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1 UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CUENCA UNIDAD ACADÉMICA DE INGENIERÍA QUÍMICA, INDUSTRIAL, DE ALIMENTOS, BIOMOLECULAR, BIOCOMBUSTIBLES Y BIOFARMACIA FACULTAD DE BIOFARMACIA TEMA: ALTERACIONES CAUSADAS POR LA PROLACTINA EN EL ORGANISMO HUMANO Monografía realizada previo a la obtención del Título de Químico Farmaceuta DIRECTOR: Ing. René Sarmiento INVESTIGADOR: SANDRA MARITZA GUZMÁN NUGRA CUENCA – ECUADOR 2010
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UNIVERSIDAD CATÓLICA DE
CUENCA
UNIDAD ACADÉMICA DE INGENIERÍA QUÍMICA, INDUSTRIAL, DE
ALIMENTOS, BIOMOLECULAR, BIOCOMBUSTIBLES Y BIOFARMACIA
FACULTAD DE BIOFARMACIA
TEMA: ALTERACIONES CAUSADAS POR LA PROLACTINA EN EL
ORGANISMO HUMANO
Monografía realizada previo a la obtención del Título de
Químico Farmaceuta
DIRECTOR: Ing. René Sarmiento
INVESTIGADOR: SANDRA MARITZA GUZMÁN NUGRA
CUENCA – ECUADOR
2010
2
DEDICATORIA
A Dios por iluminar mi vida con sabiduría y
brindarme el conocimiento para poder lograr una
meta más de mi vida.
A mis padres por ser mi fuerza, aliento y darme un
apoyo incondicional para seguir este sueño de ser
Profesional.
Sandra Maritza
3
AGRADECIMIENTO
Mi profundo agradecimiento a Dios por ser mi aliento en la
culminación de mi profesión. .
Mi más sincera gratitud a la Universidad Católica de
Cuenca; en la persona del Señor Ingeniero Santiago Gómez
Decano de Unidad Académica de Ingeniería, Química,
Industrial de Alimentos, Biomolecular, Biocombustibles y
Biofarmacia, por compartir sus conocimientos a través de
sus distinguidos catedráticos.
De la misma manera mi agradecimiento al Ing. René
Sarmiento Cárdenas, por su valiosa colaboración en el
desarrollo de esta monografía.
4
INTRODUCCIÓN
Una vez concluido el proceso investigativo redactare la introducción en la cual presentaré
los siguientes aspectos
El estudio de la hormona Adenohipofisiaria (prolactina), es de suma importancia puesto
que en el campo de la endocrinología las investigaciones sobre el comportamiento de las
hormonas relacionadas con la reproducción siempre ha sido de gran importancia; ya que
el conocimiento de la biosíntesis y el comportamiento de la prolactina durante la
reproducción, función fundamental de los seres vivos, nos obliga a estudiar, comprender y
aplicar los conocimientos sobre dicha hormona y sus interrelaciones en el área de
diagnóstico clínico, siendo este el fin fundamental de esta monografía.
Me he visto en la necesidad de desarrollar un trabajo completo que profundice sobre esta
alteración la cual puede provocar varias enfermedades tales como: Anovulación,
Galactorrea con posible Amenorrea, Enfermedad del hipotálamo o hipófisis, Tumores
hipofisarios secretores de prolactina, Acromegalia, Producción ectópica de tumores
malignos, Hipotiroidismo primario, las cuales cobran vida de miles de personas, pudiendo
estás enfermedades ser prevenida o encontrar mejores tratamientos, por lo tanto resulta
importante y necesario llegar a establecer conocimientos científicos sobre la actitud del
organismo frente a estos desordenes permitiéndole reaccionar favorable mente ante
estas patologías.
Esta monografía busca aclarar los conceptos básicos sobre las alteraciones de la hormona
adenohipofisiaria, para entender en qué consiste este grupo de alteraciones y explicar de
manera más extendida como actúa el organismo ante estas alteraciones, abordando los
siguientes contenidos: En el primer capítulo: “Naturaleza y estructura de la prolactina”. En
el segundo capítulo se expondrán los siguientes aspectos: “Características fisiológicas de la
prolactina”. El capítulo III abarcara los “Factores Físicos, Químicos y Biológicos que
producen Alteraciones de la prolactina”. El capítulo cuarto abordara el “Significado clínico
de las variaciones de los niveles de la prolactina”.
5
El capítulo quinto abordara “la determinación de los niveles de la prolactina”. El capítulo
sexto abordara “El tratamiento y las medidas de control ante las alteraciones de la
prolactina”.
Persigue como objetivo general: Adquirir un conocimiento científico sobre las alteraciones
causadas por la Prolactina en el organismo humano atreves de la medición cuantitativa de
la hormona en sangre, dando así a conocer aspectos químicos y fisiológicos de esta
hormona, permitiendo a la población reaccionar de manera favorable ante esta patología,
y como objetivos específicos: Detallar la naturaleza y estructura de la Hormona Prolactina
o PRL, Establecer las características fisiológicas de la Prolactina, Describir los factores
físicos, químicos y biológicos que producen alteraciones de la Prolactina. Detallar el
significado clínico de las variaciones de los niveles de prolactina. Determinar de los niveles
de Prolactina mediante pruebas de laboratorio, Estimulación, Supresión, Ensayos
biológicos y Químicos. Precisar tratamiento y medidas de control ante las alteraciones de
la Prolactina
La presente monografía busca servir de base para futuras investigaciones de los
estudiantes de la Unidad Académica de Ingeniería Química, Industrial, de Alimentos,
Biomolecular, Biocombustibles y Biofarmacia, y público en general, permitiendo apreciar
utilidades muy amplias, y dando a conocer a la población aspectos químicos y fisiológicos
de esta hormona, permitiendo reaccionar favorablemente ante estas patologías.
El método empleado en esta monografía fue el descriptivo.
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OBJETIVOS
OBJETIVO GENERAL
Adquirir un conocimiento científico sobre las alteraciones causadas por la Prolactina en el
organismo humano atreves de la medición cuantitativa de la hormona en sangre, dando
así a conocer aspectos químicos y fisiológicos de esta hormona, permitiendo a la
población reaccionar de manera favorable ante esta patología.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
Detallar la naturaleza y estructura de la Hormona Prolactina o PRL
Establecer las características fisiológicas de la Prolactina
Describir los factores físicos, químicos y biológicos que producen alteraciones de la
Prolactina.
Detallar el significado clínico de las variaciones de los niveles de prolactina
Determinar de los niveles de Prolactina mediante pruebas de laboratorio,
Estimulación, Supresión, Ensayos biológicos y Químicos
Precisar tratamiento y medidas de control ante las alteraciones de la Prolactina
7
8
NATURALEZA Y ESTRUCTURA DE LA
PROLACTINA o PRL
1.1 CONCEPTO DE PROLACTINA
La Prolactina es una hormona Adenohipofisiaria, la cual es producida por la hipófisis
anterior, esta es una glándula de pequeño tamaño, semejante a un grano de uva.
Está localizada en la base del cerebro, descansando sobre una estructura ósea del cráneo,
conocida como “silla turca”.
“Fue descubierta en 1928 en la hipófisis de vaca, y es considerada, filogenéticamente, la
hormona más antigua del reino animal.
Su actividad luteotrófica se estableció hasta 1945, también se le conocía como hormona
lactotrófica.”1
1.2 NATURALEZA DE LA PROLACTINA
1 Comparato M.R. Terapéutica Hormonal en Ginecología. 1988. Editorial "El Ateneo". Capítulo 2 Hormonas sexuales. Páginas 36-37
Capítulo 13 Terapéutica hormonal en endocrinología ginecológica Páginas 207-216.
9
La Prolactina (PRL) es una hormona de origen adenohipofisiario. Cuya función es directa
sobre las células lactótrofas, de la glándula mamaria. “Se presenta en 3 formas
moleculares little-PRL, big-PRL y macroprolactina o big big-Prolactin.
Su existencia como una entidad química, distinta de la hormona del crecimiento, se
estableció a través de una serie de estudios realizados entre 1965 y 1971, conociendo
también como se lleva a cabo el su secreción, donde interactúan diversos factores
fisiológicos con componentes neurohormonales hipotalámicos positivos y negativos.”2
“La prolactina es una hormona normalmente presente en pequeñas cantidades en los
hombres y las mujeres, ya que su principal acción es la de estimular la producción de leche
tras el embarazo, durante toda la lactancia.”3
La función principal de la prolactina en la mujer es estimular y mantener la lactancia
puerperal.
