UNIVERSIDAD CATÓLICA DE VALENCIA “SAN VICENTE MÁRTIR ...

UNIVERSIDAD CATÓLICA DE VALENCIA “SAN VICENTE MÁRTIR”

DEPARTAMENTO DE FORMACIÓN CLÍNICA HUMANA

TESIS DOCTORAL PRESENTADA POR

D. Juan V. Llau Pitarch

DIRIGIDA POR

Juan Martínez León

Armando Mena Durán

Diciembre de 2011

Dr. D. ARMANDO V. MENA DURÁN,

Profesor de la Universidad Católica de Valencia “San Vicente Mártir”

Dr. D./JUAN B. MARTÍNEZ LEÓN,

Profesor Titular del Departamento de Medicina de la Universidad de Valencia

CERTIFICAN:

Que la presente tesis doctoral titulada “ENOXAPARINA COMO PROFILAXIS TROMBOEMBÓLICA EN PACIENTES INTERVENIDOS DE ARTROPLASTIA TOTAL DE CADERA O RODILLA: ADMINISTRACIÓN POSTOPERATORIA FRENTE A PREOPERATORIA” ha sido realizada bajo su dirección en el Programa de Doctorado de Medicina por D. JUAN VICENTE LLAU PITARCH para la obtención del título de Doctor por la Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir.

Para que así conste a los efectos legales oportunos, se presenta esta tesis doctoral y se extiende la presente certificación en Valencia a 10 de diciembre de 2011.

Fdo.: Armando V. Mena Durán Fdo.: Juan B. Martínez León

Para Elia

Para María , Juan y Jorge

Para Juan José y Carmen

AGRADECIMIENTOS

El proceso de elaboración de una Tesis Doctoral supone la maduración científica de quien

la realiza y un paso de calidad en el ejercicio profesional de la Medicina. Incluye la necesidad de

contar con el apoyo de muchas personas a las que el Doctorando debe, en buena ley, agradecer su

colaboración. Recordar en unas líneas a todas ellas es prácticamente imposible y casi seguro injusto

porque la memoria olvidará a alguien que merecería estar aquí.

A pesar del riesgo que supone, pues, nombrar sólo a unos pocos, me gustaría especialmente

empezar agradeciendo las enseñanzas que me dieron en mis primeros pasos como Anestesiólogo

aquéllos a quienes considero mis maestros, como Rosario, Fernando, José Luis o Rafael. Después de

esa primera etapa de formación, me han enseñado y apoyado compañeros con los que he madurado

profesionalmente, como Inma, Raquel, Alberto, Jose, Javier (RIP), F. Javier o Rafa entre otros

muchos. Cómo no, también mi gratitud a todos los que me han ayudado en el mayor conocimiento

de la Medicina Transfusional y la Hemostasia, base de este trabajo, como Carmen, Coia, Lourdes,

Mª José, Vicky, Aurelio, Eduardo, Jose, Luis Miguel, Manel o Paco ...

Esta tesis no hubiera sido posible si Mireia, Montse, Sandra y Xavi, desde Sanofi-Aventis,

no hubieran creído en mis posibilidades para desarrollar este estudio. A ellos, por lo tanto, también

mi pequeño homenaje de agradecimiento, que se debe extender necesariamente a todos los

profesionales médicos que han recogido datos de los pacientes reclutados para poder realizarlo,

dirigidos por Enrique y por Enric.

El trabajo estadístico es un paso necesario e ingrato en la elaboración de una Tesis

Doctoral, y para realizarlo de forma más amable ha estado a mi lado Francisco, quien merece un

lugar importante en la relación de agradecimientos.

Mis directores de Tesis, Juan y Armando, Armando y Juan, han sabido encaminar de

forma magnífica el trabajo a realizar, modulando las mejores opciones en cada uno de los

apartados del estudio y aportando su conocimiento para que yo me pudiera sentir satisfecho del

trabajo realizado. A ambos, un lugar prioritario en el elenco de agradecimientos.

No existen palabras adecuadas para expresar mi gratitud a Elia, mi mujer. Sé que sin ella

a mi lado nunca hubiera sido capaz de hacer la Tesis Doctoral. Por eso y por todo lo que ambos y

sólo nosotros conocemos, ella merece el primer puesto entre los reconocimientos.

Sería realmente injusto terminar sin mencionar a los pacientes, verdaderos intérpretes de

esta “historia”, silenciosos protagonistas que han participado de forma altruista para que nosotros

podamos mejorar siquiera mínimamente los cuidados que proporcionamos a otros enfermos.

Para ellos y por ellos, muchas gracias a todos.

Juan Vicente Llau Pitarch

RECONOCIMIENTO

El estudio que ha dado origen a esta tesis doctoral fue proyectado y desarrollado

por el doctorando y los coordinadores nacionales del protocolo XRP4563C/5022 con la

estrecha e imprescindible colaboración de Aventis Pharma SA (actualmente Sanofi-

Aventis) a lo largo de los años 2001 a 2003.

