Proyecto de Farmacocinetica Clozapina

Monitorización de la concentración plasmática de

Clozapina tras la interacción

concomitante con los inhibidores

selectivos de la recaptación de

serotonina ¨Fluoxetina¨ en

1 | P á g i n aProyecto de Tesis de Pregrado

pacientes esquizofrénicos

Universidad Nacional Mayor de San Marcos(Universidad del Perú, DECANA DE AMÉRICA)Facultad de Farmacia y Bioquímica

Proyecto de Tesis de Pregrado

I. Información General de la Tesis

1.1 Título: “Monitorización de la concentración plasmática de Clozapina tras la interacción concomitante con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ¨Fluoxetina¨

en pacientes esquizofrénicos”

II. Participantes de la Tesis

A. TESISTA (S)

Nombres Apellidos N° de Matrícula

Antonio Martin Aguilar Puente 08040036

Fiorella Yahaira Pérez Guerrero 08040106Eliane Milagros Gamarra Domínguez 08040007


Fecha Firma28 de Noviembre, 20012

B. Director de la Tesis.

Nombres Apellidos Categoría Clase

Rosario Carreño Quispe Profesor Asociado

Código Docente Título profesional Grados Académicos

085642 Químico Farmacéutico

Especialidad Departamento Académico Firma

C. Co-Asesor

Nombres Apellidos Categoría Clase

Código Docente Título profesional Grados Académicos

Especialidad Departamento Académico Firma


III. Descripción del Estudio

A. Marco teórico

Problema de salud

Según la OMS la Esquizofrenia se trata de un “grupo de psicosis en las que se presenta una deformación fundamental de la personalidad, una distorsión característica del pensamiento, una sensación de ser dominado por fuerzas extrañas, delirios que pueden ser extravagantes, percepción perturbada, anormalidades en el afecto que no se ajusta a la situación real y autismo. Sin embargo, se mantienen usualmente una conciencia clara y una capacidad intelectual intacta…”.

La Asociación Americana de Psiquiatras (1994) define la esquizofrenia como una mezcla de signos y síntomas peculiares que a lo menos se presentan durante un mes y con algunos signos del trastorno que han persistido durante 6 meses. Los síntomas y signos se asocian a una marcada disfunción social y laboral. Estas alteraciones no son explicables por un trastorno psicoafectivo o del ánimo con síntomas psicóticos y no es derivada por alguna sustancia o enfermedad médica. (APA, 1994)

Tal definición de una entidad patológica que alcanza distintas áreas de la personalidad permite intuir que se trata de uno de los temas de encrucijada más importantes de la psiquiatría, importancia a la que se le añaden la gravedad clínica, su problemática terapéutica y de rehabilitación y sus posibilidades evolutivas y de pronóstico.

Los cuadros de tipo esquizofrénico suelen abundar al final de la segunda década de la vida y al principio de la tercera. En uno y otro caso el comienzo puede ser solapado, por ejemplo, en forma de cambios que siguen a una crisis de la adolescencia, o agudo, en forma de ánimo excitado y maniforme o más bien depresivo o angustioso. Otras veces, ya de entrada, aparece un síndrome confusional estuporoso o delirante alucinatorio.(3)

El estudio de la esquizofrenia como enfermedad mental viene siendo un tema de materia de investigación para muchos psicólogos y neurólogos; tanto así que en 1980 aparece una nueva distinción entre síntomas positivos y síntomas negativos de la esquizofrenia, también llamada esuizofrenia tipo I versus tipo II.

Síntomas positivos: aquellas experiencias que no debieran tener lugar en ninguna situación normal (síntomas floridos) siendo poco observables.

Síntomas negativos: la anormalidad reside en la relativa pérdida de alguna función o en la ausencia de comportamientos que la persona debiera presentar, es decir, que el paciente ha dejado de hacer cosas que antes realizaba y que son “observables”

La esquizofrenia tipo I tiene una forma de comienzo agudo, se presenta en una edad temprana y con buen nivel, mas años de escolarización, buena respuesta al tratamiento farmacológico y ventrículos cerebrales de tamaño normal.


La esquizofrenia tipo II tiene síntomas negativos y anormalidades estructurales cerebrales, como la dilatación ventricular en el TAC, escasa respuesta a los antipsicóticos, funcionamiento instrumental y social empobrecido y mala adaptación.

La esquizofrenia refractaria o resistente se define como aquel trastorno cuyos síntomas productivos no desaparecen a pesar de haber probado diversos tipos de tratamiento con dosis adecuadas y por un tiempo suficiente.Son aquellos pacientes esquizofrénicos que presentan reacciones adversas neurológicas graves y no tratables con otros antipsicóticos, incluyendo los atípicos.

Proceso fisiopatológico

En el proceso fisiopatológico de la Esquizofrenia se ha podido observar un aumento el tono dopaminérgico en el núcleo accumbens y el estriado, desencadenando una inhibición permanente del circuito cortico-estriado-tálamo-cortical que mantiene el lóbulo prefrontal hipoactivo, causando los síntomas negativos de la esquizofrenia. Por otra parte, las células del núcleo accumbens que debían estar inhibidas permanecen activas produciendo los síntomas positivos.


Aumento de la dopamina de la vía mesolímbicaAumento de la dopamina de la vía mesolímbica

Actuando sobre el receptor D2 (acoplado a una proteína Gi.)Actuando sobre el receptor D2 (acoplado a una proteína Gi.)

Provocaría inhibición de las neuronas espinosas medianas de proyección (NEMP) de tipo GABAérgicasProvocaría inhibición de las neuronas espinosas medianas de proyección (NEMP) de tipo GABAérgicas

La acción inhibitoria dopaminérgica sobre D2 provocará inhibición de GABAérgica sobre el tálamo con un ingreso de las aferencias sensoriales a través del tálamo a corteza de forma desorganizada y abrupta.Esto explicaría los síntomas positivos de la esquizofrenia (delirios y alucinaciones).

La acción inhibitoria dopaminérgica sobre D2 provocará inhibición de GABAérgica sobre el tálamo con un ingreso de las aferencias sensoriales a través del tálamo a corteza de forma desorganizada y abrupta.Esto explicaría los síntomas positivos de la esquizofrenia (delirios y alucinaciones).

Sitio de intervención farmacológica del medicamento Clozapina

Los Antipsicóticos bloquean los receptores D2 intentando disminuir la hiperdopaminergi.Los Antipsicóticos clásicos o típicos producen una disminución de la neurotransmisión dopaminérgica que llega a una distorsión de la misma, relacionada con los efectos adversos (de tipo secundario) como los trastornos extrapiramidales, el aumento de la prolactina, y síntomas negativos secundarios, hecho que no ocurre con los antipsicóticos atípicos. Los Antipsicóticos atípicos regularían al sistema dopaminérgico a este nivel sin distorsionarlo; se postula que todos los antipsicóticos atipicos, a excepción de la quetiapina, tienen un rango de afinidad 5-HT2A/D2 mayor a 10. El bloqueo 5-HT2A en las neuronas piramidales de la corteza prefrontal disminuye la actividad de las mismas, y por consiguiente la activación que éstas producen del área tegmental ventral y de la liberación de dopamina por dicha área. Disminuyendo de esta forma la hiperactividad dopaminérgica de la vía mesolímbica, con menor bloqueo D2.

La clozapina tiene alta afinidad por los receptores serotoninérgicos 5 HT2A, y baja afinidad por receptores dopaminérgicos tipo D1 y D2, uniéndose principalmente a receptores tipo D2 codificados por el gen d4. Además bloquea otros receptores responsables de sus efectos colaterales más frecuentes, tales como, receptores adrenérgicos a1 y a2, muscarínicos e histamínicos tipo H1. También se ha visto depleción aguda de triptófano, el aminoácido precursor de serotonina, en pacientes esquizofrénicos tratados con clozapina, y se ha sugerido que esta acción pueda potenciar su poder antipsicótico. Sin embargo, los estudios realizados hasta el momento no han demostrado ningún impacto de este efecto en la sintomatología.


FluoxetinaLa Fluoxetina es un fármaco de acción específica: es un inhibidor potente de la recaptación de la serotonina en la neurona presináptica, con una acción relativamente más débil sobre la noradrenalina.Esto aumenta la concentración de serotonina en biofase, disminuyendo el recambio de serotonina por estímulo de los autorreceptores 5HT-1A y 5HT-1D. A medio y largo plazo se produce un efecto adaptativo con regulación negativa de los autorreceptores que se vincula con un efecto ansiolítico que se alcanza a los 10-14 días.

