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Uso Racional de los AntibióticosAspectos Farmacológicos

Mariana Lucas, MV., DCV.Cátedra de Farmacología y Toxicología - USAL

Actividad Privada - Consultora El Trébol [email protected]

www.eltrebolconsultora.com.ar

ANTIMICROBIANO MICROORGANISMO

HUESPED

PD

RESISTENCIA

ÉXITO TERAPÉUTICOFactores determinantes

ANTIMICROBIANO MICROORGANISMO

HUESPED

PD

RESISTENCIA

● Espectro de acción: G+, G-, amplio● Tipo de efecto ATM● Concentración y Tiempo en el sitio

ÉXITO TERAPÉUTICOFactores determinantes

Farmacocinética1. FORMULACIÓN2. Vía de Administración

- Parenteral: Fcorp y Fláctea- IMM: Fase Farmacéutica

3. Dosis e Intervalo Interdosis4. Principio activo (Propiedades Físico-Químicas)

- Naturaleza y Grado de Ionización - Tamaño y liposolubilidad- Unión a componentes de la sangre o de la leche

5. Huésped - Estado de la glándula mamaria - Irrigación

Lactancia/SecadoProcesos Inflamatorios (subagudo - agudo – crónico)

- Producción láctea y número de ordeños / día

Concentración del ATM en la Glándula Mamaria

ATM NTZ pKa Lipos Parenteral IntramamariaPenicilina Ac 2,8 Media Limitada Limitada

Cloxacilina Ac 2,9 Alta Limitada LimitadaAmpi / Amoxicilina Ac 2,8-7,2 Alta Limitada Amplia

Cefalosporinas Ac 2,4-4,9 Media Limitada/Amplia* AmpliaEritromicina Bs 8,8 Alta Amplia AmpliaEspiramicina Bs 8,2 Alta Amplia Amplia

Tilosina Bs 7,1 Alta Amplia AmpliaLincomicina Bs 7,6 Alta Amplia AmpliaRifaximina Ac 2,8– 6,7 Alta Amplia* Amplia

Estrep / Neomicina Bs 8,9 Baja Baja BajaPenetamato Bs 8,5 Alta Amplia Amplia

Distribución en el interior de la glándula

(Ziv, 1980b; *Gruet, 2001)

En general las BASES DÉBILES son lasindicadas para ADMINISTRACIÓN PARENTERAL

Cuándo usar un Parenteral?● PARENTERAL EXCLUSIVO

● PROTOCOLO COMBINADO c/IMMObjetivos

Ø Aumentar la concentración y/o tiempo en la glándulaØ Mejorar la penetración a a nivel tisular

Formulaciones de distribución MODERADA / AMPLIAUTILIZAR EL MISMO ATM POR AMBAS VÍAS

Objetivos Ø Evitar IMM en algunas circunstanciasØ Mejorar la penetración a a nivel tisular

Formulaciones de AMPLIA distribución

Tiempo

[ATM]

CIM

T>CIM

Cmáx/CIM

ABC/CIM

Integración PK/PDPARÁMETROS PK/PD

Predictores de EFICACIA

CLASIFICACIÓN DE LOS ATM

Cmáx

ABC

Tiempo

[ATM]

CIM

T>CIM

Integración PK/PD


TIEMPO DEPENDIENTES EPA leve/moderado

b-LactámicosMacrólidos TradicionalesLincomicinas

Cmáx

ABC

Integración PK/PD



b-LactámicosMacrólidos TradicionalesLincomicinas

OBJETIVO[ATM] no caiga por debajo dela CIM durante un % del IID…40-50%: Cura Clínica85-100%: Cura bacteriológica

ESTRATEGIA Dosis baja o moderada y repetir la aplicación. Tratamientos extendidos en el tiempo (3 – 5 días)

Cmáx

ABC

Tiempo

[ATM]

CIM

ABC/CIM

Integración PK/PD

EPA

TIEMPO DEPENDIENTES EPA prolongado

AnsamicinasMacrólidos nuevosTetraciclinas


Integración PK/PD

TIEMPO DEPENDIENTES EPA prolongado

AnsamicinasMacrólidos nuevosTetraciclinas


OBJETIVO[ATM] elevada durante un tiempo prolongado a lo largo el día≥ 125: Cura Clínica≥ 250: para Cura bacteriológica

