UNIVERSITE PARIS-EST CRETEIL VAL DE MARNE

FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL

****************** ANNEE 2015 N°

THESE POUR LE DIPLOME D’ETAT DE

DOCTEUR EN MEDECINE ------------

Présentée et soutenue devant le Jury Interrégional publiquement le 24 Septembre 2015

à PARIS ------------

Par Alice HENEAU

Née le 05 Janvier 1988 à PARIS

-------------

TITRE : PREVENTION DE LA DYSPLASIE BRONCHO-PULMONAIRE PAR L'ADMINISTRATION PRECOCE D'HYDROCORTISONE POST-NATALE CHEZ LE TRES GRAND PREMATURE ; ETUDE RETROSPECTIVE DES PLACENTAS ET IMPACT DE LA CHORIOAMNIOTITE SUR L'EFFICACITE DU TRAITEMENT JURY : PRESIDENT : Pr Delphine MITANCHEZ MEMBRES : Pr BAUD ; Dr GUIMIOT ; Dr GRANIER PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA MME Delphine MITANCHEZ BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE DIRECTEUR DE THESE : M. Olivier BAUD Signature du Cachet de la bibliothèque Président de thèse universitaire

UNIVERSITE PARIS-EST CRETEIL VAL DE MARNE

FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL

****************** ANNEE 2015 N°

THESE POUR LE DIPLOME D’ETAT DE

DOCTEUR EN MEDECINE ------------

Présentée et soutenue devant le Jury Interrégional publiquement le 24 Septembre 2015

à PARIS ------------

Par Alice HENEAU

Née le 05 Janvier 1988 à PARIS

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TITRE : PREVENTION DE LA DYSPLASIE BRONCHO-PULMONAIRE PAR L'ADMINISTRATION PRECOCE D'HYDROCORTISONE POST-NATALE CHEZ LE TRES GRAND PREMATURE ; ETUDE RETROSPECTIVE DES PLACENTAS ET IMPACT DE LA CHORIOAMNIOTITE SUR L'EFFICACITE DU TRAITEMENT JURY : PRESIDENT : Pr Delphine MITANCHEZ MEMBRES : Pr BAUD ; Dr GUIMIOT ; Dr GRANIER PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA MME Delphine MITANCHEZ BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE DIRECTEUR DE THESE : M. Olivier BAUD Signature du Cachet de la bibliothèque Président de thèse universitaire

REMERCIEMENTS

A Madame le Professeur MITTANCHEZ, qui a cru en moi et m'a fait l'honneur de présider ce jury A Monsieur le Professeur BAUD, qui m'a épaulé durant toute la rédaction de cette thèse, merci pour ces précieux conseils A Monsieur le Docteur GUIMIOT, qui m'a aidé et ouvert les portes de sa spécialité A Madame le Docteur GRANIER, qui m'a la première appris à aimer cette merveilleuse spécialité qu'est la néonatalogie A ma famille à qui je dédicace cette thèse Mon père qui m'a toujours encouragé et poussé à me dépasser Ma mère qui m'a appris à voir plus loin et a toujours cru en moi Mes sœurs, merci d'être là et de croire en moi A tous mes oncles et tantes, cousins et cousines, grand mère et papy, merci merci merci A Charlotte qui a toujours été là dans les moments de doute et ceux de bonheur A Raphaëlle, Marion, Anne Sophie et Diane mes amies de médecine qui ont partagé avec moi ses très longues années d'études et qui les ont embellies A Chloé, Anaïs, Claire, Solveig et Yohanna mes merveilleuses co internes, pour tous nos fous rire A Florent, Marion, Charlotte, Florence et Coline mes amis de toujours Et à tous les autres, qui font de moi ce que je suis A tous mes chefs qui m'ont accompagnés et guidés tout au long du voyage A tous ces bébés et leurs parents que je croisent tous les jours qui me donne envie de continuer ce merveilleux métier

RESUME Contexte : La dysplasie broncho-pulmonaire (DBP) est une pathologie fréquente et un réel problème de santé publique qui ne semble pas avoir bénéficié de l'amélioration de la prise en charge périnatale des grands prématurés. Un des facteurs de risque les plus débattus dans la survenue de DBP est l'inflammation et plus particulièrement la chorioamniotite. Un essai randomisé à large échelle vient de montrer qu'un traitement postnatal précoce par hemisuccinate d'hydrocortione (HSHC) permettait une augmentation du taux de survie sans DBP à 36 SA. Objectif : Évaluer dans le groupe où la chorioamniotite est prouvée histologiquement l'efficacité d‘un traitement par hydrocortisone sur une large cohorte de très grands prématurés. Patients, matériels et méthode : Ce travail est une étude ancillaire d’un essai thérapeutique multicentrique regroupant 21 centres français, randomisée en double aveugle contre placebo. 521 enfants âgés de 24 à 27 + 6 SA ont été inclus et analysés pour le critère de jugement principal (survie sans DBP). Ils recevaient avant H24 de vie une perfusion d'HSHC à la dose de 0,5mg/kg/12h pendant 7 jours puis 0,5mg/kg/24h pendant 3 jours ou un placebo. Une analyse histologique des placentas était réalisée permettant le classement en trois groupes, le groupe contrôle, le groupe chorioamniotite et le groupe chorioamniotite et ou funiculite. Le diagnostic de dysplasie broncho-pulmonaire était déterminé cliniquement à 36 SA (dépendance à un support ventilatoire ou oxygéno dépendance). Résultats : Sur l’ensemble de la population incluse, 457 (88%) placentas ont pu être analysés de façon standardisée. Les différents groupes d’histologie placentaire étaient significativement différents notamment sur les particularités de la grossesse (grossesse multiple, utilisation d'antibiotiques, mode d'accouchement, rupture prolongée des membranes). Dans le groupe des placentas sans chorioamniotite, 58% des enfants (63/109) traités par HSHC ont survécu sans DBP versus 49% (53/108) dans le groupe placebo (p = 0,20). Dans le groupe des placentas avec chorioamniotite, 60% des enfants (28/47) traités par HSHC ont survécu sans DBP versus 47% (28/59) dans le groupe placebo (p = 0,21). Dans le groupe des placentas avec chorioamniotite et/ou funiculite 73% (45/62) des enfants traités par HSHC ont survécu sans DBP versus 61% (44/72) dans le groupe placebo (p = 0,16). La présence d'une chorioamniotite est un facteur associé à la survie sans DBP dans cette étude et ce quelque soit le traitement utilisé ((OR 2,55 [1,53-4,24]) ; p = 0,0003). Conclusion : La présence d’une chorioamniotite et/ou funniculite est un facteur associé à la survie sans DBP chez les extrêmes prématurés inclus dans l’essai PREMILOC. Malgré une tendance en faveur d’une meilleure réponse au traitement par HSHC en cas de chorioamniotite et/ou funniculite, cette différence n’atteint pas le seuil de significativité statistique. MOTS-CLES : -Très grand prématuré -Dysplasie broncho-pulmonaire -Chorioamniotite -Hemisuccinate d'hydrocortisone