Historia natural de la enfermedad (datos epidemiológicos)

La prevalencia de la esquizofrenia a lo largo de la vida es variable, pero los resultados de la mayor parte de los estudios establecen globalmente un promedio de una tasa ligeramente inferior a 1 caso por cada 100 habitantes. El trastorno parece tener una distribución uniforme en todo el mundo, aunque pueden existir algunas bolsas de prevalencia elevada o baja.8

En cuanto a la incidencia, el estudio Primeros episodios de esquizofrenia en Cantabria reveló que existía una incidencia de esquizofrenia para la edad de riesgo 15-54 años de 1,9/10.000 habitantes por año, y que no había diferencias estadísticamente significativas entre los sexos8. La edad media de la primera aparición de la enfermedad es a los 26 años, y es significativamente más alta en las mujeres que en los hombres.

Dado que la esquizofrenia suele aparecer en una fase temprana de la vida y, según la revisión de estudios llevada a cabo por la American Psychiatric Association (APA) en EEUU, la esquizofrenia fue la causa de un 2,5% del total de gastos directos de asistencia sanitaria; los costes indirectos motivados por factores como la pérdida de productividad y la carga familiar se estimaron en unos 46.000 millones de dólares. Además, las tasas de desempleo pueden alcanzar un 70-80% en los casos graves y se calcula que los pacientes esquizofrénicos constituyen un 10% de los que están en invalidez permanente.

A continuación, se describen, sucesivamente, la incidencia de la esquizofrenia, su prevalencia y los primeros episodios psicóticos9.


http://es.wikipedia.org/wiki/Serotonina

http://www.guiasalud.es/egpc/esquizofrenia/resumida/apartado02/consideraciones02.html#b9


http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Receptor_5-HT1D&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_5-HT1A

http://es.wikipedia.org/wiki/Noradrenalina

http://es.wikipedia.org/wiki/Sinapsis

http://es.wikipedia.org/wiki/Neurona

A. Incidencia de la esquizofrenia.10

El estudio multicéntrico internacional realizado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para determinar los ratios de incidencia en ocho lugares de siete países y la publicación del informe preliminar, mostró una incidencia de la esquizofrenia con un rango de entre 7 y 14 por 100.000. Los autores concluyeron que los resultados apoyaban la noción de que la esquizofrenia ocurría con frecuencia comparable en diferentes poblaciones.Dos revisiones sistemáticas independientes mostraban diferencias de incidencia según el género del paciente, con tasas significativamente más altas en varones (razón varón-mujer de 1,42/1,00). También aparecieron incidencias más altas en zonas urbanas frente a rurales, estatus migratorio y mes de nacimiento, con predominio en los meses de invierno. La esquizofrenia presentaba mayor incidencia en varones (2,3/1,0); los trastornos psicóticos eran más frecuentes en los grupos étnicos negros y minoritarios, y se registraron, asimismo, diferencias en edad y lugar del estudio. Los autores concluyen variaciones independientes y significativas de la esquizofrenia y otras psicosis en términos de género, edad, grupo étnico y lugar.

B. Prevalencia de la esquizofrenia.9

En una revisión sistemática de la evidencia científica (RSEC) de 188 estudios publicados entre 1965 y 2002 sobre la prevalencia de la esquizofrenia en 46 países, si bien aparecen variaciones sustanciales entre distintos lugares, la prevalencia muestra generalmente valores comprendidos entre 4 y 7/1.000, dependiendo del tipo de estimación empleado. En la misma revisión, la prevalencia se mostró mayor en poblaciones emigrantes.

C. Frecuencia de los primeros episodios psicóticos.

Un estudio realizado en el ámbito rural irlandés sobre la epidemiología de los primeros episodios psicóticos entre 1995 y 2003, centrado en la incidencia de la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la manía y el trastorno depresivo mayor con síntomas psicóticos, dio como resultado una incidencia anual de todas las formas de psicosis de 31,6/100.000 habitantes por año, con razones superiores en varones. Para la esquizofrenia, la incidencia fue de 7,0; para los trastornos esquizoafectivos, 2,0; y para el trastorno esquizofreniforme, 1,8. Las psicosis afectivas registraron una incidencia de 11,6/100.000 habitantes por año, y para el trastorno psicótico breve, el trastorno delirante y otros trastornos psicóticos, una incidencia de 9,3/100.000 habitantes por año17. Estos datos contrastan con los resultados obtenidos en el estudio realizado en Cantabria descrito al inicio de este capítulo.

Identificación del paciente11

El inicio de la esquizofrenia se puede producir durante la adolescencia –e incluso en la infancia- o al inicio de la edad adulta. Afecta de forma similar a ambos sexos. Sin embargo, en los varones, la edad de inicio más frecuente es a comienzos de la tercera década de la vida, mientras que en las mujeres lo es a finales de la tercera década y comienzos de la cuarta.



La mayor parte de los pacientes alternan los episodios psicóticos agudos con fases estables de remisión total o parcial. Son frecuentes los síntomas residuales entre los episodios. Esta enfermedad, que a menudo es de tipo crónico, puede caracterizarse mediante 3 fases que se fusionan unas con otras sin que existan unos límites claros y absolutos entre ellas.

CLASIFICACION SEGÚN OMS

Fase aguda (o crisis)

Durante esta fase, los pacientes presentan síntomas psicóticos graves, como delirios y/o alucinaciones, y un pensamiento gravemente desorganizado; y, generalmente, no son capaces de cuidar de sí mismos de forma apropiada. Con frecuencia, los síntomas negativos pasan a ser también más intensos.

Fase de estabilización (o postcrisis)

Durante esta fase, se reduce la intensidad de los síntomas psicóticos agudos. La duración de la fase puede ser de 6 meses o más tras el inicio de un episodio agudo (o crisis).

Fase estable (o de mantenimiento)

Los síntomas son relativamente estables y, en el caso de que los haya, casi siempre son menos graves que en la fase aguda. Los pacientes pueden estar asintomáticos; otros pueden presentar síntomas no psicóticos, como tensión, ansiedad, depresión o insomnio. Cuando persisten los síntomas negativos (déficit) y/o positivos, como delirios, alucinaciones o trastornos del pensamiento, a menudo están presentes en formas atenuadas no psicóticas (por ejemplo, circunstancialidad en vez de relajación, ilusiones en vez de alucinaciones, ideas sobrevaloradas en vez de delirios).

Por último, debe considerarse la mortalidad en la esquizofrenia desde una perspectiva epidemiológica, ya que la mortalidad en pacientes esquizofrénicos es consistente y significativamente más alta, en una proporción entre dos y tres veces mayor, que en la población general. Las causas de este exceso de mortalidad deben buscarse en factores diversos como son suicidios y muertes violentas, mortalidad natural no cardiaca, enfermedades cardiovasculares y uso de Antipsicóticos y polifarmacia.

Estrategia terapéutica

Clozapina

NO FARMACOLÓGICA Requiere tratamientos individualizados y tiene un lugar para la prevención.

Terapia psicológica integrada, si el paciente es consumidor de sustancias tóxico o presenta problemas sociales, familiares, etc.


Programa de nutrición, en el caso que conlleve problemas de obesidad.

Psicoeducación del paciente y de la familia

Habilidades sociales, desenvolvimiento personal, las actividades deportivas, y en general, otras muchas áreas.

FARMACOLÓGICA Antipsicóticos típicos: Fenotiacinas,Clorpromacina,

Piperidinas,Tioxantenos,Butiferonas. Antipsicóticos atípicos: Risperidona y Clozapina

Las guías clínicas y los algoritmos de actuación para el tratamiento de la esquizofrenia sitúan a la clozapina en una tercera etapa, cuando en las previas se han utilizado correctamente dos antipsicóticos diferentes, a dosis y duración apropiadas, sin que el paciente presente una respuesta suficiente. (esquizofrenia refractaria o resistente)

Según el Formulario Nacional Británico (BNF) la dosis recomendada en:

Esquizofrenia, adultos mayores de 16 años:

Primer día: 12,5 mg una o dos veces (12-24h)

Segundo día: 25-50 mg (ancianos 25-37.5 mg)

Después, aumento gradual (si se tolera bien) en intervalos de 25-50 mg al día (incremento máximo en ancianos 25 mg al día.) durante 14 a 21 días hasta 300 mg al día en dosis divididas (mayor dosis en la noche, hasta 200 mg al día se puede tomar como una dosis única a la hora de acostarse), si es necesario puede ser aumentada en pasos de 50-100 mg una vez (preferiblemente) o dos veces por semana; dosis habitual 200-450 mg diarios (máx. 900 mg al día)

Mantenimiento: Se recomienda un ajuste descendente de manera cautelosa, una vez alcanzado el efecto terapéutico máximo. Si la dosis no excede 200 mg, administrar en una toma por la noche.

