Am Rev Respir Dis 1969; 69: 780-2

Ksukamura M. Am Rev Respir Dis 1969; 69: 780-2

-- Los Bacilos Resistentes a Los Bacilos Resistentes a Bajas ConcentracionesBajas Concentraciones de de

KanamicinaKanamicina fueron Susceptibles a Capreomicina fueron Susceptibles a Capreomicina y Viomicinay Viomicina

-- Los Bacilos Resistentes a Los Bacilos Resistentes a Altas ConcentracionesAltas Concentraciones de de

KanamicinaKanamicina fueron habitualmente Resistentes a fueron habitualmente Resistentes a Capreomicina, pero Susceptibles a ViomicinaCapreomicina, pero Susceptibles a Viomicina

-- Bacilos Bacilos Resistentes a CapreomicinaResistentes a Capreomicina fueron fueron

resistentes a Viomicina, pero habitualmente resistentes a Viomicina, pero habitualmente Susceptibles a KanamicinaSusceptibles a Kanamicina..

-- Estos Resultados sugieren que estas drogas deben Estos Resultados sugieren que estas drogas deben

ser administradas en un Orden Preferencialser administradas en un Orden Preferencial

Perfil de Drogo Perfil de Drogo SusceptibilidadSusceptibilidad y y MutacionesMutaciones

Mtb Isolates AK KM SM Mutation in the rrs geneH37Rv 1 1 1 NoneATCC35827 (KM mutant)

>128 >128 8 A1400G

A2B (AK mutant) 128 >128 4 NoneA4B (AK mutant) 64 128 4 None1 8 4 R None2 8 4 R None3 32 32 R None4 64 32 R None5 >256 >256 S A1400G6-17 >256 >256 R A1400G

Alangaden GJ, et al. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:1295

Resultados Sequenciales en Resultados Sequenciales en 10 Aislados Cl10 Aislados Clíínicosnicos con con Diferentes Patrones de Diferentes Patrones de ResistenciaResistencia

Clinical isolates

KM (MIC) AK (MIC) SM* Mutations in the rrs gene

1 S (1) S (≤1) S None2 S (1) S (≤1) R None3 S (4) S (≤1) R None4 R (8) S (≤1) R None5 R (16) S (≤1) R None6 R (32) S (≤1) S C517T7 R (32) S (≤1) R None8 R (32) S (≤1) R None9 R (64) R (8) S C516T10 R (>256) R (>256) R A1400G

*Drug concentration, 4.0 ug/mlKruuner A, et al. Antimcrob Agents Chemother 2003;47:2971

CIM y Mutaciones en Aislados ClCIM y Mutaciones en Aislados Clíínicos Resistentesnicos Resistentes

Clinical isolate rrs mutation CAP VIO KAN AK

1 A1401G 20 ≤10 >80 >64

2 A1401G 20 ≤10 >80 >64

3 A1401G 20 ≤10 >80 >64

4 A1401G 20 ≤10 >80 >64

5 A1401G 40 ≤10 >80 >64

6 A1401G 20 ≤10 >80 >64

7 A1401G 40 ≤10 >80 >64

8 A1401G 80 ≤10 >80 >64

9 A1401G 20 ≤10 >80 >64

10 A1401G, A514C 20 ≤10 >80 >64

11 A1401G, T1239C, A514C 20 ≤10 >80 >64

12 C1484T, C1105G >160 >80 >80 >64

13 C517T 80 ≤10 10 ≤4

14 C517T 20 ≤10 40 ≤4

15 None 20 ≤10 40 8

16 None 80 80 40 ≤4

Maus CE, et al. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:3192

1. Maus CE, et al. Antimicrob Ag Chemother 2005; 49:3192

Genes Mutation FrequencySusceptibility

SM CAP KM VM AKrrs A1401G 5 ? LR HR S HRrrs A1401G 9 ? MR HR S HRrrs A1404G 1 ? HR HR S HRrrs C1402T 3 ? HR LR MR Srrs G1484T 17 ? HR HR HR HRrrs G1484T 6 ? HR HR HR MR

rrs; tlyA A1401G 1 ? HR HR HR HRtlyA 7 ? MR 6S/1LR LR StlyA 1 ? LR LR S StlyA 1 ? HR MR HR S

rrs; tlyA None 2 ? LR MR S S

rrs; tlyA None 2 ? S L/MR S S

Resistencia Cruzada Resistencia Cruzada entre Inyectables entre Inyectables –– Aislados ClAislados ClíínicosnicosCortesía: SJ Kim, The Union