ABSTRACT The bronchopulmonary dysplasia (BPD) is a real public health-care problem which don't have profited of the improvement of the premature perinatal taking care. A risk factors of developping a BPD is inflammation and more particularly chorioamnionitis. A pilot study has already shown that an early treatment with cortisol succinate (HSHC) allowed a reduction of the occurrence of BPD at 36 weeks. Objective : Evaluate in a histological proven chorioamnionitis group the efficiency of the HSHC on a cohort of premature. Methods : Ancillary study of a randomal controlled multicentric trial double blinded versus placebo. 523 premature infants aged between 24 and 27 + 6 weeks were included. They recieved before H24 of life a perfusion of HSHC or a placebo. The placental histological analysis created 3 groups : the control, the chorioamnionitis and the chorrioamnionitis and/or funiculitis group. Results : The 3 groups were statistically differents. In the control group treated by HSHC, 46 infants on 109 (42%) developped a BPD against 55/108 (51%) on the placebo group (p = 0,20). In the chorioamnionitis group/HSHC 19 infants on 47 (40%) developped a BPD against 31/59 (53%) on the placebo (p = 0,21). In chorioamnionitis and/or funiculitis group/HSHC 17 infants on 62 (27%) developed a BPD against 17/62 (27%) on the placebo group (p = 0,16). The presence of chorioamnionitis would be a protective factor in the occurrence of BPD no matter what treatment was given ((OR 2,55 [1,53-4,24]) ; p = 0,0003). Conclusion : The early administration of low doses of HSHC on the extremely premature infants improves the survey without BPD. But there is no better answer if the patient has a proven chorioamnionitis. KEY-WORDS : Extremely premature Bronchopulmonary dysplasia Chorioamnionitis Cortisol succinate

INTRODUCTION

La prématurité se définie comme une naissance avant 37 semaines d’aménorrhée (SA). Dans la plupart des pays industrialisés, la prématurité a augmenté au cours des trois dernières décennies, cela est dû à deux principaux phénomènes :

l'augmentation de la prématurité induite

l'augmentation des grossesses multiples médicalement assistées (1) Il s'agit d'un réel problème de santé publique puisque dans ces pays les naissances prématurées contribuent de façon importante à la morbidité et à la mortalité néonatale.(2) On considère que 75% de la mortalité néonatale est liée à la prématurité, 40% de ces décès survenant chez des enfants nés à moins de 32 SA. La prématurité contribue également, dans des proportions non négligeables aux pathologies neurocognitives, respiratoires et ophtalmologiques de l'enfant. En Europe les données EuroPeristat (Euro Perinatal Health Report) de 2010 montrent un taux de prématurité compris entre 5 et 10% des naissances vivantes. Ce taux est stable comparé au précédent rapport de 2004 (4-11%). La France se situe plutôt dans la fourchette basse avec un taux de prématurité qui s'élève à 6,6% selon les données de l'enquête nationale périnatale réalisée en 2010. De nombreux facteurs de risques de naissance prématurée ont été décrits tels que les antécédents de prématurité, l'âge maternel (adolescente ou âge avancé), le niveau socio-économique, la consommation tabagique ou encore un IMC maternel trop bas ou trop élevé. (1) Les complications médicales et obstétricales telles que la grossesse gémellaire, le diabète pré-existant ou gestationnel, un placenta prævia, une HTA, une pré-éclampsie, un oligoamnios ou un hydramnios, une chirurgie abdominale et bien évidement une infection maternelle sont aussi fortement associées à une naissance prématurée. Or les complications néonatales sont fortement impactées par l'étiologie de la prématurité. En effet la chorioamniotite par exemple modifie très fortement le devenir des enfants nés prématurément. Il a été démontré qu'elle était associée à de nombreuses complications telles que la diminution du score d'Apgar, le besoin plus important en surfactant et en ventilation mécanique, l'augmentation du taux de canal artériel persistant, l'augmentation du taux de sepsis précoce, du taux de dysplasie broncho-pulmonaire (DBP) ainsi que du taux de mortalité. L'impact de la chorioamniotite serait plus important sur la morbidité et sur la mortalité du prématuré que le poids ou le terme de naissance. (3) L'insuffisance placentaire vasculaire d'origine maternelle augmente le risque de développer une dysplasie broncho-pulmonaire ainsi qu'une hypertension artérielle pulmonaire. (4) L'évolution des techniques de soins en néonatalogie (corticothérapie prénatale, utilisation du surfactant et de la ventilation assistée) ainsi que la régionalisation des soins ont rendu possible la survie d'enfants extrêmement prématurés, rendant indispensable la connaissance de leur devenir à moyen et long terme. L'organisation en réseau de suivi des prématurés dans de nombreuses régions françaises et le lancement en 2011 d'une nouvelle étude EPIPAGE (EPIPAGE 2) ainsi que la cohorte ELFE (étude longitudinale française depuis l'enfance) ont permis de mieux évaluer ce devenir. Selon EPIPAGE 2, 0,7% des enfants nés avant 24 SA ont survécu jusqu'à leur sortie de l'hôpital ; ce taux est de 31,2% pour les enfants nés à 24 SA ; 59,1% pour les enfants nés à 25 SA ; 75,3% pour les enfants nés à 26 SA ; 93,6% pour les enfants nés entre 27 et 31

SA et 98,9% pour les enfants nés entre 32 et 34 SA. (5) En ce qui concerne le taux de survie sans complications sévères, à savoir l'hémorragie intraventriculaire de grade III ou IV, la leucomalacie périventriculaire, la dysplasie broncho-pulmonaire sévère ou la rétinopathie de stade 3 ou plus, il est de 0% chez les moins de 24 SA ; 11,6% chez les 24 SA ; 30% chez les 25 SA ; 47,5% chez les 26 SA ; 81,3% chez les 27-31 SA et 96,8% chez les 32-34 SA. On retrouve une augmentation significative (p<0,001) du taux de survie sans séquelles graves de 14,4% chez les enfants nés entre 25 et 31 SA et une augmentation significative (p<0,001) de 6 % chez les enfants nés de 30 à 31 SA par rapport à l'étude EPIPAGE. Il n'existe cependant pas d'amélioration chez les enfants nés à 25 SA. Malgré l'amélioration de la prise en charge périnatale de la menace d'accouchement prématuré, et la diminution de la mortalité néonatale chez les enfants les plus immatures, la morbidité induite par des lésions neurologique et respiratoire, liée à la grande prématurité reste élevée. En effet l'incidence de la dysplasie broncho-pulmonaire est estimée à 50% chez des nouveau-nés de très faible poids de naissance (500g) et à 10% chez des nouveau-nés de 1250g. (6) L'étude EPIPAGE 2 retrouve un taux de 25,6% de DBP chez le prématuré né entre 23 et 26 SA et un taux de 15,8% chez le prématuré né à 27 SA et de 7,7% chez le prématuré né à 28 SA. (5)

Le diagnostic de dysplasie broncho-pulmonaire est clinique, il en existe actuellement deux définitions : la persistance d'une dépendance ventilatoire ou une oxygéno dépendance à 36 semaines d'âge corrigé et une oxygéno dépendance de plus de 28 jours au cours de l'hospitalisation. On distingue deux sous groupes de DBP en fonction de sa sévérité clinique :

une DBP modérée si les besoins en oxygène sont inférieurs à 30% de FiO2 à 36 SA et,

une DBP sévère si les besoins en oxygène sont supérieurs à 30% de FiO2 ou si l'enfant est toujours ventilé en pression positive à 36 SA.