ESTRATEGIADosis moderadas - altas y repetición la aplicación. Tratamientos de duración intermedia

Cmáx

ABC

Tiempo

[ATM]

CIM

Cmáx/CIM

Integración PK/PD

CONCENTRACIÓNDEPENDIENTES

AminoglucósidosFluoroquinolonas


EPA

Integración PK/PD

CONCENTRACIÓNDEPENDIENTES

AminoglucósidosFluoroquinolonas


OBJETIVOPico de [ATM] suficientemente elevada y sobre la CIM≥ 8 - 10 para Cura Clínica≥ 12 para Cura bacteriológica

ESTRATEGIADosis altas, de 1 o 2 aplicaciones (IID 48- 72 h)

Antimicrobianos utilizados para el tratamiento de la mastitis

v Beta- Lactámicosv Penicilinasv Cefalosporinas

v Macrólidosv Lincosamidasv Ansamicinasv Aminoglucósidos

B-LACTÁMICOSv Penicilina

- Penetamatov Aminobencilpenicilinas

- Ác. Clavulánicov Cloxacilina v Cefalosporinas

v BACTERICIDAS v Activos contra G+ > G-

- Variaciones por familias

v Ácidos débiles v Liposolubilidad moderada

T > CIM TIEMPO DEPENDIENTES

EPA leve/moderado(1 a 6 h)

B-LACTÁMICOSPENICILINA

v Vía IMM frente a B-lactamasa negativas

v Vía parenteral atraviesa pocov Sinergismo probado con aminoglucósidos (˂CIM)

v Sensible a las β-lactamasas

Vía IMM para microorganismos sensiblesVía parenteral solo en Mastitis Grave (acción sistémica)

1-Ziv, 1980- 2-Barcia-Macay, 2006

B-LACTÁMICOSPENICILINAPENETAMATO

v Vía IMM muy buena distribuciónv Vía parenteral atraviesa bien BSL y se transforma en

PENICILINA (plasma < leche)

v Sinergismo probado con aminoglucósidos (˂CIM)

v Sensible a las β-lactamasas

Vía IMM - IID = 24 h Vía parenteral en tratamientos combinados - IID = 24 h

La administración parenteral exclusiva es riesgosa…

B-LACTÁMICOS

1-Lucas, 2009 – 2- Owens et al., 1998 – 3- Perner et al., 2002

Vía IMM - IID = 12 hVía parenteral en tratamientos combinados - IID = 12 h

No es recomendable en tratamientos parenterales exclusivos

v Vía IMM alcanzan CIM para bacterias sensibles 1

v Vía parenteral atraviesa BSL con distribución limitada.v Combinado (IMM+IM) duplica [ATM] y mejora eficacia1-2-3

v Espectro ampliado y CLV resistente a β-lactamasas

AMINOPENICILINAS

B-LACTÁMICOS

Vía IMM – IID = 12 h Evaluar si es posible extender IID

CLOXACILINA

1- Mestorino & Errecalde, 2012 – 2- Mestorino et al, ´97- 3-Barcia-Macay et al, ´06– 4- Taponen et al, ´03

v Via IMM [CLX] elevadas durante tiempo prolongado1.

v Pasaje L:S limitado (=PEN)2

v Resistente a las β-lactamasasv Combinación con ampicilina para mejorar el espectro

B-LACTÁMICOS

Vía IMM – IID = 12- 24 h Algunas (CQM) vía parenteral en tratamientos combinados

No es recomendable en tratamientos parenterales exclusivos

CEFALOSPORINAS

v PK similar a Penicilinas pero ˃ liposolubilidad y espectro

v Vía parenteral atraviesan poco1 pero varía s/compuestov Via IMM tienen buena distribución

v Espectro variable (según generaciones G+ → G-)

v Cefalexina: Sinergismo con aminoglucósidos (˂ CIM)

1-Ziv, 1980

MACRÓLIDOS - LINCOMICINASv Bacteriostáticos / Bactericidas v Activos contra G+ > G-

