Calidad de vida, cuidadores e intervención para la mejora de la salud. Volumen II 323

CAPÍTULO 43

Uso de la clozapina en la conducta agresiva o violenta

José Manuel González Moreno*, Beatriz Oda Plasencia García de Diego**, y Samuel Leopoldo Romero Guillena***

*Hospital de Osuna; **Hospital de La Merced, Osuna; ***U.G.C. Salud Mental Área Hospitalaria Macarena

Introducción La reducción del riesgo de comportamiento violento en pacientes con trastorno mental se trata de una

prioridad clínica y un desafío terapéutico. Se ha tratado de diferenciar entre agresión y violencia en base a criterios adaptativos, en la que la

primera sería una respuesta fisiológica que facilita la supervivencia, mientras la violencia pierde el valor adaptativo y su objetivo es el daño extremo (Anderson y Bushman, 2002).

Por otra parte, a pesar de la complejidad del término agresión, es habitual hacer una distinción entre dos categorías como son la agresividad impulsiva o afectiva, y la instrumental o predatoria (Woodworth y Porter, 2002), la primera se considera como reactiva a una percepción de amenaza, la otra estaría orientada a un objetivo y realizada con premeditación (Bushman y Anderson, 2001). A pesar de esta categorización es frecuente observar la coexistencia de ambas. Esta diferenciación se muestra relevante desde un punto de vista terapéutico, puesto que la agresividad no predatoria sería la única que puede mostrar resultados favorables a los psicofármacos, especialmente con aquellos que logren una adecuada ocupación de los receptores D2 (Morrissette y Stahl, 2014).

Neurobiología Se conocen los correlatos clínicos del comportamiento violento, pero los mecanismos subyacentes no

se conocen bien. El comportamiento violento es heterogéneo por lo tanto los actos violentos impulsivos y premeditados difieren en sus orígenes, mecanismos y gestión. La creciente evidencia indica similitudes entre la neurobiología del comportamiento violento y suicida (Volavka, 1999). Las principales regiones cerebrales implicadas han sido la corteza frontal, principalmente la orbitofrontal, que actuaría como principal freno de la conducta agresiva, además de la amígdala y el hipotálamo (Davidson, Putnam, y Larson, 2000).

En relación a las alteraciones neuroquímicas relacionadas con la agresividad, se ha implicado de forma general a los circuitos catecolaminérgicos y a los andrógenos como activadoras, mientras la agresividad se vería inhibida por la vía serotoninérgica. La noradrenalina, y especialmente la serotonina se han involucrado en la conducta violenta (Haller, Makara, y Kruk, 1998; Miczek, Weerts, Haney, y Tidey, 1994). Una deficiencia o disregulación de la serotonina se ha asociado con la violencia (Brown et al., 1989). Así fármacos que bloquean los receptores 5-HT1A and 5-HT2 parece que tienen unos efectos antiagresivos selectivos en animales (Miczek et al., 1994).

Asociación con patología psiquiátrica Los incidentes violentos en los ámbitos psiquiátricos son un problema frecuente y grave, a pesar de

ello parece que muchos de ellos no se comunican, y la gravedad de los mismos no garantiza que vaya a ser informado (Owen, Tarantello, Jones, y Tennant, 1998).

El impacto de la población de pacientes con trastornos mentales graves sobre los delitos violentos, calculados mediante el cálculo del riesgo atribuible a la población, varía según el sexo y la edad. En

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general la proporción de riesgo atribuible a la población de pacientes es del 5%, lo que sugiere que los pacientes con TMG cometen uno de cada 20 delitos violentos (Fazel y Grann, 2006).

La mayoría de los estudios confirman la asociación entre violencia y esquizofrenia. Una buena evidencia reciente apoya una asociación pequeña pero independiente. A pesar de las diferencias en los enfoques metodológicos elegidos, los estudios revisados coinciden en apoyar la suposición de que existe una asociación moderada pero significativa entre la esquizofrenia (o, más en general, los trastornos psicóticos) y la violencia. La evidencia disponible hasta el momento sugiere que la proporción de crímenes violentos cometidos por personas que padecen un trastorno mental grave es pequeña (Angermeyer, 2000).

El abuso de sustancias comórbido aumenta considerablemente este riesgo. Sin embargo, en comparación con la magnitud del riesgo asociado con el abuso de sustancias y los trastornos de personalidad, el asociado con la esquizofrenia u otros trastornos mentales importantes es pequeño (Angermeyer, 2000). La proporción de delitos violentos en la sociedad atribuibles a la esquizofrenia cae consistentemente por debajo del 10 %. Estos autores concluyeron que se debía focalizar menos en el riesgo relativo de violencia y más en el absoluto que las personas con esquizofrenia plantean a la sociedad, ello serviría para reducir el estigma asociado. Las estrategias destinadas a reducir este pequeño riesgo requieren más atención, en particular el uso indebido de sustancias (Walsh, Buchanan, y Fahy, 2002). El progreso en la prevención y el manejo del comportamiento violento depende de estudios que aborden los factores biológicos en su contexto social (Volavka, 1999).