La pathologie respiratoire chronique du nouveau-né prématuré correspond à une insuffisance respiratoire prolongée. La dysplasie broncho-pulmonaire a été décrite pour la première fois en 1967 par Northway, comme une atteinte pulmonaire touchant le nouveau-né prématuré consécutive à l'oxygénothérapie et à la ventilation mécanique. (7) Sa physiopathologie, sa définition et son aspect clinique ont beaucoup évolué ces dernières décennies du fait de l'amélioration de la prise en charge de ces nouveau-nés. (6) Le facteur de risque principal de la DBP est l'âge gestationnel et le poids de naissance. L'incidence a peu varié ces 20 dernières années du fait de la prise en charge d'enfants de plus en plus immatures mais elle est devenue rare après 30 SA. La DBP est la conséquence d'agressions pulmonaires multiples sur un poumon immature parfois associée à une susceptibilité génétique. L'oxygène, par l'intermédiaire de ses métabolites actifs, est très agressif pour le poumon immature. L'exposition prolongée induit une diminution de l'alvéolisation (primaire et secondaire) et interfère avec la synthèse du surfactant. L'hyperinflation pulmonaire de la ventilation mécanique induit des lésions d'étirement et participe au processus inflammatoire. L'inflammation périnatale mais aussi l'inflammation post-natale peuvent être responsables de lésions pulmonaires par afflux cellulaire et synthèse accrue de médiateurs pro-inflammatoires. (8)

L'avènement de la corticothérapie anténatale ainsi que la limitation du volo et du barotraumatisme associé à une diminution des apports en oxygène ont permis la

diminution de la fréquence et de la sévérité de la DBP. L'application d'une pression positive continue (PPC) nasale dès la naissance associée à l'administration précoce de surfactant, a également permis de modifier la fréquence et la sévérité de la DBP. La modification de nos pratiques a permis l'émergence d'une « nouvelle forme » de dysplasie broncho-pulmonaire différente de celle décrite par Northway. Avant l'ère du surfactant exogène, les lésions des voies aériennes, l'inflammation et la fibrose pulmonaire représentaient les atteintes les plus fréquemment retrouvées dans la dysplasie broncho-pulmonaire. La dysplasie broncho-pulmonaire se caractérise plutôt désormais par une simplification de l'architecture alvéolaire et une réduction de la micro vascularisation. Cette nouvelle forme de dysplasie est composée de l'association de phénomènes inflammatoires liés aux circonstances de naissance et d'un trouble de l’angiogenèse secondaire aboutissant à un arrêt du développement pulmonaire. (9) Cette nouvelle forme est plus souvent retrouvée chez les prématurés de faible âge gestationnel et de petit poids, qui survivent après une ventilation mécanique prolongée. (10) La plupart de ces enfants ne présentent pas, ou alors une forme peu sévère et répondant bien au surfactant, de maladie des membranes hyalines, mais, au contraire une dépendance à la ventilation mécanique (apnée ou faible ampliation thoracique). Ces enfants n'ont pas été exposés aux deux principaux facteurs évoqués dans la pathogénie de la DBP : des pressions ventilatoires trop élevées dans les voies aériennes et une hyperoxie. (11) La nouvelle forme clinique de DBP se caractérise par l'utilisation précoce de ventilation mécanique initialement avec des pressions basses et une concentration faible en oxygène. Puis apparaît souvent une période de “lune de miel”, où les besoins en oxygène chutent et deviennent quasiment nuls. Après quelques jours ou semaines de ventilation mécanique, ces enfants développent progressivement une détérioration de leur fonction pulmonaire et ultérieurement une DBP. Cette détérioration est fréquemment déclenchée par une infection bactérienne ou secondaire à la persistance du canal artériel. (12) Une fois les lésions apparues, ces enfants requièrent une ventilation mécanique avec une augmentation des besoins en oxygène pendant plusieurs semaines, voire plusieurs mois ou années. La progression clinique de la majorité des enfants survivants avec une DBP est lente mais évolue de manière stable vers l'amélioration de la fonction pulmonaire. Certains enfants, cependant, peuvent évoluer vers une insuffisance respiratoire terminale ou un décès, résultant d'une atteinte pulmonaire plus sévère avec développement d'une HTAP. (6)

D'autres facteurs de risque, en dehors de la ventilation mécanique et de l'oxygénothérapie, ont été découverts tel que l'inflammation (seule ou associée à une chorioamniotite), l’œdème pulmonaire secondaire à la persistance du canal artériel, un sepsis, des carences nutritionnelles, une hyper-réactivité bronchique et une insuffisance surrénalienne précoce. (13)

Une chorioamniotite, du fait de l'exposition in-utéro à une infection, aboutit à la naissance d'enfant prématuré né avec une inflammation pulmonaire. De nombreux facteurs postnataux, tels que l'infection pulmonaire ou systémique, une réanimation invasive, des concentrations en oxygène importante et une ventilation mécanique, entraînent une réponse inflammatoire des voies aériennes immatures et de l'interstitium pulmonaire des enfants prématurés. Ces facteurs de risque agissent de manière additive et synergique afin d'amplifier cette réponse inflammatoire qui affecte l'alvéolisation et le développement vasculaire pulmonaire.

Un taux plus élevé de polynucléaire neutrophile (PNN) et de macrophage a été retrouvé dans le liquide broncho-alvéolaire des enfants prématurés à des étapes différentes du développement de la DBP. (14) L'arrivée des PNN dans les voies aériennes apparaît quelques minutes après le début de la ventilation mécanique et est associée à une diminution du taux circulant de PNN. Ce phénomène est corrélé à l'augmentation de l’œdème pulmonaire et au risque de développer une DBP. Les neutrophiles s'activent durant le processus inflammatoire et adhèrent à l'endothélium vasculaire pulmonaire entraînant des lésions pulmonaires. (15) La DBP pourrait être considérée comme une maladie inflammatoire, au moins dans sa phase initiale. (16) De nombreux marqueurs pro inflammatoires sont augmentés dans les sécrétions pulmonaires des bébés de petit poids de naissance développant une DBP. Ces médiateurs induisent une fuite capillaire pulmonaire apportant un influx de protéines plasmatiques dans les voies aériennes qui inactivent le surfactant et aggravent l'inflammation broncho-alvéolaire. La sévérité de la chorioamniotite modifie le risque de développer une DBP. (13) En effet les formes mineures de chorioamniotite limitées au placenta et au chorion stimulent la maturation pulmonaire. Une des hypothèses est que la réponse inflammatoire génère un stress qui envoie un signal de maturation aux poumons et active la production de surfactant. Au contraire une chorioamniotite qui atteint le fœtus (avec funiculite) augmente le risque de détresse respiratoire aiguë et de dysplasie broncho-pulmonaire. De plus l'infection stimule la cascade inflammatoire qui est associée au développement de la DBP. D'autres facteurs influencent le développement de la DBP comme par exemple les prédispositions génétiques et les différentes prises en charge néonatales. (17)