Desde aquí no puedo más que expresar mi agradecimiento y gratitud a todos

quienes trabajaron en las diferentes etapas del proyecto e hicieron posible el

reclutamiento, seguimiento y monitorización de los pacientes, la introducción, el control de

calidad y la custodia de la base de datos, la comunicación de acontecimientos adversos y

el tratamiento de los mismos, así como el análisis y lectura de los resultados hasta su

culminación en forma de la presente tesis doctoral:

- Dres. Enrique Gil Garay del Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología del Hospital

La Paz de Madrid, y Enric Castellet del Servicio de Hematología del Hospital Vall

dʼHebron de Barcelona, que fueron los Coordinadores nacionales del estudio.

- Dr. Francisco J. Pajuelo, Gerente Médico de Aventis Pharma SA en el año 2003 y Dra.

Rosabel Arce, máxima responsable de Marketing en la misma fecha.

- A los responsables de la CRO que Aventis Pharma SA dispuso para la monitorización del

estudio, cuyo trabajo fue indispensable para que la recogida de datos fuera idónea y

conforme a lo establecido en el protocolo.

- A los investigadores principales de los 60 Hospitales que aportaron los datos de los

pacientes intervenidos en sus respectivos Servicios de Cirugía Ortopédica y

Traumatología, sin cuyo esfuerzo no hubiera sido posible llegar a contar con un número

suficiente de pacientes incluidos en el estudio.

- Y finalmente a todo el personal sanitario y administrativo que colaboró en la ejecución

del estudio y que participó de forma anónima y desinteresada, conla única motivación de

resolver un problema clínico e intentar mejorar la profilaxis perioperatoria de los

pacientes traumatológicos.

ÍNDICE

PARTE TEÓRICA

I. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN• Introducción• Enfermedad Tromboembólica Venosa• Heparinas de Bajo Peso Molecular

357

30

II. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 55

PARTE EXPERIMENTAL

I. MATERIAL Y MÉTODOS• Diseño del estudio• Criterios de inclusión y exclusión• Recogida de datos• Diagnóstico de enfermedad tromboembólica venosa• Definiciones• Tamaño muestral• Análisis estadístico• Aspectos éticos

616367687071727374

II. RESULTADOS• Pacientes• Resultados de eficacia• Momento de presentación• Métodos diagnósticos• Otras observaciones de eficacia• Resultados de seguridad: sangrado• Resultados de seguridad: exitus

757785

101105105108116

DISCUSIÓN 117

CONCLUSIONES 139

BIBLIOGRAFÍA 143

ANEXOS• Anexo 1. Hospitales participantes en el estudio• Anexo 2. Datos personalizados de los pacientes con eventos trombóticos• Anexo 3. Datos personalizados de los pacientes fallecidos• Anexo 4. Abreviaturas empleadas en el texto

153155

159

165169

PARTE TEÓRICA

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN

INTRODUCCIÓN

La coagulación es un mecanismo esencial para la homeostasis de nuestra

economía. Toda solución de continuidad en los vasos sanguíneos desencadena una serie

de mecanismos fisiológicos conducentes a la hemostasia del lecho injuriado. Los autores

clásicos como Hipócrates en el año 460 aC (Nova, 1990) ya señalaban que la

coagulación sanguínea podía deberse al “enfriamiento de la sangre fuera del cuerpo”

cuando se producía la salida de la misma fuera de la piel y ya en el Talmud Babilónico

(499 dC) se reconoce la necesidad de una hemostasia adecuada en quizá una de las más

primitivas formas de cirugía: la circuncisión.

Sin embargo los mecanismos hemostáticos pueden ser causantes también de

patología. Históricamente, la primera referencia de trombosis venosa periférica la

encontramos probablemente en el papiro de Ebers (1580 aC) al describirse una

hemorragia potencialmente fatal como resultado de la cirugía por varices venosas. En

1644 Shenck describió la oclusión de la vena cava por trombosis venosa

(www.emedicine.com). En 1856, Virchow describió por primera vez la patogénesis de la

enfermedad trombótica venosa, referenciándose desde entonces como “triada de

Virchow” la asociación de tres factores independientes en el desarrollo de la misma:

estasis venoso, lesión endotelial e hipercoagulabilidad (Virchow, 1856).

Los pacientes que se intervienen de cirugía ortopédica mayor, que incluye la

artroplastia total de rodilla (ATR) o de cadera (ATC) presentan un alto riesgo de

desarrollar una enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) en cualquiera de sus

modalidades reconocidas, la trombosis venosa profunda (TVP) o el tromboembolismo

pulmonar (TEP). Clásicamente se ha reconocido a la tríada de Virchow: estasis vascular,

lesión del endotelio e hipercoagulabilidad como la responsable de esta elevada

Antecedentes y Justificación 5

incidencia. La administración de una tromboprofilaxis farmacológica reduce este riesgo de

forma importante, habiéndose cuantificado esta reducción entre un 60 y un 70% (Warwick

et al, 2009). Los fármacos que se puede administrar para realizar la tromboprofilaxis

incluye la heparina no fraccionada (HNF), las heparinas de bajo peso molecular (HBPM)

(como enoxaparina, tinzaparina, dalteparina o bemiparina), el pentasacárido sintético

fondaparinux, los anticoagulantes orales con acción anti-vitamina K como la warfarina o el

acenocumarol, y los fármacos con acción directa anti-Xa (rivaroxaban o apixaban, ambos

de administración oral) o anti-IIa (como lepirudina o hirudina de administración parenteral,

o dabigatran, de administración oral). De entre todos estos fármacos, las HBPM se han

convertido en los fármacos de elección siendo la enoxaparina el que más ampliamente se

emplea en todo el mundo y es considerado como el “patrón de oro” para todas las

comparaciones.