Finalización de la terapia: Reducción gradual durante 1-2 semanas. En caso de necesidad de interrupción brusca (leucopenia), se recomienda observar al paciente en relación a la recurrencia de síntomas psicóticos

Reinicio de la terapia: Pacientes cuyo intervalo desde la última dosis no excede los 2 días, reiniciar con 12,5 mg/12-24 h el primer día, pudiendo ajustar la dosis más rápidamente que lo recomendado en el tratamiento inicial. En pacientes con fallo respiratorio o cardíaco previo con la dosificación inicial tratados posteriormente con éxito a una dosis terapéutica, el reajuste debe realizarse con mucha precaución.


Nota: El reinicio después de un intervalo de más de 2 días, el 12.5 mg una o dos veces en el primer día (pero puede ser factible aumentar más rápidamente que en la iniciación)-extreme la precaución si respiratoria previa o paro cardíaco con la dosis inicial

Perfil farmacológico según clasificación del medicamento

CLASIFICACIÓN ATC

La clozapina ha resultado ser un antipsicótico diferente de los neurolépticos convencionales. En los experimentos farmacológicos no induce catalepsia ni inhibe el comportamiento estereotipado inducido por la apomorfina o la anfetamina. Posee una débil actividad bloqueadora de los receptores dopaminérgicos D1,D2,D3 y D5, pero tiene una elevada afinidad por los receptores D4, además posee potentes efectos noradrenalíticos, anticolinérgicos, antihistamínicos e inhibidores sobre la reacción de despertar. Se ha demostrado que posee también propiedades antiserotoninérgicas.

Fluoxetina


Grupo N: Sistema nerviosoGrupo N: Sistema nervioso

Código N05: Psicolèpticos Código N05: Psicolèpticos

Código N05A: Antipsicóticos Código N05A: Antipsicóticos

Código N05AH: N05AH Diazepinas, oxazepinas y tiazepinasCódigo N05AH: N05AH Diazepinas, oxazepinas y tiazepinas

N05AH02 ClozapinaN05AH02 Clozapina

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Diazepina&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Oxazepina&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Tiazepina&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Diazepina&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Oxazepina&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Tiazepina&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/wiki/Clozapina

http://es.wikipedia.org/wiki/Clozapina

La Fluoxetina es frecuentemente usada para tratar la depresión severa, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, bulimia nerviosa, anorexia, trastorno de pánico y trastorno disfórico premenstrual. También se ha usado para la cataplexia, obesidad, y la dependencia del alcohol, como también el síndrome del atracón.

Uso DosisDosis usual oral en adultos para el tratamiento de la depression.

20 mg de Fluoxetina al día. Puede incrementarse la dosis en función de la respuesta hasta una dosis máxima de 60 mg al día.

Dosis usual oral en adultos para el tratamiento de la bulimia

60 mg de fluoxetina al día.

Dosis usual oral en adultos para el tratamiento de trastornos obsesivo-compulsivos

20-60 mg de fluoxetina al día.

Dosis usual en niños a partir de 8 años para tratar episodios de depresión

10 mg al día pudiéndose aumentar a 20 mg al día.


Grupo N: Sistema nerviosoGrupo N: Sistema nervioso

Código N06: PsicoanalépticosCódigo N06: Psicoanalépticos

Código N06B: N06AB Inhibidores selectivos de la recaptación de serotoninaCódigo N06B: N06AB Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Código N06AB03:FluoxetinaCódigo N06AB03:Fluoxetina

http://es.wikipedia.org/wiki/Inhibidor_selectivo_de_la_recaptaci%C3%B3n_de_serotonina


http://es.wikipedia.org/wiki/Fluoxetina

http://es.wikipedia.org/wiki/Fluoxetina

Sustento de eficacia, riesgo y conveniencia

EFICACIA


La síntesis de la clozapina, con el nombre provisional de "W 108 LX 100-129 HF-1854", tuvo lugar en 1958, durante las investigaciones desarrolladas por la firma Wander Laboratories (Berna, Suiza), con nuevas moléculas dotadas de actividad psicofarmacológica. De esta forma, la clozapina fue una de las, aproximadamente, 1.900 moléculas de la familia de las dibenzoxazepinas sintetizadas por el grupo del doctor F. Hünziker, a semejanza de la recientemente introducida imipramina. En las pruebas de experimentación animal, el perfil farmacológico de la clozapina parecía estar más próximo como antipsicótico a la clorpromazina que a la imipramina como antidepresivo, por lo que se decidió ensayarla en pacientes psicóticos

El primer ensayo clínico con clozapina se inició en 1961 en la University Psychiatric Clinic de Berna (Suiza). Las bajas dosis que se utilizaron fueron las responsables del fracaso del estudio. A pesar de estos resultados, al año siguiente se inició un nuevo estudio en Austria por parte de Gross y Langner. En este nuevo intento de evaluar la eficacia de la clozapina, se incluyeron treinta y cuatro pacientes psicóticos, la mayor parte de ellos esquizofrénicos. Fueron tratados durante seis meses, y se emplearon dosis mucho mayores. Los resultados de este segundo ensayo fueron definitivos, ya que veinticuatro de los pacientes obtuvieron una respuesta buena o muy buena e incluso siete de ellos pudieron reintegrarse a sus actividades laborales.

En 1988, el grupo del profesor John M. Kane publicó el estudio (U.S. Clozaril Multicenter Trial) que puede considerarse ya como histórico y que posibilitó la reintroducción de la clozapina en EE.UU. (febrero de 1990) y en el Reino Unido (enero de 1990). En este ensayo multicéntrico, doble-ciego, se reclutó a pacientes esquizofrénicos resistentes al tratamiento convencional consistente en dosis elevadas de haloperidol. En total se incluyeron 268 pacientes, procedentes de dieciséis centros. Los resultados evidenciaron que la clozapina era más eficaz que la clorpromazina, no sólo en el alivio de la sintomatología positiva, sino también de la negativa (trastornos afectivos, inhibición emocional y retraso psicomotor), con un porcentaje de mejoría del 30%, al cabo de seis semanas, comparado con un 4% de los pacientes tratados con clorpromazina.

EFECTOS ADVERSOS

El efecto secundario que más ha influido en los problemas de utilización de la clozapina y también de otros fármacos ha sido la agranulocitosis. Esta alteración hematológica consiste en una disminución en el recuento de neutrófilos, un tipo de leucocitos cuya misión principal es la eliminación de microorganismos, especialmente en las áreas de inflamación aguda, o que actúan como protección en la superficie de las mucosas.

La disminución de neutrófilos puede comportar una disminución del sistema inmunológico con el consiguiente peligro de complicaciones, que pueden ser graves. Se considera el límite mínimo peligroso si hay menos de 1.500 neutrófilos por mm3 de sangre (o 1.500 x 109/L según las unidades que utilice el laboratorio que lo analice). Se ha investigado la posible relación de mecanismos inmunitarios o genéticos del paciente con la aparición de este efecto secundario, sin obtener resultados definitivos que la confirmen.

RIESGO Y CONVENIENCIA


Un hecho que no deja de ser curioso es que desde el año 1962 al 1972 únicamente se reportaron cuatro casos de agranulocitosis, con un solo caso de muerte, incidencia similar a la de otros antipsicóticos. Sin embargo, tres años después, en 1975, y al poco tiempo de su introducción en Finlandia, se reportaron en este país dieciséis casos de agranulocitosis, con ocho muertes.

Aproximadamente un año después de la publicación de este estudio, las autoridades sanitarias del Reino Unido concedieron a Sandoz Pharmaceutical (propietario de Wander Laboratories desde 1972) la autorización para el tratamiento con clozapina en pacientes con trastorno esquizofrénico resistentes al tratamiento convencional. Como condición, los pacientes deberían estar registrados en un programa especial de seguimiento, basado en un estricto control del recuento de leucocitos, con el objetivo de detectar precozmente la posible aparición de trastornos hematológicos.

Plantilla de análisis multiatributo

Grupo PerfilFarmacológico Eficacia Efectos adversos Tolerancia

Antipsicóticos

Típicos

Bloqueo D2 > bloqueo 5-HT2

Fundamentalmente sobre los síntomas positivos

Fundamentalmente extra piramidales

Mala

Antipsicóticos

Atípicos

Bloqueo simultáneo de receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos, principalmente a nivel de los receptores 5HT2A

Sobre los síntomas Positivos* y Negativos **

Escasos Aceptable

*Síntomas positivos: Alucinaciones, delirios, habla desorganizada, comportamiento extravagante**Síntomas negativos: Embotamiento efectivo, A volición, Alogia, Anhedonia

Medicamento

ConvenienciaCosto

tratamientoInteraccions Medicamen.