De nombreuses études ont alors cherché une relation entre chorioamniotite et apparition de dysplasie broncho-pulmonaire. (18) Schelonka et al (19) ont montré dans leur méta-analyse de 2005 qu'une chorioamniotite à Ureaplasma augmentait le risque de développer une dysplasie broncho-pulmonaire (OR 1.6, 95% CI 1.1–2.3), mais cette association était plus importante dans les études à faibles effectifs que dans les études avec de plus gros effectifs. Une récente revue systématique de la littérature de 59 études incluant 15 000 enfants concluait à une augmentation du risque de dysplasie broncho-pulmonaire chez les enfants avec chorioamniotite. (OR 1.89, 95% CI 1.56–2.3). (20) Au contraire, d'autres auteurs n'ont pas réussi à mettre en évidence de relation entre le développement d'une dysplasie broncho-pulmonaire et la présence d'une chorioamniotite histologique. (21) La dysplasie broncho-pulmonaire est une pathologie complexe dont le développement et la guérison sont soumis à de multiples facteurs postnataux. Certaines chorioamniotites, protégeraient l'enfant contre le développement d'une DBP, en diminuant la sévérité du syndrome de détresse respiratoire aiguë et en favorisant la maturation pulmonaire. Alors que d'autres formes favoriseraient la survenue d'une DBP en initiant la réponse inflammatoire. L'utilisation de corticoïde post-natale a été de nombreuses fois étudiée afin d'évaluer la réduction de la dysplasie broncho-pulmonaire. L'administration post-natale de dexamethasone a montré une diminution de la durée de l'oxygéno-dépendance et de la ventilation mécanique, favorisant ainsi une large utilisation dans les unités de soins intensifs de néonatologie. (22)

Des cures différentes ont été testées (précoces avant le 7ème jour de vie ; entre le 7ème et le 14ème ou plus tardives après le 14ème jour de vie), et des résultats identiques ont été retrouvés à savoir une réduction des besoins en ventilation mécanique à 28 jours de vie et à 36 SA. Néanmoins les cures précoces, ou modérément précoces, ne s'accompagnent pas d'une réduction de l'oxygéno-dépendance à terme et aucun des schémas n'est associé à une réduction de la mortalité.(23–25) Les bénéfices à court terme documentés dans ces études doivent être pondérés par les effets secondaires observés. L'hyperglycémie et l'hypertension artérielle sont des complications relativement fréquentes et traitables. Plus sévères sont les complications digestives incluant l'hématémèse et la perforation digestive en l'absence d'entérocolite ulcéro-nécrosante. (26) Mais l'effet secondaire le plus préoccupant est l'augmentation de l'incidence des lésions de la substance blanche et les troubles du développement psycho-moteur. (27,28) Les lésions cérébrales sont d'autant plus fréquentes que l'âge gestationnel est bas et que la cure de corticoïdes est administrée tôt. (29) La diminution des doses de dexamethasone n'a pas permis de montrer une réduction du taux de dysplasie broncho-pulmonaire ni une réduction du taux d'effets secondaires précédemment décrits. (26) Ces données montrent un effet délétère évident de la corticothérapie sur le développement neurologique qui a fait régresser l'utilisation de glucocorticoïdes chez le nouveau-né prématuré. (22) Cependant, la prévention de la dysplasie broncho-pulmonaire du grand prématuré reste de nos jours un challenge non résolu. En effet alors que la dexaméthasone présente des effets respiratoires indéniables, il n'est pas possible de l'utiliser du fait de ses effets secondaires neurologiques dramatiques. La situation d'impasse thérapeutique observée avec la dexaméthasone semble assez spécifique de cette molécule, car l'ensemble des effets indésirables décrits concerne uniquement l'administration de cette molécule. L'administration d'hémisuccinate d'hydrocortisone (HSHC) a été étudiée comme une alternative à la dexaméthasone ; elle a été testée à visée substitutive dans la prévention de la dysplasie broncho-pulmonaire chez le très grands prématuré afin de pallier l'insuffisance surrénalienne qui caractérise cette population. (30) Un essai multicentrique, randomisé appelé PROPHET ou prophylaxie de l'insuffisance surrénale précoce pour prévenir la dysplasie broncho-pulmonaire a été publié, et a montré que l'administration de l'HSHC entre H12 et H48, s'associait à une diminution significative de l'incidence de la dysplasie broncho-pulmonaire chez les prématurés avec chorioamniotite histologique, ainsi qu'une diminution significative de la mortalité, mais ces données doivent être prises avec les réserves de toute analyse post-hoc. (31) Cependant, une augmentation significative du nombre de perforation digestive était également constatée. L'évolution à long terme des enfants traités par HSHC n'est pas encore clairement établie, mais il semblerait que l'HSHC ait une meilleure tolérance que la dexaméthasone du point de vu cérébral. En effet il n'a pas été observé de réduction du périmètre crânien ni de réduction des volumes cérébraux à l'IRM. (31) Les données de l'essai PROPHET suggèrent que l'HSHC pourrait apporter un bénéfice dans la prévention de la dysplasie broncho-pulmonaire chez les nouveau-nés issus de grossesses compliquées d'une chorioamniotite histologique. Cependant cette analyse post-hoc a imposé la réalisation d'un nouvel essai clinique spécialement conçu pour répondre à l'hypothèse de départ : « l'HSHC est-elle capable de prévenir la survenue de la dysplasie broncho-pulmonaire liée à un syndrome inflammatoire périnatal et de diminuer la mortalité néonatale ? »

La dysplasie broncho-pulmonaire est une pathologie fréquente et un réel problème de santé publique qui ne semble pas avoir bénéficié de l'amélioration de la prise en charge des grands prématurés. (6) L'hémisuccinate d'hydrocortisone est une thérapeutique qui semble prometteuse mais qui nécessite encore d'être évaluée de manière scientifique afin de déterminer son efficacité, ses modalités de prescription et ses effets indésirables.

C'est dans ce but que l'étude PREMILOC a été conçue afin d'établir la validité d'un traitement dont le but serait une amélioration globale de la survie et de la morbidité des nouveau-nés très prématurés. En effet l'administration à faibles doses d'HSHC pendant une durée limitée de 10 jours induirait un effet anti-inflammatoire pulmonaire chez les grands prématurés nés dans un contexte d'inflammation périnatale. Cet effet anti-inflammatoire postnatal permettrait une diminution de la mortalité néonatale et de la dysplasie broncho-pulmonaire.

A partir des données de l'étude PREMILOC, nous avons évalué plus précisément l'efficacité de ce traitement chez les enfants dont la chorioamniotite a été prouvée histologiquement. Nous avons ainsi analysé les placentas de tous les enfants inclus dans l'étude PREMILOC et sélectionné uniquement les enfants atteints d'une chorioamniotite. Enfin, nous avons étudié spécifiquement l'effet du traitement, sur ce groupe d'enfants, sur la prévention de la dysplasie broncho-pulmonaire. L'objectif principal de l'étude est de rechercher si l'efficacité du traitement diffère en fonction du statut histologique et donc s'il existe un groupe plus susceptible de répondre à ce traitement et de prévenir la dysplasie broncho-pulmonaire.