La violencia y la agresión en las personas con esquizofrenia ocurren con mayor frecuencia durante los períodos de actividad (Appelbaum, Robbins, y Monahan, 2000; Buckley et al., 2004) o psicosis no tratada (Witt, Van Dorn, y Fazel, 2013).

El riesgo elevado de comportarse violentamente parece estar limitado a constelaciones de síntomas particulares (Angermeyer, 2000). La paranoia, incluidos los delirios de persecución, es un síntoma común de la esquizofrenia frecuentemente implicado (Savulich, Freeman, Shergill, y Yiend, 2015).

Aunque no todas las personas con un diagnóstico de esquizofrenia son violentas para aquellos que sí lo son, la violencia y la agresión son los principales contribuyentes a los malos resultados del tratamiento y como tales son perjudiciales para el bienestar de aquellos que reciben un diagnóstico, sus familias y la sociedad. Dadas las elevadas tasas de violencia y agresión y su posterior impacto perjudicial en el resultado del tratamiento, es esencial identificar los factores que contribuyen a su ocurrencia (Darrell-Berry, Berry, y Bucci, 2016; Volavka y Citrome, 2008). Se ha tratado de determinar los factores predictores de violencia en pacientes psiquiátricos hospitalizados, asociándose con; el sexo masculino, el abuso de sustancias y los síntomas psicóticos positivos. El factor de riesgo más importante para la violencia física fue una historia pasada de comportamiento físicamente agresivo (Amore et al., 2008).

Papel de la clozapina Desde hace años, cada vez es mayor, la evidencia de la eficacia de la clozapina como antiagresivo

tanto en la esquizofrenia y como en otras patologías psiquiátricas con predominio del comportamiento impulsivo y violento. Este efecto ha sido independiente de sus efectos antipsicóticos o sedativos (Buckley et al., 1995; Krakowski, Czobor, Citrome, Bark, y Cooper, 2006). Los estudios preclínicos en ratones ya sugerían la capacidad de la clozapina para reducir la conducta agresiva sin producir deterioro motor como es el caso de otros antipsicóticos típicos clásicos, posteriormente estudios abiertos prospectivos en pacientes esquizofrénicos con historia previa de conducta violenta (Buckley et al., 1995; Chiles, Davidson, y McBride, 1994; Ebrahim, Gibler, Gacono, y Hayes, 1994; Menditto et al., 1996; Spivak, Mester, Wittenberg, Maman, y Weizman, 1997; Volavka, Zito, Vitrai, y Czobar, 1993; Wilson, 1992) mostraron una reducción de la conducta agresiva/impulsiva reflejado por menos horas de contención y aislamiento, así como un mejor funcionamiento social. Otras revisiones retrospectivas demostraron resultado similares con reducciones en las agresiones físicas y verbales, de las conductas

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autolesivas, las contenciones físicas y químicas, la facilitación del alta o su traslado a unidades de menor seguridad (Maier, 1992; Mallya, Roos, y Roebuck-Colgan, 1992; Rabinowitz, Frankenburg, Centorrino, y Kando, 1996; Ratey, Leveroni, Kilmer, Gutheil, y Swartz, 1993).

En la revisión sistemática amplia realizada por Glazer en 1998, este autor sugiere que los efectos antiagresivos de la clozapina podrían ser atribuidos a al menos 5 factores; mejoría de la psicosis, disminución de los síntomas negativos, la falta de trastornos motores asociados, especialmente acatisia, reducción en el abuso de sustancias y reducción en la suicidabilidad (Glazer y Dickson, 1998). Posteriormente se han realizado estudios aleatorizados, doble ciego comparativos con otros antipsicóticos típicos y atípicos (Citrome et al., 2001; Krakowski et al., 2006; Jan Volavka et al., 2004) que han demostrado esta efectividad principalmente en pacientes hospitalizados y en esquizofrenia resistente.

El objetivo de la presente revisión fue valorar el uso de la clozapina para el control de conductas agresivas o violentas.

Método Se realizó una búsqueda en las bases de datos: Medline y embase. Utilizando los siguientes

descriptores y operadores boleanos: clozapine AND (violen* OR agress*). Limitando la búsqueda por idioma: español e inglés. Y restringiendo a los últimos 10 años.