Por tanto parece evidente la necesidad de administración de tromboprofilaxis

farmacológica en los pacientes que se intervienen de cirugía ortopédica mayor pero hay

cuestiones controvertidas pendientes de resolver. Sin duda el paradigma de esta

controversia es la idoneidad en el momento del inicio de la tromboprofilaxis con HBPM.

El objetivo de este trabajo es demostrar que la administración de enoxaparina en el

período postoperatorio inmediato, es decir, de 6 a 12 horas tras la finalización del acto

quirúrgico y a dosis profilácticas, es, al menos, igual de eficaz y segura que la

administración preoperatoria 12 horas antes del mismo.

6 Antecedentes y Justificación

ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA

Enfermedad tromboembólica venosa: visión general

La ETEV constituye un problema sanitario de dimensiones considerables por su

impacto en términos de morbimortalidad, coste y consumo de recursos (Geerts et al,

2008).

A pesar de los numerosos estudios epidemiológicos realizados, no se conoce bien

la verdadera incidencia de la ETEV. Las propias características de la enfermedad (de

diagnóstico difícil y con frecuencia asintomática), la influencia de los factores de riesgo (el

más importante de ellos es, probablemente, la actividad hospitalaria), las diferentes

metodologías utilizadas en la realización de los estudios de campo y la dificultad en la

extrapolación de los resultados obtenidos a poblaciones distintas de las estudiadas, son

factores que hacen que los resultados de incidencia sean muy variables entre las zonas

consideradas y difícilmente comparables (Guijarro et al, 2008-1). En EEUU se ha

calculado que la incidencia de ETEV que se diagnostica por primera vez es de alrededor

de 100/100.000 habitantes y año, aumentando de forma exponencial en función de la

edad (White, 2003), mientras en Europa, el estudio VITAE estimó una incidencia de TVP

de 148/100.000 personas/año y de EP de 95/100.000 (Cohen et al, 2007). En España la

incidencia estimada en 2005 fue de alrededor de 154/100.000, con una tendencia

ascendente entre los años 1999-2005 (Guijarro et al, 2008-2).

La ETEV sufre un incremento exponencial con la edad, alcanzando una incidencia

superior a 500/100.000 en mayores de 80 años (Kroegel et al, 2003). Por ello que debe

ser considerada un factor de riesgo independiente sobre el que se añadirían los demás

factores de riesgo de acción mantenida (p. ej. la obesidad) o circunstancial (p. ej. la

realización de una cirugía). Esta situación se refleja en la figura 1, realizada a partir de

una propuesta de Rosendaal (Rosendaal, 1999).


Si bien el número global de hombres y mujeres es similar, las tasas con respecto a

la población por grupos de edad son mayores en hombres a partir de la década de los 40

años, con una mayor tasa de recurrencia (Guijarro et al, 2008-2).

El riesgo de desarrollar una ETEV para un paciente es enormemente variable,

dependiendo de la suma del riesgo propio de la circunstancia clínica del paciente

(hospitalización, patología médica, tipo de cirugía al que va a ser sometido, etc.), más el

debido a factores de riesgo basales, definidos por sus características personales y su

comorbilidad (figura 2) (Samama et al, 1999; Raich et al, 2011). Las tablas 1, 2 y 3

presentan factores de riesgo para la ETEV publicados y aceptados por Sociedades

Científicas y prestigiosos grupos de trabajo en artículos de referencia (Samama et al,

1999; Geerts et al, 2004; Samama et al, 2006; Raich et al, 2011; Guía NICE, 2010).

Brevemente podemos decir que la hospitalización por ella misma es un factor de

riesgo importante para el desarrollo de una ETEV, de forma que la mayor incidencia en el

ámbito hospitalario se da entre los pacientes ingresados por causa médica. En España,

según los datos del Sistema Nacional de Salud, entre los pacientes hospitalizados que

presentaron ETEV, el 74% padecía patología médica (Guijarro et al, 2008-1). Además de

la hospitalización, otros factores como la cirugía, la enfermedad neoplásica, la

inmovilización, determinadas patologías médicas agudas (insuficiencia cardiaca, EPOC,

infecciones), los viajes prolongados y el uso de estrógenos han demostrado ser factores

de riesgo independientes (Guijarro et al, 2008-2).


Enfermedad tromboembólica venosa: nuevos conceptos en la hipercoagulabilidad e

hiperfibrinolisis en el perioperatorio

Además de estas cuestiones clínicas, recientemente se han publicado nuevos

conceptos de la formación y el desarrollo de los trombos venosos en cirugía ortopédica.