PATIENTS, MATERIELS ET METHODES

Étude initiale :

Essai thérapeutique multicentrique regroupant 21 centres français, randomisé en double aveugle contre placebo. Était inclus dans l'étude, tout nouveau-né d'âge gestationnel compris entre 24 SA et 27 + 6 SA nés entre le 05 juin 2008 et le 19 janvier 2014 dans les différents centres français participant à l'étude. Les titulaires de l'autorité parentale devaient avoir signé un consentement et être affiliés à un régime de sécurité sociale ou à la CMU. Les critères d'exclusion étaient les enfants porteurs d'une malformation congénitale ou cardiaque à l'exception du canal artériel et du foramen ovale, une rupture des membranes avant 22 SA, un enfant issu d'une grossesse de rang supérieur à 3, un enfant dont le poids de naissance était inférieur à 500 grammes, un enfant avec RCIU inférieur au 3ème percentile, un enfant « OUTBORN » né en dehors des centres recruteurs, un enfant dont les titulaires de l'autorité étaient mineurs et un enfant qui ne sera pas en mesure de recevoir la totalité du traitement (asphyxie sévère à la naissance). Le nombre de sujet nécessaire calculé à priori pour augmenter la proportion d'enfant survivant sans dysplasie broncho-pulmonaire à 36 SA de 56 à 66 % était de 786. Tout enfant prématuré survivant sans dysplasie broncho-pulmonaire à 36 SA était considéré comme un succès et tout enfant prématuré décédé ou survivant mais oxygéno-dépendant ou dépendant d'un mode ventilatoire qu'elle que soit la FIO2 à 36 SA était considéré comme un échec. Le placenta de chaque enfant inclus dans l'étude était envoyé en anatomopathologie pour examen histologique.

Les enfants étaient inclus le plus tôt possible et dans tous les cas avant les 24 premières heures de vie. Les enfants étaient randomisés et l'administration de la 1ère dose de traitement devait avoir lieu avant la 24ème heure de vie. Ils recevaient une perfusion d'HSHC ou un placebo à la dose de 0,5mg/kg/12h pendant 7 jours puis 0,5mg/kg/24h pendant 3 jours, l'administration se faisant en double aveugle. L'étude a été approuvée par un comité d'éthique, le CPP et l'ANSM. Un consentement écrit a été recueilli chez tous les parents d'enfant inclus dans l'étude.

Finalement, 523 nouveau-nés prématurés ont été inclus dans l'étude Premiloc sur 1072 éligibles. Les raisons de la non inclusion étaient un refus parental (n = 160) , un traitement par corticoïdes ou ibuprofène avant 24 heures de vie (n = 37), une surcharge de travail (n = 17), des parents injoignables (n = 21), un pronostic vital engagé (n = 46), des parents étrangers (n = 10), un délai dépassé (n = 17), des problèmes sociaux (n = 15), un oubli (n = 108), des problèmes de prélèvements (n = 9), des problèmes avec cleanweb (n = 7), non expliqués (n = 95), des erreurs de jugement (n = 2), des transferts post-naissance (n = 2) et une participation à un autre protocole (n = 3). Après deux retraits parentaux de l'étude, 255 enfants étaient randomisés dans le groupe HSHC et 266 dans le groupe placebo. Les résultats de l’étude princeps sont en cours de publication. Le critère principal de jugement était la survie sans DBP à 36 SA et les critères secondaires de jugement étaient l'apparition d'effets indésirables graves (HIV grade III et

IV, leucomalacie, sepsis grave, chirurgie du canal artériel, entérocolite ulcéro nécrosante, perforation digestive, hypotension artérielle, décès). Le diagnostic de DBP était déterminé à 36 SA et était considéré comme dysplasique tout enfant sous support ventilatoire type CPAP ou ventilation mécanique, tout enfant en ventilation spontanée mais nécessitant une FiO2 >30%, tout enfant en ventilation spontanée et une FiO2 <30% et un test de réduction de l'oxygène montrant la dépendance à l'oxygène (test de Walsh).

153/255 enfants (60%) ont survécu sans DBP dans le groupe HSHC (critère de jugement principal considéré comme un succès) alors qu'ils étaient 136/266 (51%) dans le groupe placebo . Ce résultat est statistiquement significatif (p = 0.04). Il n'y avait pas de différences significatives entre le groupe placebo et le groupe HSHC dans la survenue des effets indésirables graves ou d’autres complications liées à la prématurité telles que les complications neurologiques (HIV grade III ou IV, leucomalacie périventriculaire et hydrocéphalie) ou les complications digestives (entérocolite ulcéro nécrosante et perforation digestive) ainsi que les autres complications fréquentes du grand prématuré (rétinopathie, hémorragie pulmonaire, HTAP, sepsis grave, ainsi que le décès). L’HSHC était associé à une incidence plus faible de recours à la chirurgie pour ligature d’un canal artériel persistant. Ainsi l'administration précoce de faibles doses d’HSHC chez le grand prématuré est associée à une augmentation de la survie sans DBP chez l’extrême prématuré sans effet secondaire significatif détectable.

Étude actuelle

Sur ces 521 enfants, nous disposons de 457 analyses histologiques placentaires soit 88% des données totales. 255 enfants ont reçu le traitement par d'HSHC et une analyse placentaire a été effectuée chez 218 d'entre eux soit 85%. 266 enfants ont reçu le placebo et 239 placentas ont pu être analysés soit 90%.

L'analyse histologique placentaire nous a permis de classer les enfants en 3 groupes :

Une atteinte inflammatoire ou infectieuse regroupant la chorioamniotite et la funiculite

Une atteinte ischémique avec présence d'infarctus, de thrombose sous choriale ou intervilleuse, d'excès d'amas syncitiaux, de dépôts fibrinoïdes ou de lésions de NIDF (nécrose ischémique avec dépôts fibrinoides).

Une atteinte vasculaire avec présence d'hématome décidual basal ou marginal, de vasculopathie thrombotique fœtale ou d'artériopathie déciduale.

Chaque placenta était analysé et classé dans un de ces trois groupes. 240 enfants ont été classés dans le groupe infectieux, 239 dans le groupe ischémique et 239 dans le groupe vasculaire. Les placentas pouvaient être classés dans plusieurs groupes à la fois. Compte tenu de nos hypothèses sur l'importance de l'inflammation dans la survenue d'une dysplasie broncho-pulmonaire nous avons décidé de nous intéresser uniquement au groupe infectieux pour réaliser les analyses statistiques. A partir du groupe infectieux un classement en sous groupe est réalisé.