La PRL se halla en la sangre, en el líquido amniótico, la leche, el líquido cefalorraquídeo, el
folicular ovárico y el líquido seminal.
1.3 ESTRUCTURA QUIMICA DE LA
PROLACTINA
La PRL es un polipéptido que contiene 198 aminoácidos, con tres puentes de disulfuro, su peso molecular (PM) es de 22 kD, y su gen se encuentra en el cromosoma 6, existiendo gran similitud entre las moléculas de PRL, hormona de crecimiento y lactógeno placentario.
2 www. Medicina21.com/doc.php 3 Fuchs, F. y Koppler A. Endocrinología de la Gestación. 1982. Segunda edición. Salvat Editores,S.A. Capítulo 12 Prolactina Humana. Páginas 249-272
10
Su cadena polipeptídica consta de unos 198-200 residuos aminoácidos cuya secuencia
completa no ha sido conocida.
En el ser humano del 80 al 90% consiste en una forma pequeña pero funcional llamada l-
PRL (little Prolactin) constituida por 199 monómeros de aminoácidos también llamada
nativa.
“Coexiste una forma hormonal de mayor peso molecular (40,000-50,000 daltons) llamada
prolactina grande (big-PRL)”4 la cual se presupone es una forma de depósito, que pocas
veces es detectada en el suero y su actividad biológica es casi nula. Sin embargo se le
detecta en los padecimientos de hiperprolactinemia sin manifestaciones clínicas
patológicas, tal vez segregada directamente por la hipófisis o representa una forma de
agregados poliméricos.
Esta es la secuencia de los primeros 23 residuos aminoácidos correspondientes al extremo
N-terminal
NH2-leu-pro-ile-cys-pro-gly-ala-ala-arg-cys-gln-val-thr-leu-arg-asp-leu-phe-asp -arg-ala-
val
“También se ha reportado una forma dimérica de la big-PRL que quizás tenga unida una
inmunoglobulina IgG, se le ha llamado macroprolactina (big big-Prolactin)”5 con un peso
molecular superior a los 100,000 daltons y sin actividad biológica.
“Se han descrito 4 isoformas de PRL, los cuales son:
PRL “pequeña” (PM: 23 kD),
PRL glicosilada (PM: 25kD),
PRL “grande” o big PRL (PM: 50 kD),
PRL “grande-grande” o big-big PRL (PM: 200 kD).”6
4 Jubiz W. Endocrinología Clínica. 1981. Editorial El Manual Moderno,S.A. Capítulo 3 La adenohipófisis Páginas 16-18, 27, 33-34
Capítulo 15 procedimientos de laboratorio Páginas 386-388. 5 www.wikipedia.com 6 Molitch MC, Reichlin S. The galactorrhea, amenorrhea and hyperprolactinemia syndromes. In: Solerman GD. editor. Advances in
Internal Medicine Vol 26. Chicago: Year Book Medical Publishers; 1980. p. 37- 65.
11
12
CARACTERÍSTICAS FISIOLÓGICAS DE LA
PROLACTINA
2.1 FUNCION DE LA PROLACTINA
La prolactina cumple varias funciones en el ser humano, una de las principales funciones
en la mujer es de estimular la lactancia además de mantener la lactancia puerperal,
ejerciendo una acción directa sobre las células acidofílicas conocidas como lactotrofas de
la glándula mamaria, haciendo que aumente el sistema ductal lo cual requiere de
estrógenos, hormona del crecimiento, corticoides, lactógeno placentario y prolactina.
Para el desarrollo del sistema lóbulo alveolar se requiere de estrógenos, progesterona y
prolactina, por lo que se deben considerar los niveles de estas hormonas en estados
patológicos como mastopatía fibroquística, mastodinia (dolor mamario), carcinoma
mamario, etc.
Se le relaciona con la regulación del ciclo reproductivo, el mantenimiento del embarazo y
el crecimiento fetal, mediante un efecto sobre el metabolismo materno actuando sobre
diferentes órganos efectores para facilitar sus funciones por sinergia con otras hormonas
o bien por inhibición de otras hormonas.
Además desempeña funciones de "tramitadora de permiso", modificando la sensibilidad
de ciertos órganos efectores para que puedan actuar sobre ellos otras hormonas.
13
A la prolactina se le atribuye más de 85 funciones tales como:
Efectos sobre estructuras ectodérmicas
Sinergia con hormonas esteroides.
“En el ser humano las otras funciones atribuidas se presentan en sinergismo con
las hormonas esteroideas gonadales, como es la permanencia de la estructura del
cuerpo lúteo y su producción de progesterona, con acción en los procesos
reproductivos, esto por investigaciones que revelaron la presencia de receptores
específicos de prolactina en el ovario de los mamíferos, cediéndole parte de la
función progestogénica; que entre otras funciones estimula la formación de
receptores de membrana para la hormona folículo estimulante (FSH) y luteinizante
(LH) para el crecimiento del folículo y la síntesis de estradiol. “7
En la glándula mamaria la prolactina estimula las células secretoras alveolares
provocando la síntesis y la secreción de la leche pero para que las hormonas
corticoesteroides trabajen también se requiere de insulina e hidrocortisona,
estimulando asi el sistema lactosa sintetasa.
“Las cinasas proteicas dependientes del AMP cíclico inducen la síntesis de caseína
por producción de RNA mensajero específico.”8
En el embarazo los niveles de prolactina en el líquido amniótico llegan hasta 1000 ng/mL.,
indicando así la mayor concentración de esta hormona que en cualquier otro fluido
orgánico, este fenómeno sucede entre la 15ª y 20ª semana de gestación y desciende poco
a poco hasta el final del embarazo a 450 ng/mL.
Se presupone que es producida por la hipófisis fetal y la materna, con una posible función
de osmorregulación del feto, para la supervivencia en el medio acuático intrauterino,
ayudando contribuyendo así a la maduración pulmonar con aumento en el contenido de
fosfolípidos y cambios en la relación lecitina-esfingomielina.
“En los hombres el comportamiento de la prolactina puede afectar la función adrenal, el
equilibrio electrolítico, ginecomastia, algunas veces galactorrea, decremento del libido e
impotencia y otras funciones como la de la próstata, vesículas seminales y testículos.”9
7 www.wikipedia.com 8 www.medicina21.com 9 Jubiz W. Endocrinología Clínica. 1981. Editorial El Manual Moderno,S.A. Capítulo 3 La adenohipófisis Páginas 16-18, 27, 33-34 Capítulo 15 procedimientos de laboratorio Páginas 386-388.
14
2.2 VARIACIONES DIARIAS Y CIRCADIANAS
La prolactina tiene variaciones diarias y circadianas en los niveles séricos, su secreción es
pulsátil.
Presenta un ritmo circadiano con aumentos o picos secretorios durante la etapa de sueño,
iniciando entre los 10 minutos y poco más de 1 hora de iniciado el sueño y alcanza los
valores más altos en las etapas de sueño más profunda. “Dichos valores no descienden
sino hasta dos horas después de haber despertado y poco a poco disminuyen hacia el final
de la tarde.
Al parecer las variaciones por horario y durante el sueño se deben a que el estímulo
dopaminérgico del hipotálamo se va modificando, la fluctuación circadiana no se ve
afectada por la administración de anticonceptivos.”10
2.3 LIMITES DE REFERENCIA
Los niveles de prolactina en la sangre se los puede encontrar desde la 16ª semana de vida
fetal, aumentando por secreción activa, ya que al nacimiento muestra cantidades mayores
a los registrados en la madre.
10 Benson R.C. Diagnóstico y Tratamiento Ginecoobstétricos. 1990. Editorial el manual Moderno,S.A. Capítulo 3 Fisiologia del sistema reproductor de la mujer. Pagina 64 y Capítulo 37 El puerperio Paginas 818-820.
15
El rango de niveles basales en mujeres adultas sanas es de 1.39 a 24.2 ng/mL (se
expresa en nanogramos/mililitro) con un media de 7.97.
Para hombres sanos, una media de 5.6 y límites de 1.61 a 18.77 ng/mL.