1. Alangaden GJ, et al. Antimicrob Ag Chemother 1998; 42:12952. Maus CE, et al. Antimicrob Ag Chemother 2005; 49:31923. Krüüner A, et al Antimicrob Ag Chemother 2003; 47:2971(Out of 79 MDR Estonian isolates, 43 (54%) were resistant to kanamycin but susceptible to amikacin)rrs= 16S rRNA gene; tylA= encode rRNA metyltransferase

Genes Muta-tion Freq- uency

Refer- ence

Susceptibility

SM CAP KM VM AK

rrs A1400G 13 1 R 6S/6R R ? R

rrs A1401G1 11 2 ? 8LR/3MR HR S HR

rrs G1484T2 1 2 ? HR HR HR HR

rrs C516T 2 3 S ? R ? S/MR

rrs C517T 2 2 ? L/MR MR/S S S

rrsNone 6 3 R ? 2S/2LR/

2MR ? S

rrs; tlyA None 2 2 ? L/MR MR S/HR LR/S

Cortesía: SJ Kim, The Union

Resistencia Cruzada Resistencia Cruzada entre Inyectables entre Inyectables –– Aislados ClAislados Clíínicosnicos

-- Los trabajos que han estudiado la resistencia Los trabajos que han estudiado la resistencia cruzada entre aminogluccruzada entre aminoglucóósidos y/o sidos y/o polippolipééptidos son contradictoriosptidos son contradictorios

-- Los Los genotiposgenotipos asociados con asociados con resistencia resistencia a a los aminogluclos aminoglucóósidos y polipsidos y polipééptidos se ptidos se solapansolapan

Resistencia CRUZADA entre Resistencia CRUZADA entre InyectablesInyectables(aminoglicosidos y polip(aminoglicosidos y polipééptidos)ptidos)

Los aislados que adquieren Resistencia a Los aislados que adquieren Resistencia a EstreptomicinaEstreptomicina son habitualmente son habitualmente SusceptiblesSusceptibles

a Kanamicina, Amikacina y Capreomicina;a Kanamicina, Amikacina y Capreomicina;

Sin embargo, han sido reportados aislados Sin embargo, han sido reportados aislados cultivos con mutaciones simples que confieren cultivos con mutaciones simples que confieren

resistencia a resistencia a EstreptomicinaEstreptomicina y y KanamicinaKanamicina, , aunque el mecanismo molecular es desconocidoaunque el mecanismo molecular es desconocido


-- Los aislados que adquieren resistencia a Los aislados que adquieren resistencia a CapreomicinaCapreomicina son usualmente son usualmente susceptiblessusceptibles a Kanamicina y Amikacina a Kanamicina y Amikacina

Una pequeUna pequeñña proporcia proporcióón puede ser n puede ser resistente a Kanamycin e, incluso, una resistente a Kanamycin e, incluso, una proporciproporcióón an aúún menor a Amikacin. Las n menor a Amikacin. Las bases moleculares de esta observacibases moleculares de esta observacióón n han sido descritashan sido descritas


-- Los aislado que adquieren resistencia a Los aislado que adquieren resistencia a amikacinaamikacina casi siempre van asociados con casi siempre van asociados con resistenciaresistencia a a Kanamicina y Capreomicina. Las bases Kanamicina y Capreomicina. Las bases moleculares han sido descritasmoleculares han sido descritas