En este sentido, se ha propuesto que el estudio de marcadores de la generación de

trombina (fragmentos 1+2 de la trombina) y de fibrinolisis (el complejo plasmina/alfa2-

antiplasmina y dímero-D) en diferentes momentos del periodo perioperatorio, podrían ser

buenos predictores del momento en que se produce el trombo venoso, orientando así a

una mejor tromboprofilaxis en cada caso (Reikeras et al, 2009). En un estudio preliminar

llevado a cabo por este grupo de investigadores se encontró que los marcadores de

generación de trombina se incrementaban antes en los pacientes intervenidos de una ATC

que en los intervenidos de ATR, donde el incremento se iniciaba inmediatamente tras la

retirada del torniquete neumático empleado en estas últimas intervenciones. De igual

forma, el estudio de los marcadores de fibrinolisis mostró un incremento intraoperatorio de

la misma en los pacientes intervenidos de ATC frente a los de ATR, sugiriendo que no

habría una activación de la cascada de la coagulación en la cirugía de ATR mientras dure

la isquemia en el miembro. Además este efecto podría darse a distancia en el lecho

capilar pulmonar al haberse descrito un incremento de la concentración del complejo

trombina-antitrombina, niveles plasmáticos de protrombina 1+2 y fibrinopéptido A

marcadamente más elevados en la sangre arterial que en la venosa tras ATC,

probablemente producido por generación de trombina por el parénquima pulmonar (Dahl

et al, 1999).

Por lo tanto, aparentemente, durante la propia intervención, el estado de

hipercoagulabilidad estimulado por el estasis venoso, el daño endotelial, la hipoxia celular,

etc., es compensado por un estado concomitante de incremento de la fibrinolisis cuyo


desarrollo aparece estimulado precisamente por la generación de trombina que se está

produciendo (y que en las ATR aparecería posteriormente también a las ATC). Este

incremento de la fibrinolisis es más transitorio que el estado de hipercoagulabilidad y

disminuye de forma brusca en el postoperatorio. El descenso de la actividad fibrinolítica

podría ser debido, entre otros, a un incremento transitorio del nivel plasmático del

inhibidor tisular del plasminógeno (PAI) tras la cirugía (éste, que procede de las células

endoteliales y de los gránulos alfa de las plaquetas tras su activación, se incrementa por

el estímulo de la trombina generada), en un intento de mantener la estabilidad del coágulo

sanguíneo formado en el mismo lugar de la agresión quirúrgica (Dahl OE, 1999).

Todos estos resultados llevarían a poder plantear la hipótesis de que la generación

de trombina que se inicia en el intraoperatorio se acompaña de una activación

concomitante de la fibrinolisis, de menor duración que la primera pero que mantendría el

control sobre la formación del trombo hasta el postoperatorio inmediato, tras el cierre

quirúrgico, y determinando un estado de hipercoagulabilidad tras éste (Dahl et al, 1995;

Wilson et al, 2002). Así, y aunque estos hallazgos y propuestas, son difícilmente

trasladables a unas recomendaciones sobre el momento de inicio de la tromboprofilaxis,

sí apoyarían la necesidad de inicio de la misma en el postoperatorio y no tanto en el

preoperatorio.

Enfermedad tromboembólica venosa: profilaxis

La importancia de esta patología ha hecho que se hayan consensuado diversos

modelos de estimación del riesgo de desarrollo de ETEV, que permiten estratificar a los

pacientes (Samama, 1999; Samama et al, 2003; Raich et al, 2011; Geerts et al, 2008) y

aplicar la mejor profilaxis a cada uno de ellos. En general podemos clasificar a los

pacientes en riesgo “bajo”, “moderado” o “alto” de ETEV (Geerts et al, 2008).


Existen muchos artículos en los que podemos encontrar una amplia descripción y

desarrollo de las recomendaciones específicas de tromboprofilaxis, tanto en los pacientes

médicos como en los quirúrgicos (Arcelus et al, 2002; Geerts et al, 2004; Samama et al

2006; Guía NICE, 2007; Geerts et al, 2008).

Brevemente, la profilaxis de la ETEV se puede realizar con dos métodos (Lozano,

2009):

- Métodos mecánicos: Todas las medidas físicas que favorecen el retorno

sanguíneo son beneficiosas. La deambulación precoz debe formar parte de la

rutina de los cuidados postoperatorios. Sin embargo, es insuficiente para prevenir

una ETEV en pacientes de riesgo. Los métodos mecánicos específicos

incrementan la velocidad del flujo en las venas de las piernas y reducen el estasis

venoso. Incluyen las medias de compresión elástica, los dispositivos de

compresión neumática intermitente y aquéllos que facilitan el drenaje venoso del

pie como la bomba del pie. Las primeras son las de uso más extendido, por su

sencillez y coste, ejerciendo una compresión decreciente, de aproximadamente

18-23 mm Hg en el tobillo y 8-10 mm Hg en el hueco poplíteo. Los aparatos de

compresión neumática intermitente realizan una compresión periódica de los

músculos de la pantorrilla y del muslo, inflando a presiones de 35-40 mm Hg

alrededor de 10 s/min. El principal atractivo de los métodos mecánicos es la

carencia de potencial hemorrágico. Por tanto, estas modalidades se contemplan

fundamentalmente para pacientes con mayor riesgo de hemorragia.

- Métodos farmacológicos: son de elección cuando el riesgo trombótico es elevado

y el riesgo hemorrágico lo permite. Incluyen las heparinas no fraccionadas (HNF),

las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) (como enoxaparina, tinzaparina,

dalteparina o bemiparina), el pentasacárido sintético fondaparinux, los


anticoagulantes orales con acción anti-vitamina K como la warfarina o el

acenocumarol, y los fármacos con acción directa anti-Xa (rivaroxaban o apixaban,

ambos de administración oral) o anti-IIa (como lepirudina o hirudina de

administración parenteral, o dabigatrán, de administración oral).