Los límites de referencia varían de acuerdo a la población, pudiendo ser agrupadas por
edad y sexo, donde la media reportada acentúa desde: 8 ng.
En varones prepúberes 8ng.
En varones pùberes hasta 10 ng.
En varones adultos 13 ng.
De forma semejante en mujeres se ha observado un incremento desde:
Etapa pre púber: 7 ng.
En la etapa de la pubertad 13 ng.
En mujeres fértiles los niveles denotan una ligera elevación durante la ovulación y
la fase luteínica, con respecto a la fase folicular.
En mujeres posmenopáusicas y hombres de edad avanzada, los niveles descienden, no
está claro si por deficiencia hipofisiaria o por insuficiencia gonadal.
En la mujer las variaciones a lo largo de la vida aumentan hasta un nivel máximo y
descienden hacia el final de la vida.
2.3.1 MEDICIÓN DE LOS NIVELES DE
PROLACTINA
La medición de los niveles de prolactina en sangre se realiza por medio de una simple
extracción de sangre de una vena del brazo, para su análisis.
La determinación de los niveles de prolactina se emplea, junto con otras pruebas para
ayudar a:
Determinar la causa de una galactorrea
Determinar la causa de dolor de cabeza y alteraciones visuales
Diagnosticar infertilidad y disfunción eréctil en el hombre
Diagnosticar infertilidad en la mujer
Diagnosticar prolactinomas
Evaluar la función de la hipófisis anterior, junto con otras hormonas
16
Monitorizar el tratamiento de los prolactinomas y detectar recurrencias
2.4 SECRECIÓN DE PROLACTINA
Entre las hormonas y neurotransmisores que estimulan la secreción de PRL, se
encuentran: péptido instestinal vasoactivo (VIP), TRH, angiotensina II, serotonina,
histamina H1, sustancia P, neurotensina, colecistoquinina (CCK), GnRH, b-endorfinas y
estradiol.
La secreción de la prolactina se debe a “Diversos factores farmacológicos y fisiológicos
interaccionan con elementos neurohormonales hipotalámicos, llevando a cabo una
regulación de la actividad de la prolactina.”11
2.4.1CONTROL DE LA SECRECIÓN DE PROLACTINA (PRL)
Es complejo e involucra factores inhibidores así como estimuladores. Están involucrados el
sistema endocrino clásico y los sistemas paracrino (liberado localmente desde una célula
para actuar sobre otra) y autocrino (que actúa sobre la célula de la cual proviene). En esta
compleja interacción participan diversos neurotransmisores, hormonas peptídicas y
hormonas esteroides.
El control hipotalámico de la secreción de PRL es principalmente de tipo inhibidor, como
lo demuestra el hecho de que la hipófisis separada del hipotálamo aumenta en forma
extraordinaria su secreción de PRL. La naturaleza del Factor inhibidor se desconoce, pero
hay fuertes evidencias de su identidad con la Dopamina (DA), para la cual existen
receptores en la membrana de las células lactotropas.
A. Inhibidores de la PRL
1. Dopamina: Es secretada hacia los vasos portales. Tiene receptores de alta afinidad
en los lactotropos. Aquí la dopamina inhibe la transcripción del gen de la PRL al
disminuir la actividad de la adenilciclasa.
2. El GABA: tiene actividad de factor inhibidor de PRL (PIF). Hay neuronasGABA-
érgicas en la eminencia media y receptores del GABA en el lóbulo anterior de la
hipófisis. Parece que sólo sus niveles por encima de los fisiológicos inhiben la PRL.
11 Benson R.C. Diagnóstico y Tratamiento Ginecoobstétricos. 1990. Editorial el Manual Moderno,S.A. Capítulo 3 fisiología del sistema reproductor de la mujer. Pagina 64 y Capítulo 37 El puerperio Paginas 818-820.
17
3. El péptido asociado a la hormona liberadora de gonadotrofinas (GAP) es un
polipéptido de 56 aminoácidos, el cual es la porción carboxi-terminal de la proteína
precursora de la GnRH. Los 10 aminoácidos la porción amino-terminal
corresponden a la GnRH. El GAP tiene actividad inhibidora de la PRL, así como
estimuladora de las gonadotrofinas, y se halla en el hipotálamo y en la placenta.
B. Liberadores de la PRL
Hay sustancias que pueden actuar directamente sobre la pituitaria, y bloquean la
inhibición dopaminérgica o indirectamente por depleción de niveles hipotálamicos. Su
evidencia se puede notar por la secreción episódica conocida de PRL y su respuesta a
diversos estímulos fisiológicos.
Estos incluyen la succión, el estrés, el sueño, la alimentación, el dolor y la hipoglicemia.
Todos están mediados por centros cerebrales superiores. La succión es un estímulo
potente que da como resultado un marcado aumento de la PRL sérica en 5 minutos. Los
cambios de la secreción hipotalámica de la dopamina no son suficientes para mediar esta
respuesta. Esto sugiere la presencia de uno o varios factores liberadores (PRF) que puede
incluir varios péptidos:
• Hormona liberadora de la tirotropina (TRH). Responsable del aumento de la PRL en el
hipotiroidismo primario,
• Péptido intestinal vasoactivo (VIP)
• Oxitocina
• Angiotensina II.
Se han identificado además mediación de neurotransmisores en la liberación de la PRL:
• Serotonina
• Opioides endógenos
• Histamina
• Neurotensina y sustancia P.
Control por retroalimentación de asa corta (autorregulación).
Dado que la liberación de la PRL no está regulada por señales de retroalimentación
negativa desde los sitios blanco periféricos, la retroalimentación de asa corta, que opera
por medio de la regulación hipotalámica (a través del flujo retrógrado de la PRL), tiene
gran importancia fisiológica.
18
Control Autocrino y Paracrino de la liberación de la PRL.
• Glucocorticoides
• Vitamina D
• Estrógenos: principal regulador periférico de la secreción de PRL que estimula
directamente su producción.
• Progesterona.
“La acción de la histamina a través de los receptores H1 puede estimular la secreción de
PRL, mientras que su acción a través de los receptores H2 puede inhibir la secreción de
PRL, lo cual puede explicar la mayor secreción de PRL observada con el uso de fármacos
antagonistas H2 (antagonista de los receptores H2 de la histamina.)”12
2.5 MECANISMOS DE REGULACION E
INHIBICION
12 Jubiz W. Endocrinología Clínica. 1981. Editorial El Manual Moderno,S.A. Capítulo 3 La adenohipófisis Páginas 16-18, 27, 33-34
Capítulo 15 procedimientos de laboratorio Páginas 386-388.
19
“El hipotálamo ejerce una función importante inhibitoria para establecer el nivel normal
de secreción de prolactina, a través de un factor no identificado llamado factor PIF
(Prolactin Inhibitor Factor) su efecto tónico inhibitorio es predominante”13.
Y entre las hormonas y neurotransmisores que inhiben su secreción, se encuentran:
dopamina, GABA, histamina H2, péptido asociado a GnRH (GAP), somatostatina,
dexametasona y vitamina D.
La L-Dopa es el precursor de la formación en grandes cantidades de dopamina, a esta
última se le atribuye ser el verdadero factor PIF fisiológico, ya que presenta un control
importante inhibiendo la liberación de la prolactina, por la presencia de un tracto
tuberoinfundibular-intrahipotalámico dopaminérgico, que lleva dopamina a las regiones
pericapilares de la zona externa de la eminencia media.
Existe la posibilidad de una retroalimentación negativa (feedback) en lo que podríamos
llamar un circuito cerrado hipofiso-hipotalámico, a través de la misma hormona, llegando
al hipotálamo por conexiones vasculares o por flujo axonal retrógrado, es probable que su
acción repercuta con un aumento de la secreción del PIF hacia los vasos portales
inhibiendo así su propia secreción.
2.6 FACTORES FARMACOLÓGICOS
Algunas sustancias que bloquean a los receptores dopaminérgicos aumentan la secreción
de prolactina, como sucede cuando bajan las catecolaminas por efecto de medicamentos
como pueden ser las fenotiazinas, reserpina, metil-Dopa, el triptofano, clorpromacina,y el
sulpiride que es un anti-psicótico utilizado en esquizoftrenia.
TRH (exógena)
Drogas psicotrópicas con acción DA, neurolépticos, opiáceos
Precursores y antagonistas 5-HT, triptófano, buspirona
Anticonceptivos orales
Terapia estrogenica
Antihipertensivos (metildopa, reserpina)
Acción gastrointestinal, metroclopramida, ranitidina, otros.