-- Los aislados que adquieren resistencia a Los aislados que adquieren resistencia a KanamicinaKanamicina muestran muestran diferentesdiferentes niveles de niveles de Resistencia Cruzada con Amikacina y Resistencia Cruzada con Amikacina y Capreomicina. Las bases moleculares han sido Capreomicina. Las bases moleculares han sido descritasdescritas


Secuencia LSecuencia Lóógica: gica: SmSm CmCm KnKn Ak Ak

NUNCA debe ser Recomendada en un Tratamiento TBNUNCA debe ser Recomendada en un Tratamiento TB--MDRMDR

Problemas con ProducciProblemas con Produccióón, Disponibilidad y Precio n, Disponibilidad y Precio

Resistencia CRUZADA entre Resistencia CRUZADA entre InyectablesInyectables

(aminoglicosidos y polip(aminoglicosidos y polipééptidos)ptidos)Caminero JA, et al. Lancet Infect Dis 2010; 10: 621–29



Grupo 3:Grupo 3: Inyectables:Inyectables: Sm, Km, Ak, CmSm, Km, Ak, Cm


Grupo 4:Grupo 4: Otras Drogas de Otras Drogas de SegundaSegunda LLíínea:nea:Eth/Pth, Cs, PASEth/Pth, Cs, PAS


SSóólo 1lo 1

SSóólo 1lo 1


Basado en Eficacia, tolerancia y Precio, la secuencia lógica deberia ser:

1.) Eth/Pth2.) Cs3.) PAS


Quimioterapia de la TBQuimioterapia de la TB AcciAccióón de los Fn de los Fáármacosrmacos

Prevention dePrevention de ActividadActividad ActividadActividad ToxicidadToxicidadActividadActividad ResistenciasResistencias BactericidaBactericida EsterilizanteEsterilizante

ElevadaElevada BajaBaja

BajaBaja ElevadaElevada

RifampicinaIsoniazidaEtambutol

InyectablesFluoroquinol.EtionamideCicloserinaPASLinezolid?

Pirazinamida

IsoniazidaRifampicina

InyectablesFluoroquinol.Linezolid?

Etionamide

RifampicinaPirazinamidaNuevas Fq?

Fluoroquinol.InyectablesIsoniazidaLinezolid?

Isoniazida

EtambutolRifampicinaIsoniazidaFluoroquinol.

InjectablesPirazinamida

Resto

Moderada Moderada



Grupo 3:Grupo 3: Inyectables:Inyectables: Sm, Km, Ak, CmSm, Km, Ak, Cm


Grupo 4:Grupo 4: Otras Drogas de Segunda LOtras Drogas de Segunda Líínea:nea:Eth/Pth, Cs, PASEth/Pth, Cs, PAS

Grupo 5:Grupo 5: Posibles Drogas de Posibles Drogas de RefuerzoRefuerzo (malas):(malas):Am/Cl, Clof, Clar., Th, Linezolid, Imipenem,>> INHAm/Cl, Clof, Clar., Th, Linezolid, Imipenem,>> INH


SSóólo 1lo 1

SSóólo 1lo 1


Si < 4Si < 4

Es necesario Re-evaluar el Papel de algunas Drogas como:-

Clofazimina

-

Altas Dosis INH-

Bajas Dosis Linezolid

The Group The Group 55 AntiAnti--TB DrugsTB Drugs

--

Very Very HeterogeneousHeterogeneous group, including drugs for which group, including drugs for which experience in TB is very limited and which display very experience in TB is very limited and which display very low effectiveness or high toxicity profile.low effectiveness or high toxicity profile.

--

Are considered minor or adjuvant drugs Are considered minor or adjuvant drugs each one should each one should be be counted only as 0.5counted only as 0.5 within the total of four basic within the total of four basic drugs needed to treat MDR/XDRdrugs needed to treat MDR/XDR--TB TB

--

This group also includes This group also includes highhigh--dose Hdose H should should systematically be included in all the MDR/XDRsystematically be included in all the MDR/XDR--TB TB regimens.regimens.