En general podemos establecer las siguientes recomendaciones básicas para la

tromboprofilaxis de los pacientes que lo precisan (Geerts et al, 2008) (tabla 4):

- Pacientes de bajo riesgo trombótico: no precisan tromboprofilaxis farmacológica

específica y es suficiente con la deambulación precoz.

- Pacientes de moderado riesgo trombótico: la recomendación básica es la

administración de una HBPM a dosis moderadas (alrededor de 2000-2500 UI/24h

sc); en los pacientes de alto riesgo hemorrágico, se recomienda el empleo de

medidas mecánicas, como las medias de compresión gradual o la compresión

neumática intermitente ya sea sólo a nivel plantar o a nivel de pantorrilla. Ambas

medidas no son excluyentes, antes bien, son complementarias y suman su

eficacia, aunque en los pacientes de este grupo no sea imprescindible tener en

cuenta la adición de los efectos.

- Pacientes de alto riesgo trombótico: en este grupo es imprescindible la profilaxis

farmacológica, que en nuestro medio se hace preferentemente y por este orden

con HBPM a dosis altas (>3500 UI/24h sc), con fondaparinux (2.5 mg/24h sc) o con

los nuevos anticoagulantes orales de acción directa anti-Xa o antitrombina (en las

indicaciones aprobadas). La profilaxis mecánica es aconsejable cuando el paciente

debe permanecer encamado, y en este caso la suma de efectos beneficiosos de

ambas prácticas recomienda que sea práctica habitual en este grupo de pacientes.

En los casos de alto riesgo hemorrágico el inicio de la administración de

tromboprofilaxis farmacológica debe demorarse hasta que disminuya el mismo.


Trombosis venosa profunda: diagnóstico

El proceso diagnóstico de la TVP se inicia con la sospecha clínica. A continuación

una estrategia diagnóstica que incluye un modelo predictivo, el dímero-D y el eco-Doppler

(exploración complementaria de primera elección) puede ser definitiva. La flebografía se

mantiene como la “regla de oro”, pero se debe reservar para casos dudosos y los

modernos métodos diagnósticos de imagen como la resonancia magnética o la TAC

helicoidal, aunque muy desarrollados, están todavía en proceso de validación.

Diagnóstico clínico de sospecha

Los signos y síntomas de TVP derivan de la obstrucción del flujo venoso, la

inflamación perivascular y la eventual consecuencia clínica de la migración de un trombo

venoso al territorio pulmonar y la aparición de sintomatología de TEP. Incluso en el mejor

de los casos, el diagnóstico clínico presenta escasa sensibilidad y especificidad (alrededor

del 68% y del 58% respectivamente (Wheeler et al, 1995). Los signos y síntomas de TVP

habituales incluyen entre otros: dolor espontáneo o a la exploración, hinchazón y/o

edema, eritema, calor, dilatación de las venas superficiales, trombo palpable, etc.

(Lozano, 2004). El diagnóstico diferencial se debe realizar de entrada con diversas

patologías como síndrome postrombótico, rotura de un quiste de Baker, hematoma

muscular, linfedema, erisipela, síndrome compartimental, edemas locales, compresión

venosa extrínseca o linfangitis (Kahn, 1998).

Dado el insuficiente rendimiento diagnóstico que los síntomas y el examen clínico

obtienen en la TVP se han desarrollado sistemas de predicción diagnóstica que permiten

estratificar la sospecha clínica en tres grados: alta, moderada y baja probabilidad de

padecer la enfermedad. El sistema de predicción más empleado es el desarrollado por

Wells en 1995, modificado en 1997 (Wells et al, 1997) y del que existen múltiples


versiones posteriores, adaptadas en general a cada uno de los hospitales o centros de

atención primaria para mejorar la eficiencia de la escala (tabla 5).

Pruebas complementarias: Test de laboratorio: dímero D

La elevación de la concentración plasmática del dímero D (productos de

degradación de la fibrina) no es, ni mucho menos, específica de la TVP; sin embargo, sí

se ha demostrado que su normalidad es de utilidad en el proceso diagnóstico gracias a su

elevada sensibilidad y valor predictivo negativo (VPN) (superior al 95%). Actualmente hay

disponibles diversos métodos de diagnóstico, entre los que siguen siendo de referencia

los tests de inmunoanálisis (ELISA), que presentan una alta sensibilidad y valor predictivo

negativo, aunque sus limitaciones (sobre todo las circunstancias que pueden provocar su

elevación plasmática sin relación con el desarrollo de una TVP) deben ser conocidas y

tenerse en cuenta (tabla 6) (Adam et al, 2009).

La combinación de baja probabilidad de la puntuación de la escala de Wells y un

dímero D negativo se acompaña de una predicción correcta de casi el 100% de los casos

pudiéndose llegar a excluir la TVP (Stein et al, 2004; Qaseem et al, 2007).