13 Benson R.C. Diagnóstico y Tratamiento Ginecoobstétricos. 1990. Editorial el Manual Moderno,S.A. Capítulo 3 fisiología del sistema reproductor de la mujer. Pagina 64 y Capítulo 37 El puerperio Paginas 818-820.
20
2.7 FACTORES FISIOLÓGICOS
La secreción de prolactina ocurre a lo largo del día en forma episódica, con descargas
espontáneas o provocadas por situaciones de stress y especialmente por estímulos del
área del pezón (Amamantamiento)
“Cuando se presenta una desconexión hipotálamo-adenohipofisiaria por sección del tallo
hipotalámico o por lesiones destructivas hipotalámicas lleva consigo una hipersecreción
de prolactina.”14
Embarazo
Puerperio
Madres sin lactancia (días 1-7)
Madres con lactancia post amamantamiento
Estimulación del pezón
Periodo neonatal (2-3 meses)
Coito (algunas personas)
Ejercicio
Estrés
Sueño
2.8 ELEMENTOS NEUROHORMONALES
HIPOTALÁMICOS
“La secreción de PRL está dominada por un mecanismo hipotalámico inhibitorio tónico,
dado fundamentalmente por dopamina que actúa sobre las células lactotrófas a nivel de
receptores de alta afinidad tipo D2.”15
La síntesis y liberación de PRL están reguladas por un complejo sistema hipotalámico
inhibitorio y estimulatorio. La PRL se libera en pulsos de amplitud variable,
superimpuestos sobre una secreción basal continua.
14 http://www.ctv.es/USERS/tortosa/fH.htm 15 Molitch MC, Reichlin S. The galactorrhea, amenorrhea and hyperprolactinemia syndromes. In: Solerman GD. editor. Advances in
Internal Medicine Vol 26. Chicago: Year Book Medical Publishers; 1980. p. 37- 65
21
Diversos factores farmacológicos y fisiológicos interaccionan con elementos
neurohormonales hipotalámicos, llevando a cabo una regulación de la actividad de la
prolactina.
El sistema nervioso central regula la secreción de prolactina mediante un mecanismo de
inhibición, vía conexiones hipotálamo-hipófisis.
El hipotálamo ejerce una función inhibitoria para establecer el nivel normal de secreción
de prolactina, a través de un factor no identificado llamado factor PIF (Prolactin Inhibitor
Factor) su efecto tónico inhibitorio es predominante, y cuando se presenta una
desconexión hipotálamo-adenohipofisiaria por sección del tallo hipotalámico o por
lesiones destructivas hipotalámicas lleva consigo una hipersecreción de prolactina.
22
23
FACTORES FÍSICOS, QUÍMICOS Y
BIOLÓGICOS QUE PRODUCEN
ALTERACIONES DE LA PROLACTINA.
3.1 FACTORES FÍSICOS QUE INDUCEN
ALTERACIONES EN LA SECRESION DE LA
PROLACTINA
Los factores físicos que producen la presencia alteraciones en la secreción de la prolactina
pueden ser diferentes estímulos inespecíficos como:
24
El coito,
Ejercicio,
Estrés,
Curso de hipoglucemia insulínica, etc.
Estas provocan variaciones en la secreción de prolactina, pudiendo ser algunas de
naturaleza adaptativa como la ocurrida en hipoglucemia
3.2 FACTORES QUIMICOS QUE INDUCEN
ALTERACIONES EN LA SECRECION DE LA
PROLACTINA
Entre los factores químicos que producen alteraciones en la secreción de prolactina son
algunas sustancias que bloquean a los receptores dopaminérgicos aumentando la
secreción de prolactina, como sucede cuando bajan las catecolaminas por efecto de
farmacos como pueden ser las fenotiazinas, reserpina, metil-Dopa, el triptofano,
clorpromacina,y el sulpiride que es un anti-psicótico utilizado en esquizoftrenia.
“Algunos casos por efectos de farmacos como neurolépticos, diversos esteroides,
pentobarbital sódico, producen una disminución del contenido hipotalámico del factor
inhibidor de prolactina (PIF) por vía serotoninérgica, estimulando la secreción de la
hormona.
Durante los tratamientos con estrógenos como el 17 b -etinilestradiol, se denota una
elevación notable de los niveles en el suero, sin que se presente galactorrea ni
agrandamiento importante de las mamas. “16
16 Henry J.B. Diagnostico y Tratamiento Clínicos. 1993. 9a edición. Masson-Salvat Medicina Capítulo 15 Evaluacion de la Función
Endocrina.. Págs.320-321
25
3.3 FACTORES BIOLOGICOS QUE INDUCEN
ALTERACIONES EN LA SECRESION DE LA
PROLACTINA
Para que aumente el sistema ductal se requiere de estrógenos, hormona del crecimiento,
corticoides, lactógeno placentario y prolactina.
Para el desarrollo del sistema lóbulo alveolar se requiere de estrógenos, progesterona y
prolactina, por lo que se deben considerar los niveles de estas hormonas en estados
patológicos como mastopatía fibroquística, mastodinia (dolor mamario), carcinoma
mamario.
26
27
SIGNIFICADO CLÍNICO DE LAS
VARIACIONES DE LOS NIVELES DE
PROLACTINA
Un aumento en los niveles de la prolactina se puede ligar a:
Acromegalia
Anorexia nerviosa
Hipotiroidismo primario
Hipoglucemia inducida por insulina
Producción ectópica de tumores malignos
Galactorrea con posible amenorrea
Insuficiencia renal
Enfermedad del hipotálamo o hipófisis
Tumores hipofisiarios secretores de prolactina
Si se presenta un descenso del nivel normal basal de prolactina se presume Síndrome de
Sheehan.
4.1 HIPERPROLACTINEMIA
La hiperprolactinemia es un trastorno que se caracteriza por un aumento en los niveles
normales de prolactina (PRL), hormona sexual que cumple un rol fundamental durante la
lactancia materna.
4.1.1 ORIGEN
El origen de un exceso de Prolactina (PRL) puede obedecer a múltiples causas, las más
frecuentes, en el 65 % de los casos, son los Tumores hipofisarios. Se pueden mencionar
otras etiologías como: embarazo, lactancia, stress, metoclopramida, sulpiride, metildopa;
reserpina, estrógenos, opiáceos, sarcoidosis); craneofaringiomas, hipotiroidismo primario,
insuficiencia renal crónica, cirrosis.
28
4.1.2 FACTORES FISIOLÓGICOS
Los factores fisiológicos que pueden ser causantes de hiperprolactinemia son:
Estimulación de las mamas
Embarazo
Lactancia materna
Puerperio
Estrés
Ejercicio
Vida fetal
Coito
Infancia temprana (primeros 6 meses)
4.1.3 FACTORES PATOLÓGICOS
Condiciones que pueden provocar la hiperprolactinemia es la supresión de la liberación
pulsátil de la hormona luteinizante (LH) interfiriendo con el mecanismo de
retroalimentación positiva de estrógenos en la liberación de LH modificando la secreción
cíclica hipotalámica de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LRH).
Entre otros factores patológicos que inducen una hiperprolactinemia son:
Desórdenes hipotalámicos
Cráneofaringeomas
Gliomas
Granulomas: sarcoidosis, tuberculosis
Disfunción hipotalámica.
Tumores pituitarios
Prolactinomas
Tumores hipofisiarios
Sección del tallo pituitario
Fármacos: Fenotiacinas, antidepresivos tricíclicos, haloperidol, metoclopramida,
olanzapina, risperidona, mirtazapina, nomifensina, inhibidores de la monoamino
oxidasa, opiaceos, alucinógenos, cimetidina, sulpirida, reserpina, α metildopa,
verapamilo, estrógenos.
Hipotiroidismo primario
Producción ectópica de PRL
29
Lesiones de la pared torácica
Insuficiencia renal crónica.
Cirrosis
4.1.3.1 PROLACTINOMAS
La causa más frecuente de concentraciones elevadas de prolactina es el embarazo,
especialmente la producción de un tumor de la glándula pituitaria la cual es el productor
de la prolactina. Son tumores pituitarios frecuentes y benignos.