Dans le groupe n°1 (groupe contrôle) ont été classé les placentas ne présentant ni chorioamniotite ni funiculite, le groupe n° 2 regroupait les patients avec une chorioaniotite sans funiculite et dans le 3ème groupe était classé les enfants avec une chorioamniotite et/ou une funiculite. (figure I flow chart) Figure 1 : flow charts Analyse des placentas L'examen des placentas de la cohorte PREMILOC s'est effectué en deux étapes :

1) Une première étape macroscopique consistant à décrire l'aspect des membranes, à mesurer le petit côté de la zone de rupture, mesurer la taille du cordon ombilical, décrire son insertion sur la plaque choriale du placenta, le nombre de vaisseaux et son aspect, mesurer le disque placentaire, le peser après ablation du cordon et des membranes, décrire sa forme, l'aspect des plaques choriales et basales puis réaliser des tranches du parenchyme placentaire tous les 1 cm en recherchant d'éventuelles lésions (infarctus, thrombose intervilleuse, hématome décidual avec ou sans cupule, NIDF etc.). Ensuite deux fragments de cordon ombilical, un fragment de membranes (du côté de la zone de rupture), d'amnios de la plaque choriale et trois fragments de parenchyme placentaire dans des zones saines sont prélevés, mis en cassette en vue de l'analyse histologique. Tous les échantillons sont inclus dans la paraffine et coupés à 4-5 µm puis déposés sur des lames Superfrost.

2) Une deuxième étape microscopique effectuée conformément à l'analyse histologique standard selon (Benirschke et Kaufmann, 4ème édition, 2000). En bref, les coupes sont colorées à l'HES (hématoxyline/éosine/Safran) et analysées en microscopie optique à la recherche de signes d'infection materno-foetale (chorioamniotite et/ou funiculite), de signes d'ischémie (infarctus, thromboses sous-choriales ou intervilleuses, excès d'amas syncytiaux et de dépôts fibrinoïdes ou de lésions de NIDF), de signes de pathologie vasculaire maternelle (vasculopathie thrombotique fœtale, artériopathie déciduale etc,).

Analyse statistique Les variables qualitatives sont décrites sous forme d’effectifs (pourcentages) et les variables quantitatives sous forme de moyenne (déviation standard) ou médiane (1er-3ème quartiles) selon la nature gaussienne ou non de leur distribution. L'analyse principale utilise un modèle de régression logistique ajustée sur la strate et le bras. Ce modèle aura pour variable d’intérêt la DBP à 36 SA. Dans le cadre de l’analyse des complications survenues durant le suivi, un modèle à risque compétitif (modèle de Fine and Gray) a été utilisé afin de prendre en compte la compétition entre la complication et le décès. Chaque modèle avait comme événement d’intérêt la complication et comme évènement compétitif le décès. Ces modèles sont réalisés dans chaque bras de traitement et ont comme variables explicatives, les groupes définis par l’analyse du placenta ajustés sur la strate. Le seuil de significativité est fixé à 5%. Toutes les analyses sont réalisées à l’aide du logiciel SAS v9.4.

RESULTATS

Caractéristiques générales de la population L'âge gestationnel moyen et l'âge de la mère était identique dans les trois groupes. Cependant les poids de naissance et le sexe du bébé étaient sensiblement différents entre les trois groupes, le poids étant moins élevé dans le groupe 1 et le ratio garçon fille plus élevé dans le groupe deux comparativement aux deux autres groupes (tableau I) Le nombre d'enfant sous ventilation mécanique était identique pour tous les groupes à l'exception des enfants ne présentant pas de chorioamniotite et ayant reçu de l'HSHC dont le taux était plus faible. (tableau II) Les caractéristiques de la grossesse diffèrent significativement entre les groupes ; en effet le nombre de grossesse multiple est très inférieur dans le groupe chorioamniotite et ou funiculite (tableau III) et ce de manière significative (p < 0,0001). La grossesse multiple aurait un effet protecteur par rapport au risque de survenue d'une chorioamniotite et ou funiculite (OR 0,29 [0,17 – 0,49]). (tableau IV) De même l'utilisation d'antibiotiques au cours de la grossesse, la rupture des membranes de plus de 24h sont plus élevés dans le groupe chorioamniotite et encore plus élevés dans le groupe chorioamniotite et ou funiculite, et ce de manière significative (p < 0,0001). L'hypertension artérielle durant la grossesse est au contraire plus élevée dans le groupe ne présentant pas de chorioamniotite, de manière significative (p = 0,0001) Les naissances par voie basse sont quant à elle responsables de plus de chorioamniotites que les césariennes (OR 2,74 [1,74 – 4,30], (p < 0,0001)). Analyse de l'objectif principal Dans le groupe 1 c'est à dire le groupe témoin ne présentant ni chorioamniotite ni funiculite traité par hémisuccinate d'hydrocortisone, 46 enfants sur 109 soit 42% sont décédés ou ont développés une dysplasie broncho-pulmonaire et ont été considérés comme un échec. En comparaison dans le groupe 1 traité par placebo 55 enfants sur 108 soit 51% ont été considérés comme un échec. (p = 0,20) Dans le groupe 2 traité par hémisuccinate d'hydrocortisone 19 enfants sur 47 soit 40% ont été considérés comme un échec alors que dans le groupe 2 traité par placebo 31 enfants sur 59 soit 53% l'ont été. A l'inverse le groupe traité par l'hémisuccinate d'hydrocortisone comptait 60% de réussite pour seulement 47% dans le groupe placebo. (p = 0,21) Dans le groupe 3 traité par hémisuccinate d'hydrocortisone 17 enfants sur 62 soit 27% étaient considérés comme des échecs pour 39% dans le groupe placebo (28/72). (p = 0,16) (Tableau V). L'analyse du critère de jugement principal en fonction des groupes histologiques montre que la présence d'une chorioamniotite est un facteur protecteur de survenue de dysplasie broncho-pulmonaire et ou de décès et ce quelque soit le traitement utilisé ((OR 2,55 [1,53-4,24]) ; p = 0,0003). (tableau VI)

Analyse des objectifs secondaires Dans le groupe traité par placebo, il n'a pas été montré d'augmentation de survenue d’événements indésirables (sepsis, chirurgie du canal artériel, leucomalacie, enterocolite ulcéro nécrosante et perforation digestive) et ce quelque soit l'atteinte placentaire. Il n'a pas été non plus montré de sur risque dans le groupe traité par hémisuccinate d'hydrocortisone.