Diagnóstico de confirmación: pruebas de imagen

La sospecha clínica de TVP y la probabilidad moderada-alta en el algoritmo de

Wells de muchos pacientes hace necesaria la realización de algún método de imagen que

lleve a la confirmación del diagnóstico. Todos los métodos complementarios son más

sensibles y específicos que la clínica. En la actualidad el eco-Doppler o dúplex (mediante

la ultrasonografía de compresión venosa) es el examen complementario de primera

elección (Lozano, 2004), aunque la flebografía se mantiene como la técnica estándar de

referencia y sigue siendo necesaria en algunos casos.

El eco-Doppler presenta las ventajas de ser una prueba no invasiva, rápida,

disponible en la actualidad en la gran mayoría de hospitales (e incluso de centros de

atención primaria), rápida y que permite exploraciones seriadas para ver la evolución de la

enfermedad. Tiene una alta sensibilidad y especificidad en pacientes sintomáticos con

trombosis proximales, pudiendo alcanzar su valor predictivo positivo hasta el 97%, aunque

no muestra igual sensibilidad en las TVP que afectan exclusivamente a la pantorrilla (TVP

distales), en pacientes asintomáticos postquirúrgicos y en casos de trombosis recurrentes

(Qaseem et al, 2007).

La flebografía convencional sigue siendo el método diagnóstico de referencia y es

el empleado en la práctica totalidad de ensayos clínicos en que se valora la eficacia de los

anticoagulantes en profilaxis perioperatoria. La razón fundamental de esta elección es que

se trata de una prueba mucho más objetiva que el propio eco-Doppler, pero también es

una prueba invasiva, relativamente cara, con un porcentaje de flebitis como complicación

de alrededor del 2%, y está contraindicada en el 5-10% de los pacientes por alergia al

contraste. Por estas razones, en la práctica diaria se reserva para los casos en los que la

anterior no haya sido concluyente y cuando no es posible o no se considera oportuno la

realización de eco-Doppler seriados.


Entre los modernos métodos de imagen destacamos la posibilidad de realizar el

diagnóstico con resonancia magnética o TAC, cuya limitada disponibilidad, precio y falta

en la actualidad de validación completa, los hacen de escasa importancia en la práctica

diaria habitual (Ho, 2010).

Embolismo pulmonar: diagnóstico

(basado en las recomendaciones de la SEPAR, Uresandi et al 2004)

El diagnóstico del TEP se basa en la sospecha clínica, a partir de la cual se

realizarán pruebas dirigidas a excluir o confirmar la enfermedad. Estas decisiones están

estructuradas en algoritmos diagnósticos, adaptados a la práctica clínica diaria de cada

hospital con el objetivo de conseguir la mejor relación coste-efectividad.

Sintomatología y pruebas iniciales

Las manifestaciones clínicas más frecuentes del TEP son disnea, dolor torácico y

taquipnea, que aparecen en alrededor del 70-90% de los pacientes. Suelen ir

acompañadas de alguno de los siguientes síntomas/signos: síncope, hemoptisis, fiebre,

palpitaciones, auscultación pulmonar alterada con crepitantes o sibilancias localizadas,

derrame pleural, etc. Una manifestación clínica de enorme relevancia en el proceso

diagnóstico es la existencia de signos de TVP que hay que buscar sistemáticamente en

los casos de sospecha de TEP.

Una radiografía de tórax normal en un paciente con alguna de las manifestaciones

anteriores supone un dato a favor del diagnóstico de TEP. De hecho en la mayoría de los

casos la radiografía de tórax es normal o al menos no hay hallazgos específicos que nos

orienten hacia un TEP. Dicho de otro modo: la probabilidad de que nos encontremos

frente a un TEP aumenta cuando los hallazgos radiológicos no justifican la situación


clínica del paciente. No obstante, pueden aparecer algunos signos inespecíficos, como

opacidad triangular con base pleural (“joroba de Hampton”), ascenso del hemidiafragma,

derrame pleural de escasa cuantía, oligohemia periférica y atelectasias subsegmentarias.

El electrocardiograma forma parte del arsenal diagnóstico inicial ante la sospecha

de un TEP. En la mayoría de los casos es normal. Ocasionalmente podemos encontrar

taquicardia sinusal y signos de sobrecarga derecha (el más habitual, patrón S1Q3T3,

bloqueo de rama derecha del haz de Hiss o T invertida en precordiales derechas).

Finalmente, en este grupo diagnóstico inicial se incluye la gasometría arterial.

Aunque puede ser normal en pacientes jóvenes con TEP pequeño y buena reserva

cardiopulmonar, en la mayoría de los pacientes cursará con diferentes grados de

hipoxemia, con gradiente alveolo-arterial elevado y, si bien es más frecuente la

hipocapnia, la existencia de normo o hipercapnia no lo excluyen.

Probabilidad clínica pretest (PTP)

Una vez realizada la valoración clínica y las exploraciones anteriores, se deberá

establecer la PTP, que engloba combinaciones de tres aspectos: factores de riesgo para

ETEV, cuadro clínico compatible con TEP y existencia de diagnóstico alternativo que

explique el cuadro. Así por ejemplo, ante un paciente con factores de riesgo, clínica

compatible y sin diagnóstico alternativo que explique el cuadro estaremos ante una PTP

alta (> 80% diagnóstico de TEP); por contra, un paciente sin factores de riesgo conocidos

y con diagnósticos alternativos posibles, tendría una PTP baja (inferior al 20%).