Resultados En la revisión sistemática de Frogley de 2012 respecto al efecto anti-agresivo de la clozapina, se

identificaron 52 estudios (Tabla1); seis estudios en animales, cuatro ensayos controlados aleatorios, 12 estudios prospectivos no controlados y 22 estudios retrospectivos, con cuatro estudios de casos y cuatro estudios de revisión con consideraciones sobre los efectos antiagresivos de la clozapina

(Citrome y Volavka, 2000; Glazer y Dickson, 1998; Topiwala y Fazel, 2011; Volavka y Citrome, 2008). Estos estudios concluyen que la clozapina puede reducir la violencia y la agresión persistente, se exploró principalmente en pacientes con esquizofrenia, siendo la evidencia disponible menor para otros trastornos psiquiátricos, incluidos el trastorno límite de personalidad, trastorno del espectro autista, trastorno por estrés postraumático, trastorno bipolar y trastornos del aprendizaje. En casos de esquizofrenia se confirma su mayor eficacia en enfermedad resistente y con comorbilidad, y el perfil antiagresivo específico independiente de su eficacia antipsicótica o sedativa. Entre las limitaciones metodológicas de los estudios encontrados se señalan los criterios de selección empleados, la definición/medición de la conducta violenta, la monitorización terapéutica y la escasez de estudios controlados (Frogley, Taylor, Dickens, y Picchioni, 2012).

Tabla 1. Resumen de los estudios incluidos en la revisión de Frogley et al,2012

En animales (6) Koike, 2009; Gallitano-Mendel, 2008; Becker,2003; Dixon, 1994; Garmendia, 1992; McMillen, 1989; Rewerski,1979

Prospectivos(12) Comparativo con otra medicación: Strous, 2006; Bitter, 2005; Swanson,2004; Spivak, 2003; Menditto, 1996; Pre-Post Clozapina: De Domenico, 1999; Spivak,1997; Buckley, 1995; Chiles, 1994; Ebrahim, 1994; Volavka,

1993; Wilson, 1992

Retrospectivos (22)

Balbuena, 2010; Beer, 2007; Kranzler, 2004; Smith, 2004; Stoner, 2002; Chengappa, 2002; Chalasani, 2001; Frankle, 2001; Sharif, 2000; Swinton, 2000; Volavka, 1999; Dalal, 1999; Spivak, 1998; Gelly, 1997; Boachie,

1997; Rabinowitz, 1996; Wilson, 1995; Rimo, 1994; Reid, 1994; Ratey, 1993; Maier, 1992; Mallyer, 1992; Milovanovic,1974

ECA (4) Krakowski, 2006; Volavka, 2004; Chow, 1996; Niskanen, 1974 Revisiones (4) Citrome y Volavka, 2000; Glazer y Dickson, 1998; Topiwala y Fazel, 2011; Volavka y Citrome, 2008

En una revisión retrospectiva de historias clínicas de 115 pacientes con esquizofrenia Ifteni et al, 2017 utilizó como criterio de mejoría la reducción en el número y tiempo de las restricciones físicas comparando para ello a los antipsicóticos Haloperidol, Clozapina, Olanzapina y otros ASG favoreciendo

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los resultados a la Clozapina con tasas de restricción muy reducidas (23% vs. 95.6%; P <0.001) y extendió́ significativamente las horas hasta la restricción [(118, 24, 426 horas) frente a (3, 0.25, 48 horas) ); mediana; 25º, percentil 75º; P <0.001] relativo a la cohorte restante. Como conclusión recomienda el uso temprano de la Clozapina en pacientes esquizofrénicos altamente problemáticos (Ifteni, Teodorescu, Moga, Pascu, y Miclaus, 2017).

En un estudio de seguimiento comunitario de 2 años, Mela et al comparó 41 pacientes con trastornos mentales que tomaron clozapina con otros tratados con otros ATP (n= 21) obtuvo una reducción en la reincidencia de delitos en aquellos con clozapina (Mela y Depiang, 2016).

Los resúmenes de los resultados incluidos en nuestra revisión se muestran en Tabla 2.

Tabla 2. Resumen de los estudios incluidos en nuestra revisión Autor Tipo estudio Pacientes N Tratamientos Medición/duración Resultados

Ifteni, 2017 Retrospectivo Esquizofrenia 115 clz, haloperidol, olanzapina, otros

ASG

número/ tiempo restricciones

Tasas de restricción muy reducidas (23% vs.