DISCUSSION

Au contraire de l'étude princeps qui montrait une diminution significative du taux de dysplasie broncho-pulmonaire chez le groupe traité par hemisuccinate d'hydrocortisone, il n'a pas été montré que les enfants atteints de chorioamniotite répondaient mieux à ce traitement. Ces résultats vont à l'encontre de notre hypothèse principale et de certaines données de la littérature qui montraient un lien entre l'inflammation anténatale et l'augmentation du risque de développer une dysplasie broncho-pulmonaire. (32) La relation entre la chorioamniotite histologique et les atteintes pulmonaires du prématuré est complexe. L'augmentation de l'inflammation prénatale permet une maturation pulmonaire, diminuant la sévérité de l'atteinte pulmonaire aiguë. Cependant, l'inflammation anténatale réduit l'efficacité du surfactant chez les enfants présentant une maladie des membranes hyalines entraînant un besoin plus élevé et plus long en oxygène et en ventilation mécanique. De plus l'inflammation postnatale entraîne des besoins en ventilation mécanique et augmente le risque de développer une infection, ce qui semble amplifier les lésions pulmonaires et permet le développement de dysplasie broncho-pulmonaire. (33) De nombreuses études ont montré le rôle de la chorioamniotite comme facteur de risque de lésions pulmonaires. (13,20) Cependant il existe deux étiologies principales à la survenue d'un accouchement prématuré : l'inflammation due à la chorioamniotite et l'insuffisance placentaire. (34) Comme ces deux entités sont intimement liées au développement des complications dues à la prématurité il est très difficile d'affirmer qu'une des deux est un facteur de risque indépendant due à l'absence de groupe contrôle « normal ». En effet dans notre étude les chorioamniotites étaient comparées au groupe contrôle qui englobait l'atteinte ischémique et l'atteinte vasculaire placentaire. Cette dernière circonstance de naissance est fréquemment associée à un retard de croissance qui est en lui-même un facteur de risque de DBP plus puissant que le terme de naissance. (35) Ainsi, dans notre cohorte, il est possible que la trophicité fœtale et l’exposition anténatale à des facteurs défavorables au bon développement pulmonaire puissent expliquer pourquoi le groupe sans chorioamniotite et sans funiculite soit associé à un risque supplémentaire de DBP. La corrélation entre un faible taux de cortisol et une immaturité pulmonaire a été pour la première fois décrite par Murphy en 1974. De plus la très grande prématurité est fortement associée à une immaturité de l'axe corticotrope dans la première semaine de vie. (32,36) Watterberg and al. ont montré que les très grands prématurés qui développaient une dysplasie broncho-pulmonaire avaient un taux significativement plus bas de cortisol en réponse à la sécrétion d'ACTH. Ces très grands prématurés n'adaptant pas leur concentration en cortisol en période de stress, seraient alors plus à risque de développer une dysplasie broncho-pulmonaire.(37) Korte and al. ont montré qu'une concentration en cortisol inférieure à 414nmol/l était associée à une augmentation du risque de développer une dysplasie broncho-pulmonaire à 36 SA. La mesure de la concentration plasmatique en cortisol le deuxième jour de vie permettrait de sélectionner les meilleurs répondeurs à la corticothérapie postnatale et ainsi prévenir le développement de la dysplasie broncho-pulmonaire. (38) Dans notre étude nous avons montré que l'utilisation précoce d'HSHC réduisait la survenue de dysplasie broncho-pulmonaire chez le très grand prématuré or cette significativité n'était pas retrouvée lors de l'étude post hoc sur les enfants atteints de

chorioamniotite. Il a été montré que les enfants exposés en anténatal à une chorioamniotite avaient une cortisolémie basale plus élevée ainsi qu'une cortisolémie post stimulation par ACTH supérieure. Et dans cette même étude, les enfants qui développaient une dysplasie broncho-pulmonaire avaient une cortisolémie post stimulation à l'ACTH inférieure à ceux ne développant pas de dysplasie et cela qu'ils aient ou non une chorioamniotite. (39) La cortisolémie jouant un rôle primordial dans la réponse au traitement cela peut expliquer l'absence de significativité retrouvée dans notre étude. Une étude, dérivée de l'étude princeps Premiloc est actuellement en cours afin d'étudier l'efficacité du traitement en fonction de la cortisolémie. L'analyse de notre étude a été réalisée en post hoc et les différents groupes analysés présentent des différences significatives, ce qui est à prendre en compte dans l'interprétation de nos résultats. Les premiers résultats concernant les effets indésirables graves secondaires à l'administration d'hémisuccinate d'hydrocortisone ne sont pas en défaveur de l'utilisation de ce traitement. En effet il n'y a aucune différence significative sur la survenue de ces événements indésirables en fonction du traitement administré. Cependant une étude à plus long terme doit être réalisée afin d'évaluer les effets indésirables graves et tout particulièrement les effets neurologiques qui pourraient apparaître à plus long terme.

CONCLUSION L'administration précoce de faibles doses d’hémisuccinate d'hydrocortisone chez le très grand prématuré est associée à une augmentation de la survie sans dysplasie broncho-pulmonaire chez l’extrême prématuré sans effet secondaire significatif détectable. Il n'a pas été montré de meilleure réponse au traitement chez les enfants atteints de chorioamniotite.

Tableau I : Données d'inclusion

Pas de chorioamniotite ni de

funiculite n = 217

Chorioamniotite sans funiculite n = 106

Chorioamniotite et/ou funiculite n = 134

Poids de naissance en SDS

Médiane [Q1 ; Q3]

-0.07 [-0.76 ; 0.40] 0.22 [-0.26 ; 0.54] 0.13 [-0.30 ; 0.45]

Min ; max -2.52 ; 1.67 -1.24 ; 2.04 -1.69 ; 1.70

Age gestationnel (SA)

Médiane [Q1 ; Q3]

26.6 [26.0 ; 27.3] 26.2 [25.6 ; 27.0] 26.4 [25.4 ; 27.1]

Min ; max 24.3 ; 27.9 24.4 ; 27.9 23.9 ; 27.9

Age mère (années)

Médiane [Q1 ; Q3]

29.4 [26.4 ; 34.5] 29.3 [26.4 ; 33.9] 30.6 [26.7 ; 35.2]

Min ; max 18.0 ; 46.5 19.0 ; 42.1 18.4 ; 43.6

Sexe

Masculin 119/217 (55%) 67/106 (63%) 65/134 (49%)

Féminin 98/217 (45%) 39/106 (37%) 69/134 (51%)

Strate

De 24 à 25SA + 6j 49/217 (23%) 43/106 (41%) 45/134 (34%)

De 26 à 27SA + 6j 168/217 (77%) 63/106 (59%) 89/134 (66%)

Analgésie épidurale

84/207 (41%) 49/99 (49%) 69/128 (54%)

Anesthésie générale

33/209 (16%) 11/100 (11%) 15/131 (11%)

Tableau II : Description des données de ventilation à J0

Groupe 1 n = 217

Groupe 2 n = 106

Groupe 3 n = 134

Variable HSHC n = 109

Placebo n = 108

HSHC n = 47

Placebo

n = 59

HSHC n = 62

Placebo n = 72

Ventilation pratiquée :

Ventilation Mécanique

78/109 (42%)

81/108 (75%)

33/47 (70%)

44/59 (75%)

46/62 (74%) 58/72 (81%)

Ventilation oscillatoire à haute fréquence

8/109 (7%)

7/108 (7%)

2/47 (4%) 6/59 (10%)

7/62 (11%) 3/72 (4%)

Infant Flow 23/109 (21%)

20/108 (19%)

12/47 (26%)

9/59 (15%)

9/62 (15%) 11/72 (15%)

Simple 7/21 (33%)

4/18 (22%)

2/11 (18%) 4/9 (44%)

3/9 (33%) 3/11 (27%)

Advance 14/21 (67%)

14/18 (78%)

9/11 (82%) 5/9 (56%)

6/9 (67%) 8/11 (73%)

Groupe 1 : Pas de chorioamniotite ni de funiculite Groupe 2 : Chorioamniotite sans funiculite Groupe 3 : Chorioamniotite et/ou funiculite