Existen varios modelos para calcular la PTP, que han sido validados de forma

adecuada (Kelly et al, 2003), siendo uno de los más utilizados el de Wells (Wells et al,

2000), que posteriormente ha sido modificado por el grupo de Ginebra (Wicki et al, 2001)

(tabla 7).


Dímero D (DD)

Se producen como consecuencia de la lisis de la fibrina. Numerosos estudios han

confirmado su alta sensibilidad pero baja especificidad para el diagnóstico de ETEV, es

decir, un alto VPN, ya que su elevación puede estar asociada a numerosas situaciones

clínicas (Kelly et al, 2002).

Actualmente se considera útil para la exclusión de una ETEV (TEP o TVP) si es

inferior a 500 ng/mL, pero para que su sensibilidad sea elevada debe ser determinado

mediante ELISA, siendo variable con los métodos de aglutinación por látex. En los

algoritmos validados, un DD (-) por ELISA, con prueba de imagen normal, excluyen

fiablemente una ETEV.

Pruebas de imagen

La prueba de imagen más útil para diagnosticar una TVP cuando el paciente tiene

sintomatología en los miembros inferiores, como ya se ha comentado en el apartado

anterior, es el eco-Doppler. Dada su inocuidad, cuando un paciente con sospecha clínica

de TEP tiene clínica sugestiva de TVP debe ser la primera prueba a solicitar.

La angio-TAC con contraste se desarrolló para el diagnóstico de el TEP desde el

inicio de la década de los noventa. Paulatinamente ha ido desplazando a la gammagrafía

pulmonar y estableciéndose como la técnica de elección. Presenta las ventajas de tener

una especificidad cercana 100%, alta disponibilidad en la mayoría de nuestros hospitales

actualmente, poca variabilidad inter-observador y poder ofrecer un diagnóstico alternativo

que descarte la sospecha inicial (neumonía, tumor…). Entre sus inconvenientes se

encuentran el poseer una sensibilidad global de alrededor del 80%, dado que no detecta

embolismos periféricos, y precisar de la administración de contraste. Con todo, recordar


que una TAC normal no excluye la existencia de TEP y debe interpretarse junto con el

resto de pruebas diagnósticas.

Cabe recordar que hasta hace poco tiempo la gammagrafía pulmonar de

ventilación/perfusión era la prueba diagnóstica más empleada, pero hoy en día ha sido

totalmente superada por la angio-TAC. Aún presenta algunas ventajas, como poderse

realizar en embarazadas, no precisar de la administración de contraste, y que menos del

2% de los pacientes con TEP presenta una gammagrafía normal.

Respecto a otros métodos diagnósticos, citar a la angiografía pulmonar, que se ha

citado como la prueba diagnóstica de referencia, aunque en el momento actual, de la

misma forma que la anterior, ha sido superada en uso y eficiencia por la angio-TAC

multicorte.

Tras el conocimiento de los métodos diagnósticos, se aplican estratificándolos en

un algoritmo diagnóstico, como el que presenta en su guía clínica la SEPAR (Uresandi et

al, 2004) (figura 3).


HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Heparinas de bajo peso molecular: perspectiva histórica

Jay McLean (1890-1957), un estudiante de segundo de Medicina en la Universidad

Johns Hopkins en 1916 descubrió de forma casual las propiedades antitrombóticas de la

heparina, formada por una mezcla heterogénea de glicosaminglicanos (McLean, 1916).

Unos años antes, en 1912, M. Doyon había publicado un artículo que se podría

considerar uno de los precursores del trabajo publicado por el propio McLean, en el que

describía su trabajo intentando aislar y caracterizar un anticoagulante tras inyectar

peptona a un perro (Doyon, 1912).

McLean investigaba bajo la dirección de William Henry Howell, que fue quien en

1918 introdujo el término heparin (del griego hepar, que significa hígado). Los trabajos de

ambos llevaron al aislamiento al principio de los años 20, de un anticoagulante

polisacárido hidrosoluble, que también recibió el mismo nombre, aunque no se trataba

exactamente del mismo preparado.

Fue en el año 1939 cuando se descubrió que la heparina es un anticoagulante

indirecto que necesita de un cofactor para ejercer su acción (Brinkhous et al, 1939).

Muchos años más tarde, en 1968, el cofactor recibió el nombre de antitrombina III

(Abilgaard, 1968). El mecanismo exacto de la interacción entre la heparina y la propia

antitrombina (AT) (como se conoce actualmente) fue descubierto y puesto en evidencia a

finales de los años 70 (Rosenberg et al, 1979, Lindahl et al, 1979), describiéndose que los

preparados de heparina poseen una fracción con alta afinidad por la AT y otra con afinidad

baja, por lo que únicamente una parte de las moléculas de heparina son capaces de

unirse a la AT. Dicha unión se realiza gracias a la unión de un pentasacárido de 1.700

daltons (Choay et al, 1983) presente en la fracción de alta afinidad, que se encuentra sólo


en un tercio aproximadamente de las moléculas de HNF. También se demostró que la

actividad anticoagulante de la heparina dependía enormemente del peso molecular, de

manera que conforme desciende el mismo se pierde capacidad de prolongar el TTPA y de