95.6%; y extendió significativamente las

horas hasta la restricción

Mela,2016 Seguimiento comunitario

de 2 años

patología mental 41 CLZ vs otros ATP reincidencia

delitos

El tiempo desde alta hasta la primera ofensa y el

tiempo libre de crímenes en la comunidad fueron significativamente más largos en el grupo de

clozapina

Brown,2014 Retrospectivo TPA 7 CZP impulso e ira

incidentes violentos

Nº de incidentes violentos ( 6 de 7) se redujo

significativamente y se redujo el riesgo de

violencia de todos los pacientes

Hotham,2014 Serie de casos esquizofrenia 6 Potenciación con

Amisulprida incidentes violentos

5 pacientes con reducción en número de incidentes violentos / agresivos, y

todos mostraron una mejoría en el

trabajo ocupacional, vocacional y / o

psicológico

Jha,2015 Caso clinico demencia FT 1 Asociados a

Medroxiprogesterona y sertralina

número contenciones Reducción significativa.

En series de casos se replicaron resultados. Brown et al. (2014) realizaron una revisión retrospectiva de 7 casos recogidos con trastorno de

personalidad antisocial de un hospital de alta seguridad de UK, mejorando todos los dominios de los síntomas, sobre todo el descontrol conductual impulsivo y la ira, y reduciendo el número de incidentes violentos con niveles séricos relativamente bajos (150-350 ng/ml) (Brown et al., 2014).

Dada la existencia de un subgrupo de pacientes esquizofrénicos con escasa respuesta a la Clozapina, Hotham et al. (2014) estudian la potenciación de la clozapina con amisulprida en 6 pacientes con historial de violencia alcanzando 5 de ellos una reducción en el número de incidentes violentos /agresivos, y todos mejoraron en el trabajo ocupacional y/o psicológico (Hotham et al., 2014).

En un caso de 26 años con demencia frontotemporal que presentaba una violencia extrema con 33 ataques al personal que lo atendía durante un periodo de 3 semanas, Jha et al. (2015), observaron como la introducción de clozapina y su posterior suspensión modificó sustancialmente el número de contenciones en cuanto a una disminución/aumento de las mismas. En este caso se asoció medroxiprogesterona para la conducta agresiva, no sexual, además de sertralina (Jha et al., 2015).

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A largo plazo, la clozapina ha demostrado una reducción en el número de delitos en pacientes con trastorno psicótico, así como el tiempo hasta ocurrencia de los mismos. Encontrando también resultados favorable a corto plazo. Un estudio observacional sobre 115 pacientes con esquizofrenia encontró una reducción en el uso de la contención mecánica en el grupo de pacientes tratados con clozapina.

Discusión/Conclusiones Partiendo de la base que la homogenización de los resultados es compleja, por las diferentes

variables empleadas para medir la respuesta antiagresiva, las dificultades para realizar ensayos controlados por el obvio sesgo de selección relacionado por la falta de cooperación de los pacientes para el consentimiento informado. A pesar de estas limitaciones, ha sido respaldada mediante estudios de diferentes niveles de evidencia, incluidos estudios controlados aleatorizados, la eficacia de la clozapina en la reducción de forma temprana de la conducta violenta en diversos trastornos mentales, mostrándose más eficaz que el resto de los antipsicóticos en el control de estas conductas de forma inmediata o a largo plazo. Es llamativo que este efecto antiagresivo es superior a su efecto antipsicótico global.

Debemos tener en cuenta que la contención y el aislamiento son medidas frecuentemente adoptadas ante pacientes agresivos en pacientes psiquiátricos ingresados (Ifteni, Szalontay, y Teodorescu, 2017) por lo que medidas terapéuticas que reduzcan las mismas permitiría una mejora en los índices de calidad de la asistencia, así como una disminución en el sufrimiento psíquico y físico del paciente y el personal que lo atiende. Por otra parte, la conducta agresiva prolonga la estancia hospitalaria y dificulta la posterior reintegración del paciente a su entorno, sin olvidar el papel estigmatizador para el resto de los enfermos mentales que en su gran mayoría no son violentos.

En el manejo de la conducta agresiva, dado su carácter complejo y multifactorial, se deben tener en cuenta, factores detectados como de especial transcendencia como son los antecedentes de trastornos de conducta o de abuso en la infancia, el abuso de sustancias, la existencia de conciencia de enfermedad y una adecuada adherencia al tratamiento.

Hay estudios que apoyan el uso de la clozapina en pacientes con psicosis y trastorno por consumo de sustancias, así como otros que mejora la conciencia de enfermedad y con ello favorecería la cumplimentación terapéutica.

Por todo esto, creemos que son razones de peso para plantear el uso de la clozapina en aquellos pacientes psicóticos y con otras patologías mentales que presentan conductas agresivas que no responden favorablemente a las intervenciones de práctica clínica habituales.

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