El Grupo El Grupo 55 de Drogas Antide Drogas Anti--TBTB

-- Basado en su Eficacia, posibles Efectos Adversos Basado en su Eficacia, posibles Efectos Adversos

y Costo, la y Costo, la secuenciasecuencia de introduccion de las de introduccion de las Drogas de este Grupo deberDrogas de este Grupo deberíía ser::a ser::

1.1. Clofazimine (Cfz)Clofazimine (Cfz)2.2. AmoxicillinAmoxicillin--clavulanate (Amx/Clv).clavulanate (Amx/Clv).3.3. Linezolid (Lzd)Linezolid (Lzd)4.4. CarbapenemsCarbapenems (imipenem / meropenem)(imipenem / meropenem)5.5. ClarithromycineClarithromycine6.6. ThioacetazoneThioacetazone


No Publicaciones sobre su AcciNo Publicaciones sobre su Accióón en TB sensible o DRn en TB sensible o DR

-- M. tuberculosis is M. tuberculosis is naturally resistant bnaturally resistant b--lactamslactams antibiotics antibiotics mediated by a class A bmediated by a class A b--lactamase lactamase which hydrolyses penicillins and cephalosporins which hydrolyses penicillins and cephalosporins

-- Resistance may be Resistance may be overcomeovercome by two means:by two means:

-- Inhibition of the bInhibition of the b--lactamase (+lactamase (+ClavulanateClavulanate) or) or-- The use of an antibiotic that is not a substrate The use of an antibiotic that is not a substrate

for it (for it (carbapenemscarbapenems).).

AmoxicillinAmoxicillin--ClavulanateClavulanate in the Treatment of MDR/XDRin the Treatment of MDR/XDR--TBTB


--Amx/Clv is active Amx/Clv is active in vitroin vitro (1) and has (1) and has early bactericidal activityearly bactericidal activity in in patients with pulmonary TB (2).patients with pulmonary TB (2).

--AnecdotallyAnecdotally, Amx/Clv combined with other second, Amx/Clv combined with other second--line agents has been line agents has been successfully used in selected patients infected with MDR strainssuccessfully used in selected patients infected with MDR strains (3).(3).

--This approach has met considerable This approach has met considerable scepticismscepticism, and the role, if any, of , and the role, if any, of Amx/Clv remains unclearAmx/Clv remains unclear

--

In any case, the lack of effective drugs for the treatment of MIn any case, the lack of effective drugs for the treatment of MDRDR--TB and TB and XDRXDR--TB cases, the TB cases, the good tolerance and the low toxicitygood tolerance and the low toxicity profile of this profile of this drug have made Amx/Clv a drug of choice from group 5drug have made Amx/Clv a drug of choice from group 5

AmoxicillinAmoxicillin--ClavulanateClavulanate in the Treatment of MDR/XDRin the Treatment of MDR/XDR--TBTB

1 Cynamon MH. Antimicrob Agents Chemother 1983;24:429-31.

2. Chambers HF. Clin Infect Dis 1998;26:874-7. 3. Nadler JP. Chest 1991;99:1025-6 .

Oxazolidinonas

• Clase “nueva” (1987) de antibióticos orales de amplio espectro.

• Linezolid es el primer miembro registrado por FDA

• Inhiben la síntesis proteíca temprana

• Otros compuestos también tienen actividad in vitro contra el M. tb (U-100480>linezolid>eperezolid)

• La actividad in vivo de U-100480 es similar a H y R

Barbachnyn MR, et al. J Med Chem 1996; 39:680-685

Cynamon MH, et al. Antimicrob Agent Chemother 1999;43:1189-91

LINEZOLID: Toxicidad HEMATOLOGICA

• Trombocitopenia: descrita en los ensayos clínicosmoderada y reversible

•

Toxicidad hematológica “inesperada” descrita fuera de los ensayos clínicos:

- Aplasia pura de serie roja +/- Trombocitopenia

- Anemia sideroblástica (sideroblastos en anillo)

- En tratamientos prolongados y, de momento, reversible

-- Four studies were available Four studies were available 24 cases with mycobacterial infection (mainly TB).24 cases with mycobacterial infection (mainly TB).