Comúnmente se desarrollan en mujeres, sin descartar que también se puedan desarrollar
en hombres, provocando la producción de leche en mujeres no embarazadas y raras veces
en hombres.
Si el tumor aumenta de tamaño puede interferir con el resto de hormonas que sintetiza la
glándula pituitaria.
En las mujeres, los prolactinomas pueden causar infertilidad e irregularidades en la
menstruación.
En los hombres, estos tumores pueden ser la causa de una pérdida gradual del deseo y de
la función sexual. Si no se tratan, pueden dañar los tejidos situados a su alrededor.
4.1.4 FACTORES MEDICAMENTOSOS
Los tratamientos asociados con tranquilizantes, estrógenos, antidepresivos,
metoclopramida, supramida y antidepresivos son causantes de hiperprolactinemia.
4.1.5 FACTORES PSICOLÓGICOS
El estrés elevado puede ser una causa frecuente de hiperprolactinemia.
30
4.1.6 FACTORES FUNCIONALES
Son los casos de hiperprolactinemias idiopáticas sin causa aparente. Mientras todos los
estudios son normales, salvo aumento en la prolactina sanguínea.
En pacientes con hiperprolactinemia idiopática presentan auto anticuerpos anti-
prolactina.
Cuando la hiperprolactinemia es idiopática se pueden presentar niveles hasta de 950
ng/mL.
4.1.7 EFECTOS
“Los síntomas más importantes para sospechar una hiperprolactinemia son los trastornos
menstruales y la galactorrea, desde el punto de vista clínico.
También la cefalea es otro síntoma común, caracterizado por dolores de cabeza
penetrantes, de tipo frontal y debajo de los ojos, es más frecuente cuando la causa de la
hiperprolactinemia es un prolactinoma.
Otros síntomas para sospechar de hiperprolactinemia son los abortos recurrentes antes
de las 12 semanas de gestación, la disminución de la libido o frigidez y los trastornos en el
campo visual, estos últimos también asociados a adenomas hipofisiarios.”17
Una secreción descontrolada de prolactina o hiperprolactinemia, puede provocar
anovulación y amenorrea secundaria de aparición espontánea, como en el síndrome de
Forbes-Albright, causada por tumor o también el síndrome de Chiari-Frommel que cursa
con galactorrea persistente después del embarazo debido a un trastorno funcional.
17 Fideleff H, Holland M, Chervin A , Gurucharri C, Sinai I. Tratamiento de amenorreas hiperprolactinemicas con
Cabergolina . Medicina (B Aires). 1997;57(6):657-61
31
4.1.7.1 TRASTORNOS MENSTRUALES
Alteraciones en la frecuencia
Amenorrea: ausencia de 2 o más ciclos menstruales consecutivos. Proiomenorrea: ciclos de menos de 25 días o adelanto de más de 5 días en el ciclo menstrual. Opsomenorrea: ciclos de más de 35 días o 5 días en el inicio de la menstruación.
Alteraciones en la duración
Polimenorrea: sangrado menstrual de más de 8 días de duración. Oligomenorrea: sangrado menstrual menor de 3 días de duración.
Alteraciones en la cantidad
Hipermenorrea: aumento considerable en la cantidad del sangrado menstrual habitual. Hipomenorrea: disminución marcada en la cantidad habitual del sangrado menstrual.
4.2 ENFERMEDAD DEL HIPOTÁLAMO O
HIPÓFISIS
El hipopituarismo puede ser causado por una destrucción de la glándula o por una
alteración orgánica de la mis ma.
Un hipopituarismo funcional, significa que la hipófisis no está afectada por ninguna
enfermedad específica.
La escasa producción de las hormonas se debe a causas extrahipofisarias que disminuyen
su funcionalidad. Puede tratarse de una enfermedad metabólica que puede ser una lesión
hipotalámica capaz de inducir una secreción escasa de los llamados "releasing factors" ; o
de un defecto o un exceso de funcionamiento de una glándula endocrina satélite (tiroides,
cápsulas suprarrenales o gónadas).
Un trabajo excesivo por parte de estas puede conducir a un reposo de la hipófisis que deja
de estimular a la glándula hiperfuncionante y a todas las demás.
Entre otras podemos encontrar enfermedades del hipotálamo anterior que comprenden
los craneofaringiomas, los gliomas del nervio óptico, los tumores de células germinales, las
32
enfermedades granulomatosas, los meningiomas del ala del esfenoides y los aneurismas
de la carótida interna.
Las lesiones del hipotálamo posterior comprenden los gliomas, los hamartomas, los
ependimomas, los tumores germinales y los teratomas.
4.3 TUMORES HIPOFISIARIOS
SECRETORES DE PROLACTINA
A nivel de la población de células inmunitarias, hay trabajos que ponen de manifiesto que
la PRL provoca una inhibición sobre las células Natural Killer (NK), vinculándose por esta
acción con la patogenia tumoral.
4.4 ACROMEGALIA
Se presenta cuando los cartílagos de crecimiento desaparecen y los huesos largos no pueden crecer en longitud.
Cuando los cartílagos de crecimiento desaparecen los huesos largos no pueden seguir
creciendo en longitud; por consiguiente, si la producción excesiva de STH se realiza
cuando ha terminado el desarrollo óseo, el individuo no padecerá ya un gigantismo sino
de Acromegalia.
Aquí, los huesos largos crecen solo en anchura, pero no se alargan, por lo que la estatura
del individuo permanece invariable.
4.5 PRODUCCIÓN ECTÓPICA DE TUMORES
MALIGNOS
Los prolactinomas son los tumores de la hipófisis más frecuente y en general son
benignos. Sin embargo el tamaño y la localización del tumor pueden producir varios
síntomas, tomando en cuenta que si el tamaño del prolactinoma es grande, puede
producir presión sobre el nervio óptico, produciendo dolor de cabeza y alteraciones
visuales, interfiriendo con la producción de otras hormonas por parte de la hipófisis. En los
33
hombres, estos tumores pueden producir una pérdida gradual en la función y el deseo
sexual. Sin tratamiento, los prolactinomas pueden llegar a lesionar los tejidos vecinos.
4.6 HIPOTIROIDISMO PRIMARIO
El adenoma hipofisario secretor de TSH es muy poco frecuente y habitualmente se
presenta como macroadenoma. Clínicamente cursa con síntomas derivados del efecto
masa del tumor, junto con hipertiroidismo y bocio difuso.
Desde un punto de vista bioquímico el dato característico es la asociación de niveles
elevados de T4 con TSH inapropiadamente normal o alta. Es característica la liberación de
cantidades excesivas de subunidad alfa (cociente TSH alfa/TSH >1). En algunos casos, el
tumor puede producir, también, hormona de crecimiento o prolactina.
“El hipotiroidismo, muchas veces debido a la acción modulatoria de la TRH, puede cursar
con hiperprolactinemia.
Antes de pensar en una falla sobre el eje prolactínico, se debe sospechar una alteración
del eje tiroídeo, donde se puede encontrar déficit de T3 y de T4, determinándose así fallas
en el feed-back negativo sobre la TRH”18.
4.7 INSUFICIENCIA RENAL
Es la pérdida repentina de la capacidad de los riñones para eliminar los residuos y
concentrar la orina sin perder electrolitos. Clínicamente, esto se manifiesta en una
creatinina del suero elevada.
18 Ho KY, Thorner M. Therapeutic applications of bromocriptine in endocrine and neurological disease . Drugs 1988 ; 36: 67-82
34
La insuficiencia renal severa cursa con hipoglucemias por la pérdida de la contribución del
riñón a la gluconeogénesis, por bloqueo de la gluconeogénesis hepática por toxinas o por
disminución del aclaramiento renal de insulina
4.8 ANOREXIA NERVIOSA
Es un trastorno alimentario que lleva a que las personas pierdan más peso de lo que se
considera saludable para su edad y estatura.
Las personas con este trastorno pueden tener un miedo intenso a aumentar de peso,
incluso cuando están con peso insuficiente. Pueden hacer dietas, ejercicio excesivo u otros
métodos para bajar de peso.
4.9 HIPOGLUCEMIA INDUCIDA POR
INSULINA
4.9.1 DEFINICIÓN.
Se define la hipoglucemia como la existencia de síntomas de hipoglucemia, en presencia
de cifras bajas de glucosa y mejoría inmediata de los síntomas tras la administración de
glucosa.