Contraindicaciones Parámetros

farmacocine

Clozapina Antidepresivos inhibidores de la

Hipersensibilidad(antecedentes

Su biodisponibili

C/Tabl. 4.44Costo/15


Antipsicóticos Atípicos

recaptación de serotonina (fluoxetina, paroxetina, sertralina), Ritonavir, Antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, valproato), benzodiacepinas (clobazam, clonazepam, diazepam, flurazepam, lorazepam),Cafeina, Enalaprilo, Levodopa, Rifampicina, Sales de litio

de granulocitopenia/agranulocitosis; epilepsia no controlada;trastornos renales o cardiacos severos; enf. hepática;

dad es del 50-55%. Es absorbido ampliamente entre 90-95% (Tmáx = 2.5 h), Unión a proteínas plasmáticas, 95%. Metabolismo hepático. Los metabolitos y cantidades traza se eliminan por heces (30%) y orina (50%) en forma metabolizada. Su t½ es aproximadamente de 12 h.

días3 tabl/díaTotal:13.32tab.S/. 199.8

Olanzapina Tabaco, carbamazepina.Concentración aumentada por: fluvoxamina u otro inhibidor del CYP1A2.Biodisponibilidad oral reducida (50-60%) por: carbón activo.Puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Hipersensibilidad, glaucoma de ángulo estrecho.

Administra por vía oral, concentraciones séricas máximas a las 6 horas metabolismo hepático de primer paso, se une a las proteínas del plasma en un 93%, sobre todo a la albúmina y a la glicoproteína ácida alfa-1, 30 y 55% de la dosis se recupera en la orina y las heces respectivamente, siendo la semi-vida de eliminación entre 21 y 54 horas (30 horas de media)

C/Tabl. 6.89Costo/15 días1 tabl/díaTotal:6.89S/. 103.35


Risperidona Alcohol, opiáceos, antihistamínicos y benzodiazepinas.Concentración plasmática disminuida por: carbamazepina, fenitoína, rifampicina, fenobarbital.Concentración plasmática aumentada por: fluoxetina, paroxetina, verapamilo, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, algunos ß-bloqueantes.Puede antagonizar efecto de: levodopa y otros agonistas de dopamina.Riesgo de hipotensión con: antihipertensivos.Uso desaconsejado con: paliperidona.

Hipersensibilidad.

Vía oral: Su biodisponibilidad es del 75%, alcanzando la concentración sérica máxima al cabo de 1 h. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 80-90%. Es metabolizado en 30-70% en el hígado. Es eliminado mayoritariamente con la orina, en un 40% en forma de fracción activa (risperidona más metabolito activo). Su semivida de eliminación es de 3 h

C/Tabl. 0.4Costo/3 días1, 2 y 3 tabl/díaTotal:S/. 2.4

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Medicamento

Conveniencia Costo tratamien

to

Interaccions Medicamen.

Contraindicaciones Parámetros

farmacocine

Fluoxetina

inhibidor potente de la recaptación de serotonina en la neurona presináptica, con acción relativamente más débil sobre la noradrenalina. Esto aumenta la concentración de serotonina en biofase, disminuyendo el turnover de serotonina por

Hipersensibilidad a fluoxetina o a cualquiera de sus excipientes.

Fluoxetina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. Fluoxetina se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (alrededor del 95%) y se distribuye ampliamente (volumen de distribución: 20-40 l/Kg) Fluoxetina tiene un perfil farmacocinético no

C/Tabl. 0.20Costo/ 7 días2 tabl/díaTotal: s/.2.80



estímulo de los autorreceptores 5HT-1A y 5HT-1D.

lineal con efecto hepático de primer paso. La concentración plasmática máxima generalmente se alcanza de las 6 a las 8 horas después de la admionistración. Fluoxetina se metaboliza ampliamente por la enzina polimórfica CYP2D6. Fluoxetina se metaboliza fundamentalmente por el hígadoa su metabolito activo, norfluoxetina (demetifluoxetina) mediante desmLa vida media de eliminación de fluoxetina es de 4 a 6 días y de norfluoxetina de 4 a 16 días. Estas largas vidas medias son las responsables de la permanecia del medicamento durante 5-6 semanas después de la interrupción del tratamiento. La excreción es fundamentalmente (alrededor del 60%) renal. Fluoxetina se excreta por la leche materna. etilación.

B. Antecedentes y fundamentación científica, técnica o humanística. Trabajos previos o contemporáneos con el tema del estudio realizados en la facultad y en otras instituciones del país y del extranjero.


Monitorización de Clozapina en interacción con Fluoxatina: Fármaco de estrecho rango terapéutico

La monitorización de fármacos, de forma genérica, comprende el conjunto de acciones farmacocinéticas y farmacodinámicas, con proyección clínica, necesarias para alcanzar en los pacientes, de forma individualizada, una respuesta farmacoterapéutica eficaz y segura.Los fármacos que se monitorizan suelen presentar un estrecho "rango terapéutico", es decir la cantidad necesaria para que el fármaco sea efectivo no está lejos de la cantidad que ocasiona ya efectos adversos y/o signos de toxicidad.

El mantener este estado de equilibrio no es tan simple como dar sencillamente una dosis estándar de medicación. Cada persona absorbe, metaboliza, usa y elimina fármacos a diferente velocidad, según sea su edad, su estado general de salud, su constitución genética, y en función de las posibles interferencias debidas a otros fármacos que pueda estar tomando. Esta velocidad además puede cambiar con el tiempo y varía día a día.

En el presente trabajo, presentamos un antipsicótico atípico muy utilizado para tratar esquizofrenia refractaria: la Clozapina.Su uso terapéutico se basa exclusivamente en el bloqueo de los receptores de la dopamina, especialmente los D1 y D2, y a su vez mantiene una elevada afinidad con los receptores D4. Esta capacidad de bloqueo es lo que la hace eficaz para tratar la esquizofrenia refractaria o resistente, ya que evita la presencia de ciertos efectos secundarios, ya que es de rápida acción sedante, minimiza los síntomas extrapiramidales, apenas provoca discinesia tardía y a su vez tiene menor afectación sobre los niveles de prolactina. Este medicamento añade un evidente efecto antihistamínico, un mayor control sobre el sueño del paciente que mejora su despertar y posee efectos anticolinérgicos y sobre la acción de la adrenalina; como sabemos tiene una fácil absorción por el organismo, cuyos efectos son notorios al poco de iniciar el tratamiento, y teniendo su pico de acción sobre el paciente a las dos horas de su administración, primero por la vía hepática y finalmente a través de su acción sobre las proteínas plasmáticas.

Por otro lado tenemos a los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina) como es la Fluoxetina frecuentemente usada para tratar la depresión severa, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, bulimia nerviosa, anorexia, trastorno de pánico y trastorno disfórico premenstruales y otros desordenes psiquiátricos típicos también e pacientes esquizofrénicos, es por ello que la administración concomitante de estos dos fármacos suele ser muy usual; sin embargo en algunos cuadros clínicos se han evidenciado una modificación voluntaria, involuntaria, una sobredosis o una interacción medicamentosa prescrita que acarrear graves consecuencias sobre la salud de los pacientes tratados con este tipo de fármaco . Por ello es necesario realizar un monitoreo al paciente, ya que su principal inconveniente es su posible toxicidad acompañado de un cuadro de agranulocitosis, aumento del número de leucocitos y aumento del pulso, así como la disminución del valor de hemoglobina.

Para ello presentamos algunos casos clínicos en los cuales se evidencian respuestas al tratamiento con Clozapina.


Caso Clínico 1:Politerapia farmacológica de antipsicóticos. Interacción medicamentosa de clozapina con benzodiacepinas.

Este es un caso de un varón joven en el cual se inicia el tratamiento con politerapia farmacológica, entre la que se encuentran varios antipsicóticos, lo que dificulta la evaluación del tratamiento, tanto de la respuesta terapéutica como de los efectos adversos.

Señor FHemos entrevistado a un paciente ingresado recientemente (18 de enero del 2011). Se trata de un varón de 27 años edad de 184.5 cm. de altura y 75 kg de peso. Su aspecto físico es aceptable y la higiene personal adecuada. En cuanto a su estado anímico, parece somnoliento sin embargo conforme avanza la conversación coge confianza y mejora su habla a pesar de ser lenta y pobre. Su postura corporal es rígida (sabemos que lleva corsé y que está operado de una hernia discal, lo pone en la historia clínica) y su expresión gestual es limitada en manos y cara, además de tener una mirada fija. Presenta una actitud amigable, participativa y educada sin muestras de agresividad. Responde de manera razonable y coherente. Nos cuenta que escucha voces que pertenecen a empleados de la Mutua que le persiguen y tratan de investigar su caso, para quitarle la paga de pensionista. Es capaz de relacionar esas voces con personas que ya conoce y que además ven y oyen todo lo que ve y oye él. A la toma de constantes vitales se detecta taquicardia repetidamente, pero el paciente no tiene percepción de ello. Se efectúa un ECG que resulta anormal, compatible con hipertrofia ventricular izquierda con ensanchamiento QRS y taquicardia sinusal. Queda pendiente evaluación por medicina general.