Tableau III : Particularités de la grossesse

Variable Pas de chorioamniotite ni de funiculite

n = 217

Chorioamniotite sans funiculite

n = 106

Chorioamniotite et/ou funiculite n = 134

Grossesse multiple

93/217 (43%) 37/106 (35%) 24/134 (18%)

Tocolyse 133/215 (62%) 82/106 (77%) 89/134 (66%)

Antibiotiques 122/217 (56%) 78/106 (74%) 116/134 (87%)

Corticothérapie anténatale

200/216 (93%) 100/106 (94%) 126/134 (94%)

Rupture des membranes (>24h)

34/217 (16%) 35/106 (33%) 71/134 (53%)

Diabète Maternel durant la grossesse

14/212 (7%) 6/101 (6%) 4/133 (3%)

Hypertension durant la grossesse

43/217 (20%) 3/106 (3%) 5/134 (4%)

Accouchement :

Voie basse 89/215 (41%) 67/104 (64%) 87/132 (66%) Césarienne 126/215 (59%) 37/104 (36%) 45/132 (34%)

Tableau IV : Facteurs de risques associés aux complications du placenta

Variable OR [IC95%] pvaleur

Grossesse multiple Groupe 1 1 Groupe 2 0.72 [0.44 ; 1.16] 0.17 Groupe 3 0.29 [0.17 ; 0.49] <0.0001

Tocolyse Groupe 1 1 Groupe 2 2.11 [1.24 ; 3.59] 0.006

Groupe 3 1.22 [0.78 ; 1.92] 0.39

Antibiotiques Groupe 1 1 Groupe 2 2.17 [1.31 ; 3.61] 0.003

Groupe 3 5.02 [2.85 ; 8.82] <0.0001

Corticothérapie anténatale Groupe 1 1 Groupe 2 1.33 [0.51 ; 3.51] 0.56

Groupe 3 1.26 [0.52 ; 3.03] 0.61

Rupture des membranes (>24h)

Groupe 1 1 Groupe 2 2.65 [1.54 ; 4.58] 0.0005

Groupe 3 6.07 [3.68 ; 9.99] <0.0001

Diabète Maternel durant la grossesse

Groupe 1 1 Groupe 2 0.89 [0.33 ; 2.40] 0.82

Groupe 3 0.44 [0.14 ; 1.36] 0.15

Hypertension durant la grossesse

Groupe 1 1 Groupe 2 0.12 [0.04 ; 0.39] 0.0005

Groupe 3 0.16 [0.06 ; 0.40] 0.0001

Voie basse (vs césarienne) Groupe 1 1 Groupe 2 2.56 [1.58 ; 4.16] 0.0001

Groupe 3 2.74 [1.74 ; 4.30] <0.0001

Infection maternofoetale Groupe 1 1 Groupe 2 4.73 [2.05 ; 10.93] 0.0003

Groupe 3 5.04 [2.27 ; 11.22] <0.0001

Groupe 1 : Pas de chorioamniotite Groupe 2 : Chorioamniotite sans funiculite Groupe 3 : Chorioamniotite et / ou funiculite

Tableau V : Analyse du critère de jugement principal en fonction de l’analyse du placenta

Groupe 1 N=217

Groupe 2 N=106

Groupe 3 N=134

Variable HSHC N=109

Placebo N=108

p HSHC N=47

Placebo N=59

p HSHC N=62

Placebo N=72

p

Échec 46/109 (42%)

55/108 (51%)

0.20 19/47 (40%)

31/59 (53%)

0.21 17/62 (27%)

28/72 (39%)

0.16

Succès 63/109 (58%)

53/108 (49%)

28/47 (60%)

28/59 (47%)

45/62 (73%)

44/72 (61%)

Groupe 1 : Pas de chorioamniotite ni de funiculite Groupe 2 : Chorioamniotite sans funiculite Groupe 3 : Chroioamniotite et/ou funiculite

Tableau VI : Modèle logistique sur le critère de jugement principal ajusté sur la strate en fonction de l’analyse du placenta

Variable Unité OR [IC95%] pvaleu

r

Strate De 24 à 25SA + 6j 1 De 26 à 27SA + 6j 7.32 [4.56 ; 11.77] <0.000

1

Bras Placebo 1 HSHC 1.51 [1.00 ; 2.27] 0.05

Analyse du placenta Groupe 1 1 Groupe 2 1.48 [0.87 ; 2.51] 0.15

Groupe 3 2.55 [1.53 ; 4.24] 0.0003

Groupe 1 : Pas de chorioamniotite ni de funiculite Groupe 2 : Chorioamniotite sans funiculite Groupe 3 : Chroioamniotite et/ou funiculite

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ANNEE : 2015

NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR : HENEAU Alice

DIRECTEUR DE THESE : Pr BAUD TITRE DE LA THESE : Prévention de la dysplasie broncho-pulmonaire par l'administration précoce d'hydrocortisone post-natale chez le très grand prématuré ; étude rétrospective des placentas et impact de la chorioamnionite sur l'efficacité du traitement. RESUME

La dysplasie bronchopulmonaire (DBP) est un problème de santé publique qui n'a pas bénéficié de l'amélioration de la prise en charge périnatale des prématurés. Un des facteurs de survenue est l'inflammation et plus particulièrement la chorioamniotite. Une étude pilote a montré qu'un traitement post natal précoce par hemisuccinate d'hydrocortione (HSHC) permettait une réduction de la survenue de DBP à 36 SA Objectif : Évaluer dans le groupe où la chorioamniotite est prouvée histologiquement l'efficacité d‘un traitement par HSHC sur une cohorte de grands prématurés. Matériels et méthode : Étude ancillaire d’un essai thérapeutique multicentrique, randomisée en double aveugle contre placebo. 523 enfants entre 24 et 27 + 6 SA furent inclus dans l'étude. Ils recevaient avant H24 de vie une perfusion d'HSHC ou de placebo. L'analyse histologique des placentas a permis le classement en trois groupes :le groupe contrôle, chorioamniotite et chorioamniotite et/ou funiculite. Résultats : Les trois groupes étaient significativement différents. Dans le groupe contrôle traité par HSHC 46 enfants sur 109 (42%) développé une DBP contre 55/108 (51%) dans le groupe contrôle/placebo (p = 0,20). Dans le groupe chorioamniotite/HSHC 19 enfants sur 47 (40%) ont développé une DBP contre 53% (31/59) dans le groupe chorioamniotite placebo (p = 0,21). Dans le groupe chorioamniotite et/ou funiculite/HSHC 17 enfants sur 62 (27%) ont développé une DBP contre 39% dans le groupe placebo (28/72) (p = 0,16). Conclusion : L'administration précoce d'HSHC chez le grand prématuré augmente la survie sans

DBP. Cependant il n'a pas été montré de meilleure réponse au traitement chez les enfants atteints de chorioamniotite. MOTS-CLES : -Très grand prématuré / extremely premature -Dysplasie broncho-pulmonaire / bronchopulmonary dysplasia -Chorioamniotite / chorioamnionitis -Hemisuccinate d'hydrocortisone / cortisol succinate