4.9.2Causas de hipoglucemia
Hipoglucemia de ayuno
Insulinoma.
Déficits hormonales: insuficiencia suprarrenal, déficit de GH, hipotiroidismo.
Tumores extrapancreáticos: (fibrosarcoma, carcinoma adrenal).
Hepatopatía severa.
Insuficiencia renal severa.
Glucogenosis.
Anticuerpos anti-insulina y anti-receptor de insulina
35
Fármacos: insulina, sulfonilureas, pentamidina, IECA, propanolol, salicilatos, etc.
Etilismo.
Sepsis.
Malnutrición.
Hipoglucemia facticia, Hipoglucemia reactiva o postprandial
Gastrectomía.
Intolerancia a los carbohidratos o diabetes mellitus.
Hipoglucemia reactiva verdadera.
Es muy importante diferenciar si la hipoglucemia se produce durante el ayuno o en
periodo postprandial, es decir a las 3-5 horas de la ingesta, puesto que las causas son
diferentes.
En las hipoglucemias de ayuno suelen predominar los síntomas neuroglucopénicos,
mientras que en las hipoglucemias postprandiales predomina la clínica adrenérgica.
Los tumores extrapancreáticos como el fibrosarcoma, mesotelioma, carcinoma adrenal y
otros producen hipoglucemia bien por consumo de glucosa, bien por liberación de IGF-II.
La hipoglucemia de la hepatopatía severa se debe a la disminución de la gluconeogénesis
hepática y de la reserva hepática de glucógeno, así como a la hiperinsulinemia secundaria
a cortocircuito portosistémico y a una ingesta insuficiente.
El alcohol y la glucosa se metabolizan a través de NAD, que es necesaria para
gluconeogénesis hepática. Cuando se agotan las reservas de glucógeno por un ayuno
prolongado, se produce hipoglucemia.
La hipoglucemia reactiva verdadera es poco frecuente; aparece en mujeres jóvenes y su
patogenia se ha relacionado con la liberación aumentada o retardada de insulina en
respuesta a la ingesta.
Debe tratarse con comidas frecuentes y reduciendo los carbohidratos de rápida absorción.
4.9.3 TRATAMIENTO.
El tratamiento de la hipoglucemia se basa en la administración de glucosa por vía oral, si el
paciente está consciente, o por vía intravenosa, si existe pérdida de conocimiento.
36
4.10 HIPOPROLACTINEMIA
La hipoprolactinemia la primera manifestación del infarto hipofisiario posparto. El déficit
de PRL se manifiesta por la incapacidad para la lactancia.
Para diagnosticar una hipoprolactinemia se necesitan pruebas de estimulación (TRH).
También puede observarse en las causas de panhipopituitarismo que producen
destrucción hipofisaria.
4.11 SÍNDROME DE SHEEHAN
Por otro lado una deficiente secreción puede originarse por un infarto hipofisiario como
en el síndrome de Sheehan (insuficiencia de la hipófisis anterior), que se advierte en el
período posparto, como signo precoz y valioso de hipopituitarismo que puede ser parcial
o total, o bien una deficiencia de secreción de prolactina aislada sin manifestaciones
clínicas.
37
38
DETERMINARCION DE LOS NIVELES DE
PROLACTINA
5.1 PRUEBAS DE LABORATORIO
Las pruebas de laboratorio lo que buscan es medir la cantidad de prolactina en la sangre.
La prueba que se utiliza se llama Medición Sérica de Prolactina, y se usa para evaluar y
manejar condicioines como adenomas (tumores) pituitarias, condiciones de convulsión, y
trastornos eréctiles en los hombres.
5.1.1 MEDICION SERICA DE PROLACTINA
Para la medición de prolactina se cuenta actualmente con diferentes metodologías
algunas semiautomatizadas y otras completamente automatizadas, entre las más
utilizadas podemos mencionar el Radioinmunoensayo, Enzi-moinmunoensayos,
Electroquimioluminiscencia, con una sensibilidad de hasta 0.6 ng/mL. (sensibilidad =
concentración mínima detectable que puede dis-tinguirse de cero).
RESULTADOS
Los resultados de las pruebas de laboratorio pueden variar dependiendo de la edad,
género, historia clínica, el método usado para esta prueba y muchos otros factores. Los
siguientes resultados son considerados normales para estas pruebas:
Adultos femeninas: 0-20 ng/mL (0-20 mcg/L) [7].
Embarazo, tercer trimestre: 95-473 ng/mL (95-473 mcg/L) [6]
Adultos masculinos: 0-15 ng/mL (0-15 mcg/L) [7].
Sangre de cordón umbilical: 45-539 ng/mL (45-539 mcg/L) [6]
Recién nacido, 1 a 7 dias: 30-495 ng/mL (30-495 mcg/L) [6]
MUJERES en pubertad
o Etapa de Tanner 1:
3.6-12 ng/mL (3.6-12 mcg/L)
39
o Etapa de Tanner 2-3:
2.6-18 ng/mL (2.6-18 mcg/L)
o Etapa de Tanner 4-5:
3.2-20 ng/mL (3.2-20 mcg/L)
Varones en pubertad
o Etapa de Tanner 1
<10 ng/mL (<10 mcg/L)
o Etapa de Tanner 2-3
<6.1 ng/mL <6.1 mcg/L)
o Etapa de Tanner 4-5
2.8-11 ng/mL (2.8-11 mcg/L)
5.2 PRUEBAS DE ESTIMULACIÓN DE
PROLACTINA
“No se ha establecido cual prueba es más efectiva para el diagnóstico diferencial de las
hiperprolactinemias, se ha utilizado a la clorpromacina intramuscular como estimulador, a
dosis de 0.7 mg/kg de peso, seguidos de determinación de prolactina en sangre a los 0, 30,
60, 90 y 120 minutos, observando una elevación de 30 a 60 minutos después, y se observa
su pico más alto entre los 60 y 90 minutos, esta técnica es utilizada en pacientes con
síndrome de galactorrea-amenorrea.
Una respuesta normal será un incremento del doble al cuádruplo en los valores basales.
En pacientes con tumor no responderán al estímulo ya que su prolactina está elevada, por
otra parte pacientes con lesión del lóbulo anterior de la hipófisis no presentan respuesta.
Como efectos secundarios de esta prueba pueden presentarse vértigo, somnolencia e
hipotensión. El fundamento de esta prueba es la actividad de la clorpromacina a nivel
hipotalámico inactivando el PIF.
La prueba de sulpirida 50 mg. intramuscular cuya respuesta en una mujer normal es
superior a 600% de elevación a los 30 minutos dándonos un buen margen para valorar
una respuesta anormal.
40
5.3 PRUEBAS DE SUPRESIÓN DE
PROLACTINA
Se han aplicado pruebas de supresión utilizando bromocriptina vía oral, con mínimos
efectos vasculares y uterotónicos, su vida media es de 4 a 8 horas, su función terapéutica
se explica por su propiedad agonista dopaminérgica, con resultados de 3 a 4 horas
posteriores y con duración de 20 a 30 horas.
Una sobrecarga de agua 20ml/kg ingerida en 30 minutos conlleva a hipoosmolalidad, y
con ello una supresión de la secreción de PRL.
La supresión con L-Dopa actúa estimulando al PIF en producido por el hipotálamo, se
administran 500 mg. vía oral, y se determina la prolactina a los 0, 30, 60, 90 y 120
minutos, provoca un descenso por lo menos del 50% con respecto al valor basal, aunque
algunos tumores hipofisiarios son autónomos y no responden, llevando a una supresión
parcial del exceso de prolactina, por lo que esta prueba no es muy confiable.
5.4 ENSAYOS BIOLÓGICOS
Se tiene referencia de múltiples ensayos biológicos utilizados para medir la prolactina y su
comportamiento en plasma, desde hace varias décadas, sin embargo ninguno de ellos
tiene importancia actualmente en la clínica diagnóstica.
Están basados en la presencia de un receptor específico para prolactina en la membrana
plasmática de células hepáticas y de la glándula mamaria de la coneja, en el cual se
utilizaba el isótopo 125I, otro estimulaba con prolactina emitida en la orina, a el buche de
paloma, y en su gran mayoría se aplica el modelo biológico clásico en un mamífero: la
rata.