--Cure of the infection in 15 of the 24 cases (62.5%) Cure of the infection in 15 of the 24 cases (62.5%)

-- Sterile cultures also in three other cases (had stopped linezolSterile cultures also in three other cases (had stopped linezolid) id)

-- Serious adverse events were observed in the majority of patientsSerious adverse events were observed in the majority of patients (18/24, 75%)(18/24, 75%) ::-- (45.8%) Neuropathy (peripheral and/or optic)(45.8%) Neuropathy (peripheral and/or optic)-- (41.7%) Anemia(41.7%) Anemia

--TwiceTwice--daily administration (600 mg/12h) produced more majordaily administration (600 mg/12h) produced more major sideside--effects than onceeffects than once--daily dosing, with no difference in daily dosing, with no difference in efficacy found.efficacy found.

--

Outcomes were similarOutcomes were similar in patients treated with/without linezolid, in patients treated with/without linezolid, although linezolidalthough linezolid--treated cases had more firsttreated cases had more first--line and line and secondsecond--line drug resistance and a higher number of line drug resistance and a higher number of previous treatment regimens.previous treatment regimens.

Eur Respir J 2009, 34: 387-93

-- Linezolid 600 mg q.d. added to an individualized MDR regimen Linezolid 600 mg q.d. added to an individualized MDR regimen may improve the chance of bacteriological conversion, may improve the chance of bacteriological conversion, providing a better chance of treatment success providing a better chance of treatment success in only the in only the most complicated MDR/XDRmost complicated MDR/XDR--TB cases.TB cases.

-- Its safety profile does not warrant use in cases for which thereIts safety profile does not warrant use in cases for which there are other, safer, alternatives.are other, safer, alternatives.

Eur Respir J 2009, 34: 387-93

Koh WJ, et al.Koh WJ, et al. Daily 300 mg dose of linezolidDaily 300 mg dose of linezolid for the treatment of for the treatment of intractable multidrugintractable multidrug--resistant and extensively drugresistant and extensively drug--resistant resistant

tuberculosis. J Antimicrob Chemother, tuberculosis. J Antimicrob Chemother, 20092009; 64: 388; 64: 388--9191

-- TwentyTwenty--four patients with intractable MDR/XDRfour patients with intractable MDR/XDR--TB were TB were treated with a daily 300 mg dose of linezolid as part of treated with a daily 300 mg dose of linezolid as part of their antitheir anti--TB drug regimenTB drug regimen

-- A daily A daily 300 mg dose of linezolid300 mg dose of linezolid may be useful for increasing may be useful for increasing the chances of culture conversion in the treatment of the chances of culture conversion in the treatment of patients with intractable MDR/XDRpatients with intractable MDR/XDR--TB and might have TB and might have fewer side effects, especially neurotoxicity, compared fewer side effects, especially neurotoxicity, compared with a daily 600 mg dose of linezolid therapy.with a daily 600 mg dose of linezolid therapy.

TUBERCULOSIS: OXAZOLIDINONAS

• NO RESISTENCIA CRUZADA frente a otras clases • Muy activos en GRAM POSITIVOS• LINEZOLID: Aprobado por la FDA

Absorción oralBien tolerado

• Cmax: 18 mg/l

• Antimicrob Agents Chemother; 1999, 43 (5): 1189

Eperezolid Linezolid PNU 100480CMI (mcg/ml) 0.25 0.5 1Modelo animal:

- PNU 100480 más activo que Linezolid- PNU 100480 actividad comparable a INH y/o RIF

85 85 €€ /d/dííaa

Oxazolidinonas

The Group The Group 55 AntiAnti--TB DrugsTB Drugs

-- Based on effectiveness, potential adverse Based on effectiveness, potential adverse

reactions and costs, the reactions and costs, the sequencesequence of of introduction of drugs in this group should be:introduction of drugs in this group should be:

1.1. Clofazimine (Cfz)Clofazimine (Cfz)2.2. AmoxicillinAmoxicillin--clavulanate (Amx/Clv).clavulanate (Amx/Clv).3.3. Linezolid (Lzd)Linezolid (Lzd)4.4. CarbapenemsCarbapenems (imipenem / meropenem)(imipenem / meropenem)5.5. ClarithromycineClarithromycine6.6. ThioacetazoneThioacetazone

Hugonnet J, et al. Hugonnet J, et al. MeropenemMeropenem--clavulanateclavulanate is effective against is effective against extensively drugextensively drug--resistant Mycobacterium tuberculosis.resistant Mycobacterium tuberculosis.

Science Science 2009;323:12152009;323:1215--88..

-- MeropenemMeropenem--clavulanate clavulanate PPotent activity against M. otent activity against M. tuberculosis (MIC < 1 mg/ml)tuberculosis (MIC < 1 mg/ml)

--Inhibitory activity against anaerobically grown Inhibitory activity against anaerobically grown cultures ("persistentcultures ("persistent““))

-- Inhibited the growth of Inhibited the growth of 13 XDR13 XDR--TBTB and in 4 drugand in 4 drug-- susceptible strainssusceptible strains

--

Its effectiveness against M. tuberculosis is Its effectiveness against M. tuberculosis is very weakvery weak and no and no role has been demonstrated for it in the treatment of TBrole has been demonstrated for it in the treatment of TB

--

Very isolated reports, with a restricted number of patients Very isolated reports, with a restricted number of patients receiving multiple other drugs, have been published receiving multiple other drugs, have been published assigning only a minor antituberculosis role to Clarithr.assigning only a minor antituberculosis role to Clarithr.

--

The unique advantage of this agent is a relatively good toleranThe unique advantage of this agent is a relatively good tolerance ce and toxicity profile. It is hence of doubtful and low and toxicity profile. It is hence of doubtful and low effectiveness against TB.effectiveness against TB.

--

Clarithromycine is only used when no other drug is left and witClarithromycine is only used when no other drug is left and with h more scepticism than hope. more scepticism than hope.

ClarithromycineClarithromycine in the Treatment of MDR/XDRin the Treatment of MDR/XDR--TBTB

Gerhard DomagkGerhard Domagk

•• Thioacetazone is not a particularly powerful agentThioacetazone is not a particularly powerful agent

•• Part of regimens used in many developing Part of regimens used in many developing

countriescountries••

Unacceptably high rate of severe skin reactions in Unacceptably high rate of severe skin reactions in HIVHIV--infected individualsinfected individuals

•• No longer available, but may come back for XDR No longer available, but may come back for XDR TBTB

Thioacetazone (Tb1)Thioacetazone (Tb1)

ClasificaciClasificacióón Racional de Fn Racional de Fáármacos rmacos antianti--TBTB

Grupo 1:Grupo 1: FFáármacos de rmacos de PrimeraPrimera LLíínea, Vnea, Víía Orala OralH,R,E,ZH,R,E,Z

Grupo 3:Grupo 3: InyectablesInyectables:: SmSm, , KmKm, , AkAk, , CmCm

Grupo 2:Grupo 2: QuinolonasQuinolonas:: OfOf, , LfLf, , MoxMox.,.,GatGat

Grupo 4:Grupo 4: Otras Drogas de Otras Drogas de SegundaSegunda LLíínea:nea:EthEth//PthPth, Cs, PAS, Cs, PAS

Grupo 5:Grupo 5: Posibles Drogas de Posibles Drogas de RefuerzoRefuerzo (malas):(malas):ClofClof, , AmAm//ClavClav, Linez, , Linez, MeropenemsMeropenems, Th, , Th, ClarClar.,.,


SSóólo 1lo 1

SSóólo 1lo 1


Si < 4Si < 4


Al Al menosmenos 44 NuevasNuevas DrogasDrogas parapara un un buenbuen TratamientoTratamiento de la de la

MDR/XDRMDR/XDR--TB TB

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