TRATAMIENTO ACTUAL (19/01/11) Clozapina 100mg 1.5 – 1 – 4; Akineton 2mg 1 – 0 – 1 Tranxilium 10mg 1– 0 – 1; Abilify 15mg 1 – 0 – 0; Depakine crono 500mg 0 – 0 – 2; Clopisoldepot (zuclopentixoldecanoato 200mg/1ml) 1 ampolla cada 21 días (próxima 4/2/11).DIAGNÓSTICO ACTUAL. El paciente padece - Trastorno esquizofrénico Paranoide - Trastorno mixto de personalidad - Dependencia cannabis y a cocaína (en abstinencia)- Capacidad intelectual límite - Lleva corsé debido a una intervención en una hernia discal con resultados ineficientes. ANTECEDENTES PERSONALES Y FAMILIARES. Sus antecedentes personales son: - BRDHH (05/10/2009) à estas siglas significan posiblemente bloqueo de rama derecha del haz de His. - Epilepsia (05/10/2009) à desde niño, informa de recurrencia cuando se retira en la pubertad el tratamiento de forma controlada por el médico. - Historia familiar de Enfermedad Mental (05/10/2009)- Intervención de hernia discal (05/10/2009)- Trastorno límite de la personalidad (05/10/2009) - Trastorno Psicótico Agudo con síntomas de esquizofrenia (05/10/2009)

ENFERMEDAD ACTUAL. 18/01/2011 (Informe al ingreso en Centro HH por traslado proveniente desde UHP- unidad de hospitalización psiquiatrica de A): Presencia de pseudoalucinaciones auditivas. Escucha voces comentadoras de lo que realiza, que critican, amenazan y ordenan, las cuales tienen una gran repercusión emocional y conductual y cursa con crisis de angustia. Tiene comportamientos agresivos esporádicos. No puede dormir, habla sólo y no se puede contener ambulatoriamente. Se decide ingreso con contención y ajuste del tratamiento con Clozapina con escasos resultados. Se ha solicitado plaza en el medio residencial Centro HH y finalmente queda


ingresado por voluntad propia. El paciente sigue un tratamiento con clozapina, la hematimetria (19/01/11) y la velocidad de sedimentación globular (VSG) se encuentran dentro de la normalidad (no se indica cuando se inició el tratamiento con clozapina, ni las fechas de los controles hemtológicos, ni el valor de los resultados de las determinaciones hematimetricas). Además, las pruebas bioquímicas (de las cuales tampoco tenemos constancia de cuales ni cuando han sido realizadas), se encuentran dentro de los valores normales y no se han encontrado alteraciones en el ECG (tampoco se indica cuando se realizó). Disponemos de algunos datos como son: Prolactina: 30ug/l (VN: 1-15 ug/L-varones), Ácido Valproicoà 98mcg/ml [50mcg/ml-100 mcg/ml], TSHà 1.07 uU/ml (VN: 0.4-4.8 uU/ml), test de Drogas de abuso: positivo a BZD y negativo para el resto (toma clorazepatodipotasico).

ANÁLISIS DEL TRATAMIENTO

El paciente toma 3 antipsicóticos (Leponex, Abilify y Clopixol), una benzodiacepina (tranxilium), un anticolinérgico (Akineton) y un anticonvulsivante (Depakine). Al quedar ingresado en el Centro HH el tratamiento ha sido revisado habiendo surgido modificaciones en el mismo. Le han reducido la dosis tanto de Tranxilium como de Abilify en un comprimido diario.

Se han pautado controles hematológicos semanales para control de toxicidad hematológica por clozapina, al menos durante 10 semanas más y luego pasar a controles mensuales. Es importante mantener niveles de valproato adecuados, dados los antecedentes de epilepsia y las dosis de clozapina (>600mg/día).

Se ha descrito una interacción entre Clozapina y algunas benzodiacepinas que tiene un riesgo moderado, ya que el uso de éstas puede aumentar considerablemente la concentración plasmática del antipsicótico resultando en delirio, colapso y paro cardíaco y respiratorio.

El paciente presenta taquicardia, el trazado ECG reciente (21/01/2011) es anormal y además hay riesgo previo en la historia de alteraciones de la conducción (informe UHP - A, fecha 5-10-2009). La taquicardia puede ser debida a aripiprazol (frecuenta > 10% de los sujetos), pero también por clozapina donde podría indicar miocarditis. El riesgo de miocarditis por clozapina es mayor durante el primer mes de tratamiento. Clozapina se considera de riesgo elevado en presencia de cardiopatías previas, y aripripazol de riesgo moderado. Por el contrario, zuclopentixol parece un fármaco relativamente seguro al respecto (pero tampoco exento de riesgo). Clozapina es un antipisicótico de 3ª línea, debido a sus efectos adversos hematológicos.

No queda claro que el paciente haya recibido dos ensayos con dos antipsicóticos diferentes en monoterapia, a dosis adecuadas (<2>4 semanas). Por tanto la indicación de clozapina es cuestionable. La interrupción brusca del tratamiento con clozapina puede dar lugar a cuadros psicóticos abigarrados por retirada. La retirada de clozapina ha de ser lenta, empleando un mínimo de dos semanas, siendo recomendable hacerlo más lentamente. En los últimos días (28/01/11), le han pautado clonidina 150mcg comprimidos (0 – 0 – ¼) por que se ha quejado de babear mucho y sentirse molesto, la sialorrea es atribuida a clozapina.

Optimización del tratamiento


Progresar en la simplificación del tratamiento hasta monoterapia antipsicótica y carga de dosis total equivalente a 2 DDD como máximo, evaluar la conveniencia de continuar con clozapina. Si se decide mantener solo con zuclopentixoldepot (Clopixoldepot), debe considerarse que la pauta actual implica una dosis antipscótica en el límite inferior de las dosis recomendadas, por lo que esta debería aumentarse por ejemplo, 1 ampolla de 200mg de zuclopentixoldecanoato c/ 1-2 semanas.

Laura Fabra Sánchez y Juan Manuel Pérez Castaños (estudiantes 5º farmacia UMH)

Revisado por Dr. Emilio Pol Yanguas (Farmacéutico)www.institutopsicofarmacologia.com

Caso clínico 2: Interacción medicamentosa de clozapina y venlafaxinaVarón de 34 años con historia de esquizofrenia paranoide, en tratamiento de forma crónica con clozapina (100 mg/8 h), 7 días previos a su ingreso se añadió venlafaxina (150 mg/24 h), desarrollando a las 24 horas rigidez generalizada, hiperreflexia, inhibición psicomotriz, ausencia de respuesta a estímulos verbales y dolorosos, mutismo y diaforesis. Durante su ingreso presentó picos febriles demás de 40° C, hipertensión arterial y taquipnea, con la persistenciade los síntomas anteriores. Se realizaron tomografíacomputarizada (TC) y resonancia magnética (RM) craneal, electroencefalogramay punción lumbar, descartándose patologíaa nivel de sistema nervioso central. En la analítica: 15.500 leucocitos, con pico de CPK de 3.300. La radiografía de tórax y la ecografía abdominal fueron normales; hemocultivos estériles.Con la sospecha de SNM, probablemente desencadenado por la asociación de venlafaxina a clozapina, se suspendieron ambos fármacos y se inició tratamiento de soporte y bromocriptina, con lo que el paciente mejoró paulatinamente, siendo dado de alta en su situación basal.Cada vez es más frecuente utilizar para tratar patologías neuropsiquiátricas la asociación de fármacos neurolépticos (NL) y de inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) . La introducciónde uno de ellos cuando el paciente está tratado conun fármaco del otro grupo desencadena en ocasiones cuadrosde distinta gravedad ya descritos en la literatura, en ocasiones clínicamente indistinguiblesentre un SS y un SNM.Afortunadamente, lo más importante es que tienen en comúnel tratamiento inicial que consiste en suspender de forma precozambos fármacos e iniciar tratamiento de soporte.

RevClin Esp. 2007;207(7):374-8

Caso Clínico 3: Eosinofilia asociada a Clozapina

Sr. L, un varón de 32 años de edad, ingresó el 4 de julio de 2009, después de una exacerbación reciente de su trastorno esquizoafectivo. Debido a la mala respuesta a otros antipsicóticos, se le puso clozapina. Además, él también estaba usando divalproex sódico como estabilizador del estado de ánimo. Su recuento de leucocitos antes de la iniciación de la clozapina fue 7900/mm3, que se mantuvo dentro del intervalo de referencia para las primeras 2 semanas. Sin embargo, al día 21 de la iniciación de la clozapina, el recuento total de leucocitos del paciente se encontró que era 12.000 / mm3 (recuento de eosinófilos 15%), que aumentó aún más a 16.000 / mm3, con el recuento de eosinófilos que van desde 15 a 35% de recuento total de leucocitos (TLC). Durante


el transcurso en sala de más de 6 semanas, a excepción de Hipersedación y aumento de la salivación sin otros efectos secundarios significativos se observaron. Posteriormente, el paciente fue evaluado a fondo desde el punto de vista médico para averiguar la etiología de la eosinofilia. El paciente no tenía ninguna célula sanguínea anormal en el frotis de sangre periférica. Taburete de quistes o huevos de parásitos en 3 días consecutivos, radiografía de tórax y la tomografía computarizada (TC) de tórax no reveló ninguna patología. El paciente fue seguido por clozapina y divalproex sódico y con éstos se mostraron una mejoría gradual en sus síntomas. El conteo de eosinófilos también bajó hasta el límite de lo normal durante la 6 ª semana de iniciar el tratamiento con clozapina.