5.5 ENSAYOS QUÍMICOS PARA LA
PRODUCCIÓN DE PROLACTINA
Existen métodos químicos que miden la introduccion in vitro de la N-acetil-lactosamina
(enzima que interviene en la síntesis de la lactosa) y así también el procedimiento que
incorpora 32P en la síntesis de caseína o bien la detección histológica de la producción de
41
leche que utilizaba glándulas mamarias de ratonas nulíparas, métodos aptos para
muestras con niveles altos de prolactina.
El uso de un antisuero antiprolactina utilizado por Herbert y Hayashida (1970) por medio
de anticuerpos fluorescentes dio pie al desarrollo de radioinmunoensayos heterólogos,
con antisuero de antiprolactina ovina y antisuero antilactógeno placentario humano
modificado. Ahora existen radioinmunoensayos simples, rápidos, sensibles (40 pg. de
prolactina) y con una precisión de ± 15%
5.6 TÉCNICA DE AISLAMIENTO DE
PROLACTINA
5.6.1 PRL ELISA
El análisis PRL ELISA está basado en la técnica Elisa sándwich, como un análisis de segunda
generación hace el uso del sistema de alta afinidad Biotina-Estreptavidina.
Los micro pocillos se recubren con Estreptavidina , en la primera parte de incubación las
muestras, calibradores o controles, conjugado enzimático (anti-PRL marcado con
peroxidasa) y un segundo anticuerpo monoclonal biotinado anti PRL se agrega para
formar el complejo sándwich el cual se une a la superficie de los pocillos por la
interacción de la biotina con la Estreptavidina inmovilizada, al final de la incubación el
exceso de conjugado enzimático y de anticuerpos monoclonales son eliminados por
lavado. Se agrega TMB/Sustrato (etapa 2) y el color resultante, el cual se transforma a
amarillo después de detener la reacción con la solución de parada se mide
fotométricamente. El incremento de la absorbancia es directamente proporcional a la
concentración de PRL en la muestra, la concentración se evalúa por medio de una curva
de calibración la cual se establece con los calibradores de la misma prueba.
42
43
TRATAMIENTO Y MEDIDAS DE CONTROL
ANTE LAS ALTERACIONES DE LA
PROLACTINA
6.1 MEDIDAS DE CONTROL
Se solicitan los niveles de prolactina en sangre cuando se sospecha la presencia de un
prolactinoma.
También se solicitan, junto con otras hormonas, en el estudio de las causas de infertilidad
o irregularidades menstruales en las mujeres. Y cuando un hombre tiene síntomas de
disminución del deseo sexual, galactorrea o infertilidad, así como parámetro de
seguimiento de un bajo nivel de testosterona.
Los niveles de prolactina, junto con el de otras hormonas producidas por la hipófisis como
la hormona del crecimiento, se solicitan cuando se sospecha un hipopituitarismo, es decir,
una función reducida de la producción de hormonas por la hipófisis.
6.2 TRATAMIENTO
Los objetivos en la terapia de la hiperprolactinemia, incluyen la supresión de la excesiva
producción de prolactina, la reducción de la masa tumoral, la corrección de cualquier
anormalidad visual o de algún nervio craneal, la preservación o restauración de cualquier
función pituitaria comprometida así como la prevención de la progresión o recurrencia de
la enfermedad.
Al elegir la terapia de un paciente con hiperprolactinemia, esta debe realizarse basándose
en la etiología de la misma, es decir si es funcional, tumoral o secundaria a fármacos u
otras enfermedades.
En la hiperprolactinemia secundaria a fármacos u otras enfermedades debe controlarse en
lo posible la causa primaria de la enfermedad.
44
En la producida por fármacos se debe tratar de sustituirlos e eliminarlos, si esto no fuera
posible, administrar simultáneamente agonistas dopaminérgicos carece de sentido, ya que
la competencia por el receptor comprometería la eficacia del tratamiento principal y
exigiría dosis más elevadas de ambos productos; por lo cual en estos casos específicos, se
podría aceptar la hiperprolactinemia, a excepción de que la terapia sea de larga duración,
entonces se debería administrar estrógenos para evitar la osteoporosis.
La bromocriptina usada desde 1971, es considerada el tratamiento de primera elección en
la hiperprolactinemia funcional y en aquellas producidas por microadenomas y
macroadenomas hipofisiarios.
Otras indicaciones para iniciar terapia son las relacionadas a la hiperprolactinemia per se,
ya que puede producir disminución de la libido, disfunción menstrual, galactorrea,
infertilidad, hirsutismo impotencia y osteoporosis prematura
Tratamiento médico
El tratamiento médico se basa en restablecer el tono dopaminérgico inhibidor sobre las
células lactotropas, utilizando sustancias que se unan en forma selectiva a los receptores
D2 de la dopamina. Actualmente es la terapia de elección en los microprolactinomas y
macroprolactinomas.
La bromocriptina (2 BR alfa-ergocriptina-mesilato) es el fármaco más usado, con el que
más experiencia se tiene y es el modelo de los restantes dopaminérgicos ensayados. Sus
principales acciones se explican por la estimulación prolongada de los receptores
dopaminérgicos, actúa como agonista sobre los receptores D2 y antagonista sobre los
receptores D1.
Reduce o normaliza la secreción de prolactina independientemente de la etiología y la
prolactina basal.
45
6.3 MEDICAMENTOS QUE PRODUCEN
HIPERSECRECIÓN DE PROLACTINA
Los fármacos que aumentan la secreción de prolactina mediante una inhibición
dopaminérgica son:
Tranquilizantes
Los tranquilizantes que disminuyen el nivel de catecolaminas hipotalámicas o que
bloquean los receptores dopaminérgicos pituitarios.
“Fenotiazinas: (Clorpromazina, trimeprazina, tioridazina, etc.),
Diazepóxidos:
Haloperidol
Metoclopramida
Antidepresivos tricíclicos
La morfina, heroína
Sulpirida
Domperidona
Meprobamatos
Isoniazidas
Anfetamina”19
Antidepresivos
Los fármacos antidepresivos como la reserpina y la metildopa actúan disminuyendo el
contenido hipotalámico de la hormona dopamina, y además de llevar a cabo estimulación
serotoninérgica.
Anticonceptivos Hormonales:
Los antidepresivos hormonales producen un efecto lactótrofo pituitario, la galactorrea
puede aparecer durante o una vez suspendido el medicamento.
19 Fuchs, Koppler. Endocrinología de la Gestación. 1982
46
6.4 MEDICAMENTOS QUE DISMINUYEN LA
SECRECIÓN DE PROLACTINA
Dentro de los fármacos que disminuyen la secreción de la prolactina tenemos a:
Agonistas dopaminérgicos:
Los antagonistas dopaminergicos son: apomorfina, bromoergocriptina, LSD, l-dopa,
quinagolida, serocriptina
Inhibidores del sistema de la Monoaminooxidasa:
Dentro de los inhibidores del sistema de la monoaminooxidasa tenemos a la: pargilina
Hormonas:
La hormonas que disminuyen la secreción de la prolactina son los glucocorticoides
Otros fármacos:
Otros fármacos que disminuyen la secreción de la prolactina es nicotina
Otros agonistas dopaminérgico:
Lisurida
Cabergolina
Pergolida
Quinagolida
Tergurida
Mesulergina
Roxindol
47
CONCLUSIONES
Terminado la presente monografía, doy a conocer el cumplimiento de los objetivos
planteados a través de las conclusiones:
- La prolactina es una hormona presente en hombres y mujeres, producida por la
hipófisis anterior, es una glándula de pequeño tamaño que está íntimamente
ligada al eje gonadal y por lo tanto a la vida reproductiva de la mujer, su regulación
a través de dopamina, está relacionada con las gonadotropinas, ya que
su principal acción es la de estimular la producción de leche tras el embarazo.
- A la prolactina se le han atribuido más de 85 funciones, siendo las más importantes
mantener la secreción láctea puerperal, efectos sobre estructuras ectodérmicas,
sinergia con hormonas esteroides, además desempeña funciones de "tramitadora
de permiso", modificando la sensibilidad de ciertos órganos efectores para que
puedan actuar sobre ellos otras hormonas.