- S.aureus > Strep. spp

v Bases débiles v Liposolubilidad alta

- Vía parenteral las [ATM] leche > plasma

v Eritromicinav Espiramicinav Tilosinav Lincomicina

T > CIMTIEMPO DEPENDIENTES

EPA leve/moderado(1 h)

v Vía parenteral 10 mg/kg supera CIM90 S. aureus1 12 horas1

v Vía IMM amplia distribución en la leche2

v Combinación con aminoglucósidos para mejorar el espectro

1- Lucas, 2009- 2-Ziv, 1980- 3- Prescott, 2002

MACRÓLIDOS - LINCOMICINASESPIRAMICINA

Vía IMM (IID = 12-24 h?)Vía parenteral en tratamientos combinados

Dosis máx – IID 12 h en lactancia - Parenteral exclusivo presenta mayores riesgos

MACRÓLIDOS - LINCOMICINASTILOSINA

1-Bonnier, 2006 – 2- Ziv, 1980

v Vía parenteral 1 dosis de 10 mg/kg logra [TYL] > CIM90S. aureus (2 µg/mL)1 ≤ 2 horas 1,2

v Muy buena eficacia en tratamientos extendidos

v Podría combinarse con otro macrólido por vía IMM (?)

Vía parenteral utilizando la dosis más alta 20 mg/kg

MACRÓLIDOS - LINCOMICINASLINCOMICINA

1- San Martín, 2002 - 2-Ziv, 1980

v Vía parenteral 10 mg/kg supera CIM90 S. aureus1 2 horasy CIM50

1 30 horas2

v Vía IMM tiene amplia distribución en la leche2

v Combinación con aminoglucósidos para mejorar espectro

Vía IMM o parenteral en tratamientos combinadosLa vía parenteral exclusivo presenta mayores riesgos

ANSAMICINAS

v Bacterostáticos / Bactericidas v Activos contra G+ > G- (S. aureus)

- Mutaciones que generan resistencia 3

v Liposolubilidad alta- Amplia distribución en leche Vía parenteral 1,2 o IMM 2- Alta penetración intracelular

T > CIM ?ABC0-24h / CIM ?


(1 - 6 hs??)

v Rifaximina

1--Ziv, 1980- 2-Gruet, 2001 –3- Prescott, 2002

Por la escases de datos PK/PD y la importancia en la terapia antituberculosa, el uso indiscriminado es cuestionable.

Vía IMM para S.aureus resistentes a otros ATM

AMINOGLUCÓSIDOS

v Bactericidas v Activos contra G- > G+v Liposolubilidad baja

- Pobre distribución en leche Vía parenteral 1 o IMM 2

v Estreptomicinav Gentamicinav Neomicinav Kanamicina

1-Ziv, 1980- 2-Erskine et al., 1992

Cmáx / CIMCONCENTRACIÓN DEPENDIENTES

EPA prolongado(> 6 hs)

Pocos datos PK – Bajas concentraciones lácteasLa recomendación sería utilizarlo solamente como segundo

antimicrobiano en formulaciones combinadas (vía IMM).

CONCLUSIONESPara volver al tambo…

Generalmente desconocemos cuál es el agente causal

No conocemos exactamente la [ATM] en el sitio porque depende de cada FORMULACION

Sabemos que la eficacia depende de factores relacionados con el ATM, el MICROORGANISMO y el HUESPED

Cultivos periódicos para conocer el perfil bacteriológico

Conocer PK y la PD de los ATM – Pedir información Optimizar el uso respetando el prospecto

Ajustar tratamientos por:- Gravedad: Mastitis Leve, Moderada o Grave- Cronicidad / Edad de la Vaca - Lactancias - Estado inmunitario: Comorbilidad / Paridas

Sabemos que la mayoría de los ATM usados para el tratamiento de la MASTITIS son TIEMPO DEPENDIENTES

Diseñar PROTOCOLOS TERAPÉUTICOS RACIONALESIntervalos Inter-dosis adecuados (12 y 24 h) - Duración 3-5 ds

MUCHAS GRACIAS!!




Cultivos periódicos para conocer el perfil bacteriológico

Conocer PK y la PD de los ATM – Pedir información Optimizar el uso respetando el prospecto

Ajustar tratamientos por:- Gravedad: Mastitis Leve, Moderada o Grave- Cronicidad / Edad de la Vaca - Lactancias - Estado inmunitario: Comorbilidad / Paridas

Diseñar PROTOCOLOS TERAPÉUTICOS RACIONALESIntervalos Inter-dosis adecuados (12 y 24 h) - Duración 3-5 ds

MUCHAS GRACIAS!!




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