Se discute que la eosinofilia inducida por droga se ha definido como mayor a 600/mm3 en el recuento de eosinófilos en sangre periférica y hipereosinofilia como con un recuento de más de 1500 eosinófilos / mm3 de sangre. En el presente caso, el hemograma basal estaba dentro rango normal. Después de 3 semanas del inicio de la clozapina, el recuento de glóbulos blancos de los pacientes alcanzaron 12.000 / mm 3 y posteriormente se incrementó a 16.000/mm 3 después de otras 2 semanas. El recuento de eosinófilos diferencial aumentó de 15 a 35% durante este tiempo.

La resolución de la eosinofilia incluso con la continuación de la clozapina y sin ningún tipo de tratamiento específico apoya la opinión de que a menudo es autolimitada en la naturaleza. Este caso puede ser el primero de eosinofilia asociada con el uso de clozapina en caso de trastorno esquizoafectivo. (3)

Indian Journal Psychiatry. 2011 Apr-Jun; 53(2): 152–153.

Caso Clínico 4: Concentración plasmática tóxica de clozapina en procesos inflamatorios

Paciente A: Un paciente era un hombre soltero de 53 años, conocido por trastorno esquizoafectivo. La última vez que utilizó risperidona formó depósitos de ácido valproico, prometazina, las benzodiazepinas diferentes y metoprolol. Él era conocido por tener insuficiencia hepática leve, que fueron atribuidos al sobrepeso y la medicación. Un año antes del episodio presentó un aumento en la insuficiencia hepática observado, que inicialmente se pensó que la hepatitis viral. Posteriormente se encontró, por ecografía, en ese período los cálculos biliares en el abdomen. A causa de las alucinaciones auditivas persistentes, fue ingresado a la clínica y se puso a la clozapina. A una dosis de 350 mg/día, la concentración en plasma de sólo 50 g/L. El paciente fue dado de alta a alojamientos protegidos y en los meses después de la dosis se aumentó a una dosis diaria de 600 mg de clozapina; y la risperidona, prometazina y benzodiazepinas fueron reducidas gradualmente. La concentración plasmática de clozapina se mantuvo baja y varió entre 80 y 260 mg/L. La adherencia se negó fuertemente por el paciente. Entonces, el estado deteriorado de la paciente en el curso de dos días. Se queja de estreñimiento, un enema fue prescrito por el médico de cabecera, y al día siguiente parecía delirante. No hubo un aumento de la temperatura corporal, pulso era 106/min y el número de leucocitos se aumentó a 18,8 x 109/L. Como co-terapia se utilizó ácido valproico tiempo (2500 mg/día), metoprolol (50 mg/día) y lorazepam (3 mg/día). Se decidió incluir en un hospital general, donde se realizó el diagnóstico de colecistitis. El parámetro infección proteína C-reactiva (CRP) fue significativamente mayor (327 mg/L). La clozapina se redujo la dosis a 400 mg por día. Esta política produjo la recuperación y el paciente fue dado de alta después de 3 días. Se negó el tratamiento adicional con clozapina. Más tarde, la concentración plasmática de la clozapina en el día de la hospitalización 800 µg/L.


Paciente B: Un hombre de 41 años de edad, de Oriente Medio y conocido por esquizofrenia y abuso de sustancias. Durante el tratamiento con clozapina, que parecía funcionar mejor, aunque nunca una remisión completa de los síntomas psicóticos se puede lograr. La interrupción de la clozapina se detuvo dos años antes, como al principio del curso de la enfermedad, llevó a la agresión grave. Después de la re-configuración de la clozapina en las concentraciones plasmáticas se midieron entre 160 y 450 g/L, a una dosis de 500 mg/día. Los análisis de sangre mostraron una anemia ferropénica leve. Sólo después de mucha insistencia se personalizó al paciente con diagnóstico adicionales, donde se encontró un pangastritis grave y una infección con Helicobacter pylori. Después del tratamiento con inhibidores de ácido desapareció la anemia (Hb 9,4 mmol/L) y en una combinación de clozapina 500 mg/día y la risperidona 6 mg/día fue posible. En el transcurso de varios meses debido a la medicación experimentando una amenaza en el comportamiento expandido gradualmente con haloperidol 5 mg/día, pipamperona 160 mg/día, diazepam 10 mg/día, y lorazepam 4 mg/día. La clozapina, al mismo tiempo, la dosis se aumentó a 600 mg / día. Existe un uso de cannabis, metadona (que probablemente desconocido y variando las cantidades compradas en la calle) y la cocaína. La repetición de la prueba de sangre después de un mes dio un valor muy bajo de hemoglobina (7,4 mmol/L), un recuento de plaquetas y las funciones del hígado. Dada la rápida disminución de Hb después de la interrupción de los suplementos de hierro, disfunción hepática, la trombocitosis y el hecho de que la incomodidad del paciente empezó a mostrar, fue incluido en el hospital general desde una malignidad gastrointestinal se sospechó. El día antes de la admisión del paciente desarrolló la primera temperatura. En ese momento fue tratado con clozapina, 500 mg/día, risperidona 6 mg/día, pipamperona 120 mg/día, y lorazepam 2 mg/día. En el hospital general se sospechó malignidad gastrointestinal, no está confirmado, pero no parecía haber una neumonía con derrame pleural (crp: 192 mg/L). El paciente recibió antibióticos. Dentro de dos días, disminuyó a 68 crp. El diagnóstico fue neumonía bacteriana y la enfermedad anemia normocítica.

Se concluyó que cuando un paciente tratado con clozapina presenta fiebre y/o signos de infección, no sólo debemos pensar de agranulocitosis por clozapina sino que la observación debe centrarse en el desarrollo de los síntomas de la intoxicación (por ejemplo, sedación o mareos) para así reducir a la mitad la dosis de clozapina y tener a disposición una concentración plasmática de clozapina útil al evaluar retrospectivamente. Evite el uso del antibiótico ciprofloxacino con clozapina ya que también puede aumentar la concentración plasmática de este último. (4)

tijdschrift voor psychiatrie 52(2010)11, 791-796

Caso Clínico 5: Psicosis vascular en la ancianidad – Respuesta a la Clozapina

El caso clínico se presenta de una mujer de 91 años, viuda, analfabeta, residente en una pequeña población rural, donde vive con su hijo. No se conocen somático personal, psiquiátricos o antecedentes familiares. Algunos meses antes de su ingreso a los 92 años de edad, sufrió hipoacusia moderada. Coincidiendo con su déficit sensorial, ella dijo que ella escuchó a Dios en la cabeza y que a la vez le dijo que su hijo quería matarla. Ella también dejó de comer porque ella fue informada por Dios que la comida de su hijo preparado para ella fue envenenada.

A medida que pasaban las semanas, la situación en el hogar se convirtió en peor, y era agresivo con su hijo, de oposición, irritable, hostil y con soliloquios. Su médico le prescribió haloperidol 1


mg/día, administrada por su hijo (añadiendo en sus comidas, ya que ella ya se había negado la medicación.

En el Examen de Estado Mini Mental, obtuvo una puntuación de 16/35. Después, el tratamiento con haloperidol y la risperidona se retiró prescrito inicialmente a 0,75 mg / día con un aumento de la semana a 4,5 mg / día debido a la escasa respuesta, que, como se vio después, haría necesario que la retire, iniciando quetiapina 50 mg/día, lo que también no era eficaz. Debido a la falta de eficacia de ambos antipsicóticos, la clozapina se administró hasta 50 mg/día, con mainserin 10 mg por la noche debido a los episodios de insomnio y agitación nocturna, con la que era posible desactivar la desactivación de la ilusión, pero sin crítica de los acontecimientos pasados. Sus alucinaciones auditivas notablemente fue significativamente menos, siendo muy ocasional y sin causar ansiedad o cambios en el comportamiento del paciente, desde que se enteró de RNE que su hijo ya no quería hacerle daño.