- Diversos factores farmacológicos y fisiológicos interaccionan con elementos
neurohormonales hipotalámicos, llevando a cabo una alteración de la actividad de
la prolactina, los factores físicos que producen la presencia alteraciones en la
secreción de la prolactina pueden ser diferentes estímulos inespecíficos como el
coito, ejercicio, estrés, algunas sustancias que bloquean a los receptores
dopaminérgicos, fármacos, etc. Estas provocan variaciones en la secreción de
prolactina, pudiendo ser algunas de naturaleza adaptativa como la ocurrida en
hipoglucemia
- La hiperprolactinemia desde el punto de vista clínico se manifiesta con trastornos
del ciclo, amenorrea e infertilidad. Por otra parte el prolactinoma, es la expresión
final de la hiperplasia de las células lactotropas productoras de PRL en la hipófisis
debido a la falla del mecanismo inhibitorio a través del cual se regula.
- La determinación de los niveles de prolactina se emplea, junto con otras pruebas
para ayudar a: Determinar la causa de una galactorrea, causa de dolor de cabeza y
48
alteraciones visuales, diagnosticar infertilidad y disfunción eréctil en el hombre,
infertilidad en la mujer, prolactinomas, Evaluar la función de la hipófisis anterior,
junto con otras hormonas, Monitorizar el tratamiento de los prolactinomas y
detectar recurrencias
- El manejo del prolactinoma ha evolucionado de la cirugía transesfenoidal hasta el
tratamiento médico con sustancias cada vez más efectivas y con menos efectos
secundarios. La relación con el eje hipotálamo _ hipófisis ovario, los mecanismos
de acción hormonal, la historia natural del prolactinoma, el diagnóstico y el manejo
de la hiperprolactinemia de un paciente, debe realizarse basándose en la etiología
de la misma, es decir si es funcional, tumoral o secundaria a fármacos u otras
enfermedades.
49
BIBLIOGRAFIA
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Moderno,S.A. Capítulo 3 Fisiologia del sistema reproductor de la mujer. Pagina 64 y
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Comparato M.R. Terapéutica Hormonal en Ginecología. 1988. Editorial "El Ateneo".
Capítulo 2 Hormonas sexuales. Páginas 36-37 Capítulo 13 Terapéutica hormonal en
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Fischbach F.T. Manual de Pruebas Diagnósticas. 1997. McGraw-Hill Interamericana 5ª
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Fuchs, Koppler. Endocrinología de la Gestación. 1982
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51
Contenido
CARATULA ....................................................................................................................................... 1
DEDICATORIA ...................................................................................................................................... 2
AGRADECIMIENTO .............................................................................................................................. 3
INTRODUCCIÓN ................................................................................................................................... 4
OBJETIVOS ........................................................................................................................................... 6
OBJETIVO GENERAL ......................................................................................................................... 6
OBJETIVOS ESPECÍFICOS: ................................................................................................................. 6
NATURALEZA Y ESTRUCTURA DE LA PROLACTINA o PRL ................................................................... 8
1.1 CONCEPTO DE PROLACTINA ...................................................................................................... 8
1.2 NATURALEZA DE LA PROLACTINA ............................................................................................. 8
1.3 ESTRUCTURA QUIMICA DE LA PROLACTINA ............................................................................ 9
CARACTERÍSTICAS FISIOLÓGICAS DE LA PROLACTINA ...................................................................... 12
2.1 FUNCION DE LA PROLACTINA .................................................................................................. 12
2.2 VARIACIONES DIARIAS Y CIRCADIANAS ................................................................................... 14
2.3 LIMITES DE REFERENCIA .......................................................................................................... 14
2.3.1 MEDICIÓN DE LOS NIVELES DE PROLACTINA ....................................................................... 15
2.4 SECRECIÓN DE PROLACTINA ................................................................................................... 16
2.4.1CONTROL DE LA SECRECIÓN DE PROLACTINA (PRL) ......................................................... 16
2.5 MECANISMOS DE REGULACION E INHIBICION ........................................................................ 18
2.6 FACTORES FARMACOLÓGICOS ................................................................................................ 19
2.7 FACTORES FISIOLÓGICOS ........................................................................................................ 20
2.8 ELEMENTOS NEUROHORMONALES HIPOTALÁMICOS ............................................................ 20
FACTORES FÍSICOS, QUÍMICOS Y BIOLÓGICOS QUE PRODUCEN ALTERACIONES DE LA
PROLACTINA. ..................................................................................................................................... 23
3.1 FACTORES FÍSICOS QUE INDUCEN ALTERACIONES EN LA SECRESION DE LA PROLACTINA ... 23
3.2 FACTORES QUIMICOS QUE INDUCEN ALTERACIONES EN LA SECRECION DE LA
PROLACTINA .................................................................................................................................. 24
3.3 FACTORES BIOLOGICOS QUE INDUCEN ALTERACIONES EN LA SECRESION DE LA
PROLACTINA .................................................................................................................................. 25
SIGNIFICADO CLÍNICO DE LAS VARIACIONES DE LOS NIVELES DE PROLACTINA ............................... 27
52
4.1 HIPERPROLACTINEMIA ............................................................................................................ 27
4.1.1 ORIGEN ................................................................................................................................. 27
4.1.2 FACTORES FISIOLÓGICOS ..................................................................................................... 28
4.1.3 FACTORES PATOLÓGICOS ..................................................................................................... 28
4.1.3.1 PROLACTINOMAS .......................................................................................................... 29
4.1.4 FACTORES MEDICAMENTOSOS ............................................................................................ 29
4.1.5 FACTORES PSICOLÓGICOS .................................................................................................... 29
4.1.6 FACTORES FUNCIONALES ..................................................................................................... 30
4.1.7 EFECTOS ............................................................................................................................... 30
4.1.7.1 TRASTORNOS MENSTRUALES ............................................................................................ 31
Alteraciones en la frecuencia .................................................................................................... 31
Alteraciones en la duración ....................................................................................................... 31
Alteraciones en la cantidad ....................................................................................................... 31
4.2 ENFERMEDAD DEL HIPOTÁLAMO O HIPÓFISIS ....................................................................... 31
4.3 TUMORES HIPOFISIARIOS SECRETORES DE PROLACTINA ....................................................... 32
4.4 ACROMEGALIA ........................................................................................................................ 32
4.5 PRODUCCIÓN ECTÓPICA DE TUMORES MALIGNOS ................................................................ 32
4.6 HIPOTIROIDISMO PRIMARIO ................................................................................................... 33
4.7 INSUFICIENCIA RENAL ............................................................................................................. 33
4.8 ANOREXIA NERVIOSA .............................................................................................................. 34
4.9 HIPOGLUCEMIA INDUCIDA POR INSULINA ............................................................................. 34
4.9.1 DEFINICIÓN. ...................................................................................................................... 34
4.9.2Causas de hipoglucemia .................................................................................................... 34
4.9.3 TRATAMIENTO. ................................................................................................................. 35
4.10 HIPOPROLACTINEMIA ........................................................................................................... 36
4.11 SÍNDROME DE SHEEHAN ....................................................................................................... 36
DETERMINARCION DE LOS NIVELES DE PROLACTINA ....................................................................... 38
5.1 PRUEBAS DE LABORATORIO .................................................................................................... 38
5.1.1 MEDICION SERICA DE PROLACTINA ..................................................................................... 38
5.2 PRUEBAS DE ESTIMULACIÓN DE PROLACTINA ....................................................................... 39
53
5.3 PRUEBAS DE SUPRESIÓN DE PROLACTINA .............................................................................. 40
5.4 ENSAYOS BIOLÓGICOS............................................................................................................. 40
5.5 ENSAYOS QUÍMICOS PARA LA PRODUCCIÓN DE PROLACTINA ............................................... 40
5.6 TÉCNICA DE AISLAMIENTO DE PROLACTINA ........................................................................... 41
5.6.1 PRL ELISA .......................................................................................................................... 41
TRATAMIENTO Y MEDIDAS DE CONTROL ANTE LAS ALTERACIONES DE LA PROLACTINA ................ 43
6.1 MEDIDAS DE CONTROL ........................................................................................................... 43
6.2 TRATAMIENTO ......................................................................................................................... 43
Tratamiento médico .................................................................................................................. 44
6.3 MEDICAMENTOS QUE PRODUCEN HIPERSECRECIÓN DE PROLACTINA .................................. 45
6.4 MEDICAMENTOS QUE DISMINUYEN LA SECRECIÓN DE PROLACTINA ................................... 46
CONCLUSIONES ................................................................................................................................. 47
BIBLIOGRAFIA .................................................................................................................................... 49