En consecuencia, la ansiedad, el miedo y la falta de confianza remitido, y ha colaborado en todo momento. Las pruebas de laboratorio de control no mostró signos de discrasia sanguínea y, como evento adverso, hubo una leve sialorrea. El diagnóstico DSM-IV TR fue Trastorno psicótico debido a lesiones cerebrovasculares con predominio de ideas delirantes (293.2) y Trastorno cognoscitivo no especificado (294.9). Al alta, se le prescribió clozapina 50 mg/día y mianserina 30 mg/día con los controles de laboratorio correspondientes.

El caso clínico presentado muestra muchas de las características epidemiológicas de este tipo de trastorno. Desde el punto de vista terapéutico, otro punto en discusión permanente también se proporciona, tales como el uso de la clozapina en los ancianos. Algunos autores consideran que su uso es relativamente seguro y bien tolerado aunque su único efecto adverso mostrado fue una sialorrea leve con una dosis de 50 mg/día, la dosis recomendada en el ser mayores entre 25-50 mg/día. Este caso, como muchas otras similares, ofrece diferentes evidencias epidemiológicas, clínicas y radiológicas a considerar, con suficiente certeza, la presencia de una subyacente condición neurodegenerativa vascular, como causa de la psicosis. (5)

Clinical note, Psychiatry Department , Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela

B. Justificación. Razones o motivos e importancia del tema a ser investigado en el contexto de la política de investigación de la facultad.

La monitorización de Clozapina en personas esquizofrénicos que acudieron al Instituto Nacional de Salud Mental “Honorio Delgado-HideyoNoguchi” y al Hospital Especializado en Salud Mental “Víctor Larco Herrera” tiene como finalidad individualizar el tratamiento farmacológico adaptándolo a la necesidad de cada paciente debido a que este fármaco posee un estrecho rango


terapéutico pudiéndose llegar a toxicidad, más aun si este medicamento se administra de forma concomitante con Fluoxetina.

La practica clínica ha evidenciado que la Clozapina presenta una elevada variabilidad intra e interindividual. Diversos factores pueden explicar parcialmente esta diversidad de exposición, a pesar de iniciar y mantener el tratamiento con la misma dosis de clozapina: diversidad de capacidad metabólica -polimorfismos genéticos del CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4-; interacciones medicamentosas; consumo de tabaco y cafeína; adherencia al tratamiento; factores ambientales y condiciones pre-analíticas, entre otras.

La fluoxetina parece inhibir el metabolismo de drogas antipsicóticas tales como clozapina, haloperidol, pimozida, flufenazina y perfenazina, llevando a la potenciación de los síntomas extrapiramidales.

La clozapina es el fármaco de elección para el tratamiento de esquizofrenia refractaria y otros trastornos psicóticos crónicos, debido a que produce menos efectos adversos extrapiramidales (EPS) que los neurolépticos convencionales; sin embargo, debido a que sus efectos colaterales pueden ser graves en algunos casos (agranulocitosis en el 1% de los pacientes y toxicidad si se administra con otros fármacos), el uso de esté fármaco debe ser monitorizado.Mediante este trabajo se busca realizar un estudio farmacocinético y demostrar que existe amplia variabilidad intra e interindividual en niveles plasmáticos de Clozapina; por lo que se sugiere la evaluación de las concentraciones plasmáticas de este fármaco podría ser de gran utilidad en el manejo clínico de los pacientes tratados que utilizan concomitantemente la Clozapina con el antidepresivo Fluoxetina, el cual se administra para tratar síndromes psicóticos afectivos.relacionados con la administración de dosis elevadas, cabe destacar que no existe información relacionada con el monitoreo terapéutico de este fármaco en la población hispana.

Como se sabe, el efecto de un fármaco depende de la concentración del mismo en su lugar de acción. Como no es posible medir esta concentración se utilizará la determinación de la concentración de Clozapina en sangre, que, en estado de equilibrio, es proporcional a la que existe en el lugar de acción.

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C. Hipótesis.

H1: La monitorización de concentración plasmática de Clozapina tras la interacción concomitante con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ¨Fluoxetina¨ en pacientes esquizofrénicos, disminuye significativamente la aparición toxicidad, efectos no deseados y el gasto de atención médica en diversas especialidades.

H0: La monitorización de concentración plasmática de Clozapina tras la interacción concomitante con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ¨Fluoxetina¨ en pacientes esquizofrénicos, NO disminuye significativamente la aparición toxicidad, efectos no deseados y el gasto de atención médica en diversas especialidades.


D. Objetivos.

Monitorizar y determinar el manejo de las concentraciones de Clozapina en pacientes Esquizofrénicos tras la interacción concomitante con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ¨Fluoxetina¨ en pacientes esquizofrénicos y su posible grado de toxicidad.

Objetivos específicos:

Determinar y cuantificar la concentración plasmática de Clozapina en sangre por HPLC. Minimizar el riesgo de desarrollo de toxicidad y agranulocitosis a través del monitoreo de

la concentración plasmática, volumen de distribución, unión a proteínas plasmáticas y vida media de eliminación.

Realizar un ajuste de dosis si fuera necesario.

E. Metodología de trabajo. Diseño experimental, recolección de la información, técnicas a ser utilizadas, tamaño de la muestra poblacional, pasos o etapas del estudio, estrategia de investigación, análisis estadísticos.

La monitorización del fármaco en plasma se realiza en predosis matinal -12 horas aproximadas desde la última dosis- y permite un ajuste personalizado de la dosis atendiendo a las necesidades y diversidad de respuesta de cada paciente. Se aconseja realizar una primera determinación transcurrida una semana post instauración del tratamiento o post cambio de dosis

Características farmacocinéticas de la Clozapina: Margen terapéutico para la Clozapina: 250-700 ng/Ml Concentraciones superiores a >1000 ng/mL se asocian a toxicidad manifiesta. Margen terapéutico para la Fluoxatina: 100- 500 ng/mL

Situaciones especiales indicativas de una monitorización más frecuente de clozapina:

Signos de toxicidad o de efectos adversos. Medicación concurrente que pueda interferir en el metabolismo del fármaco. Sospecha de enfermedad hepática.


Interacciones medicamentos

Muestra poblacional

Se incluirán un aproximado de 36 pacientes (26 hombres y 10 mujeres). Los pacientes recibirán la dosis de Clozapina + Fluoxetina de acuerdo a la indicación clínica para el tratamiento agudo o mantenimiento, dando su consentimiento informado para participar en este estudio.

Criterios de inclusión:

Pacientes de ambos sexos Paciente bajo tratamiento con Clozapina o que recién hubieran iniciado el tratamiento con

este fármaco. Todos los pacientes con diagnóstico médico de esquizofrenia o desórdenes afectivos Pacientes tratados previamente con fármacos neurolépticos convencionales


Pacientes que acudieron al Instituto Nacional de Salud Mental “Honorio Delgado Hideyo Noguchi”

Criterios de exclusión:

• Pacientes con peso promedio de 72 ± 13 kg• Pacientes cuya edad esta entre los 36 ± 10 años

Administración:

La dosis de Clozapina y Fluoxetina se administró por vía oral y semantuvo constante; por lo menos durante dos semanas antes de la toma de muestra para asegurar que las concentraciones plasmáticas se encontraran en el estado estacionario.

La dosis de Clozapina individual para cada paciente osciló entre 50 y 600 mg dependiendo de requerimientos clínicos.

La dosis de Fluoxetina individual para cada paciente osciló entre 20-60 mg dependiendo del requerimiento.

A 23 de los pacientes (16 hombres y 7 mujeres), sólo se les trató con clozapina, mientras que a los restantes se les administraron concomitantemente otros medicamentos (SSRI-fluoxetina).

Técnica operatoria:

Las muestras de sangre (5 mL) se tomaron a las 12 hs (± 2) después de la última dosis de clozapina. El plasma se separó y se almacenó a –20°C hasta su análisis por CLAR.Los niveles plasmáticos de clozapina fueron determinados de acuerdo al método por cromatografía de líquidos de alta resolución descrito por Chung , modificando la longitud de onda para la detección a 230 nm. El método fue lineal en un intervalo de 15.6 a 1000 ng/mL.El recobro promedio fue de 90.3 % y variación intra e inter día fue de 6.7 y 7.9%, respectivamente. El límite de cuantificación fue de 16 ng/mL.La comparación de las concentraciones de Clozapina en los grupos de estudio se llevó a cabo mediante un aná- lisis de correlación no paramétrico de Spearman (r S) y unaprueba t de student, con un nivel de significancia p < 0.05.



Administración de la dosis

Determinación de la concentración de

Clozapina por cromatografía de líquidos de alta

resolución

Toma de muestra de sangre

Las muestras de sangre (5 mL) se tomaron a las 12 hs (± 2) después de la última dosis de Clozapina.

C. Separación del plasma y elementos formes

El plasma se separó y se almacenó a –20°C hasta su análisis por CLAR.

El tubo que contiene sangre sin anticoagulante, al que fue transferida la muestra de sangre completa ( 5mL) , debe dejarse 10 minutos en reposo, para que coagule, luego se debe centrifugar a 1800 r.p.m. durante 10 minutos para separar las células del suero. Luego con una pipeta Pasteur se debe separar el suero o sobrenadante y transferir a un tubo de almacenamiento para la realización de las diferentes pruebas.

D. Análisis cuantitativo de Clozapina. Técnica Analítica

Los niveles plasmáticos de Clozapina serán determinados de acuerdo al método por Cromatografía de Líquidos de Alta Resolución modificando la longitud de onda para la detección a 230 nm.

Analizador: Cromatografía de Líquidos de Alta Resolución

Sistema de HPLC


Condiciones del Sistema

Temperatura: Temperatura ambienteFase Móvil: Metanol-agua-dimetilamina

(60:40:0.04)Velocidad de flujo: 0,9 ml / min

Longitud de onda 230 nm

Materiales y reactivos

Muestras y solución madre

Clozapina, Metanol, Isopropanol, dimetilamina

Se emplea sin tratamiento adicional

Agua Milli-Q aparatoTratada se utiliza para la preparación de

tampón y relacionados con soluciones acuosas.

Las solución madre de Clozapina

100 mg / ml se prepararon en metanol y diluida adecuadamente como patrones de referencia.

Patrones de plasmaSe preparan por adición de diversos niveles

estándares de referencia en plasma saludable.

Procedimiento de extracción.


Fase Móvil:Metanol-agua-dimetilamina

(60:40:0.04)

Equipo: Bomba de agua modelo 501 LCModelo: Modelo 2487Detector: dual λ absorbancia

Automuestreador:Marathon, y Beckman Oro datos de

procesamiento versión 7,2.

Columna analítica:Waters Symmetry ® C18 (150 mm x

3,9 mm, 5m).

E. Parámetros de validación


El residuo se reconstituyó con 150 ml de metanol. Un volumen de 10 ml de la fase de metanol se inyecta en el sistema cromatográfico.

Un volumen de 3,2 ml de sobrenadante se transfirió a un tubo de 10 ml y se evaporó bajo nitrógeno gaseoso.

Una parte alícuota de 1-ml de estándares de muestra de plasma o plasma del paciente en un tubo de 10 ml tenían 0,1 ml de antraquinona (125 ng / ml) como el estándar interno (IS).

El plasma fue de vórtice mezclado durante 1 min con 2 ml de acetato de etilo-n-hexano-isopropanol (16:03:01 (v: v: v)) dos veces, luego se centrifuga a 1800 × g durante 10 min.

Niveles conocidos de normas muestra de plasma (0,005, 0,050, 0,100, 0,500, y 1,000 mg/mL) se prepararon para las curvas de calibración. Siguiendo el procedimiento de extracción, los gráficos de calibración se estableció con la relación del área del pico de cada analito a IS en ordenadas (Y) frente a la concentración de los respectivos analito en mg/mL como abscisas (X).

Las recuperaciones extraídos de Clozapina a partir de la matriz de plasma se determinaron mediante la comparación de las concentraciones calculadas con las concentraciones de picos. La precisión y exactitud se ensayaron mediante el análisis de Clozapina de plasma de forma idéntica con púas para tres concentraciones de Clozapina: 25,0, 250,0, 750,0 ng / ml. Se calcularon a partir de análisis repetidos de las muestras de plasma de forma idéntica enriquecidas en cinco días sucesivos.

Los límites de detección fueron determinados por adición plasma con concentraciones decrecientes de cada analito hasta una relación de señal a ruido igualado 3 (S / N = 3, inyección de 20mL).

F. Cálculos estadísticos

Intervalo de confianza para un promedio

Se utiliza el estadístico pivote:

t-Student con n-1 grados de libertad, que presenta una forma en la curva muy similar a la de la distribución normal.

Estamos pues ante la siguiente situación:

Hemos obtenido el intervalo que contiene a la media poblacional:


La cual es una buena aproximación para el intervalo de confianza de 95% para con desconocido. Esta aproximación es mejor en la medida que el tamaño muestral sea grande.

Cuando el tamaño muestral es pequeño, el intervalo de confianza requiere utilizar la distribución t de Student (con n-1 grados de libertad, siendo n el tamaño de la muestra), en vez de la distribución normal (por ejemplo, para un intervalo de 95% de confianza, los límites del intervalo ya no serán construidos usando el valor 1,96).

Riesgo relativo: Compara la frecuencia con que ocurre el daño entre los que tienen el factor de riesgo y los que no lo tienen. Como base para su cálculo se utilizan los valores de incidencia acumulada, correspondiendo al cuociente entre la incidencia en expuestos en relación con la del grupo no expuesto:

RR = Tasa incidencia expuestos Tasa incidencia no-expuestos

G. Variables.

Variable dependiente

Correcto seguimiento del nivel plasmático de clozapina.

Variable independiente

Administración de clozapina a paciente que sufren de esquizofrenia.


H. Flujograma.

I. Fecha de realización de la Tesis.

a) Inicio: setiembre 2012 b) Término: junio 2013


J. Calendario de actividades.

Cronograma de actividades

Fases Actividad Set Oct Nov Dic Enero Febrero Marzo Abril Mayo Junio

Plan

eaci

ón

Elaboración del Proyecto xBúsqueda de Referencias

Documentalesx x

Borrador de Proyecto x xEntrega de Proyecto x

Ejec

ució

n

Búsqueda de materiales, equipos y pacientes Esquizofrénicos

x xToma de muestra de sangre a los

pacientes esquizofrénicosx

Tratamiento de la muestra x xCuantificación de Clozapina y

Fluoxetina

Construcción de datos xAjuste de dosis

Presentación del información de monitorización

x

Com

unic

ació

nde

los

resu

ltado

s

Elaboración del reporte de monitorización de Clozapina

xEntrega de borrador del reporte xRedacción del Reporte Ejecutivo x

Entrega del Reporte de Investigación

xPublicación del proyecto de

investigación en revistasx

Elaboración de Página o Recurso Web para la publicación masiva

x

_________________________________________________________________________

K. Referencias Bibliográficas


1. Clozapina, acción terapéutica. Tratamiento de la Esquizofrenia. Designed and Coded by Nennisiwok. (URL): http://clozapina.org

2. Clozapina, dose. Medicines Complete. British National Formulary. BNF. (URL): http://www.medicinescomplete.com/mc/bnf/current/PHP2273-clozapine.htm

3. Esquizofrenia. Blog medico. (URL): http://www.blog-medico.com.ar/noticias-medicina/psiquiatria/esquizofrenia.htm

4. Eosinofilia induced por Clozapina. Clinical case. Indian Journal Psychiatry. Pag. 152–153. 5. Toxische plasmaconcentratie van clozapine bij ontstekingsprocessen. tijdschrift voor

psychiatrie. Holland. (2010) 791-796.

6. Vascular psychosis in the elderly: Response to Clozapine. Clinical note. Psychiatry Department. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Actas Esp Psiquiatr 2012;40(4):228-30.

7. Clozapina como opción. Dra. Mercé Torra. Hospital Clínico de Barcelona. Centro de Diagnóstico Biomédico. (URL): http://www.clozapinacomoopcion.es

8. Screening and treatment of adolescents with schizophrenia. The Hague (The Netherlands): Health Council of the Netherlands; 1999. Informe Núm. 1999/08E.

9. Kirkbride JB, Fearon P, Morgan C, Dazzan P, Morgan K, Tarrant J, et al. Heterogeneity in incidence rates of schizophrenia and other psychotic syndromes - Findings from the 3 center AESOP study. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(3):250-8.

10. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry. 1997;154 (4 Suppl):1-63.

11. Guía de práctica clínica para la atención al paciente con esquizofrenia. Maite San Emeterio; Marta Aymerich; Gustavo Faus. Barcelona, noviembre de 2003.

L. Anexos

Anexo 1. Instituciones donde se realiza dosaje de clozapina

Hospital Nacional Arzobispo Loayza – MINISTERIO DE SALUDAv. Alfonso Ugarte 848 Lima - PerúTelefónica: 4313799 Fax: 4239154

Hospital Hermilio Valdizán – Ministerio de saludCarretera Central Km. 3.5 - Santa AnitaTeléfonos: 494 -2410 - 211-5350 -- 494-2516 -- 494-2429


http://www.clozapinacomoopcion.es/

TeleFax 4941386 - 351-7487

Hospital Nacional Daniel Alcides Carrion Av. Guardia Chalaca 2176, Bellavista - Callao Central Telefónica 614-7474

Hospital Especializado en Salud Mental “Víctor Larco Herrera” Av. El Ejercito No. 600 Magdalena del MarCentral Telf. 261-5516 fax 461-4442


Proyecto de Farmacocinetica Clozapina

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