potenciar la inhibición de la trombina por la AT (Laurent et al, 1978). Todo ello llevó al

estudio de la acción de oligosacáridos de diferentes tamaños, descubriéndose que

aquellos que contenían la región del pentasacárido, más algunas unidades adicionales de

azúcar, poseían una capacidad muy elevada de potenciar la inhibición del factor Xa, pero

no de potenciar la inhibición de la trombina ni de alargar el TTPA. Se descubrió que para

que ambos hechos sucedieran la cadena de oligosacárido debe poseer al menos 18

unidades (equivalentes a un peso molecular de entre 5000 y 6000 Da), pues de otra

forma no era capaz de unirse simultáneamente a la trombina y a la AT y no era capaz de

catalizar la inhibición de la trombina. Por contra, fragmentos muy pequeños de heparina

(con sólo 6 azúcares) pero con la secuencia del pentasacárido de alta afinidad sí eran

capaces de inducir la inhibición del Factor Xa por la AT.

Así se trabajó en los años siguientes en el desarrollo clínico de las HBPM. Hirsh y

sus colaboradores describen cuáles fueron en esos años los aspectos fundamentales que

llevaron precisamente a ese desarrollo y extensión de uso en clínica (Hirsh et al, 2004):

- Las HBPM tienen disminuida la inhibición relativa del Factor IIa en relación con el

Xa, en diferente grado en función del fármaco que se considere.

- Las HBPM presentaron un mejor balance beneficio/riesgo en los estudios con

animales.

- Las HBPM poseen propiedades farmacocinéticas muy beneficiosas en

comparación con la HNF.

De estas tres cuestiones sólo la última de ellas posee relevancia clínica.


Actualmente el empleo de las HBPM es enormemente amplio y sus indicaciones

abarcan desde la profilaxis y tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa tanto

en pacientes médicos como en postquirúrgicos, hasta el tratamiento de la angina

inestable o el infarto de miocardio.

Heparinas de bajo peso molecular: estructura química y mecanismo de acción.

La mayoría de la HNF y de las HBPM son de origen porcino. Como ya se ha dicho,

las HBPM son colecciones de moléculas de heparina que tienen unos pesos moleculares

medios considerablemente inferiores a los de la HNF, a partir de la cual son obtenidas

mediante despolimerización química o enzimática (White, 2003). Existen diversos

preparados comerciales de HBPM, que difieren en el peso molecular medio, en sus

propiedades farmacocinéticas y en sus perfiles anticoagulantes, por lo que, aunque se

trata de fármacos similares, pertenecientes al mismo grupo farmacológico, evidentemente,

hay un consenso general en considerar que no se trata de productos clínicamente

intercambiables (figura 4 y tabla 8) (Llau et al, 2003; Castillo et al, 2005).

El mecanismo de acción anticoagulante de la HNF y de las HBPM se ejerce

fundamentalmente a través de su unión a la AT (figura 5, modificada a partir de un

esquema de Weitz, 1997). Tanto la HNF como las HBPM son capaces de unirse a la AT

por la existencia en ambas del pentasacárido específico, provocando un cambio

conformacional que determina el aumento de la capacidad de inhibición del F-Xa por

parte de ésta a través de un único locus de unión. La inhibición del factor IIa necesita otro

locus donde ensamblarse de forma simultánea a la cadena de sacáridos de la heparina,

de manera que las HBPM que tienen mayor proporción de cadenas menores de 18

sacáridos presentan una capacidad mayor de inactivación del factor Xa que del IIa.


Además de su acción anticoagulante, las HBPM ejercen otras acciones, que no son

mediadas por la AT y que se pueden resumir en las siguientes:

- Liberación del tissue factor pathway inhibitor (TFPI)

El TFPI es un regulador plasmático, sintetizado y almacenado en las

células endoteliales, que controla un mecanismo de retroalimentación

negativo desencadenado por el factor Xa en la vía extrínseca. La

administración de una HBPM libera TFPI de las células endoteliales e

incrementa hasta tres veces sus niveles plasmáticos (Sandset et al, 1988).

Conjuntamente, el TFPI y las HBPM tienen efectos anticoagulantes

sinérgicos (Valentin et al, 1991) y esta potenciación se lleva a cabo por

diferentes caminos:

- neutralización del factor tisular endógeno,

- inhibición directa del factor Xa,

- inhibición del complejo factor tisular-factor VIIa,

- inhibición del factor tisular mediado por plaquetas y macrófagos,

- interacción con LDL-colesterol,

- modulación de glicosaminoglicanos endógenos.

- Activación de la fibrinolisis

La capacidad del endotelio para liberar activador tisular del plasminógeno

(t-PA) es la base del mecanismo fisiológico de la fibrinolisis. Los

mecanismos precisos implicados en la producción de los efectos

trombolíticos observados in vitro e in vivo, de HNF y HBPM, han sido motivo

de discusión, pero se ha sugerido que el efecto fibrinolítico natural activado

por fracciones de heparina a través de la liberación directa del t-PA por las


células endoteliales podría contribuir a la discrepancia entre la actividad

calculada de anti-IIa y anti-Xa y la eficacia antitrombótica clínica de estos

fármacos (Gaffney et al, 1982; Fareed et al, 1985).

- Potenciación del cofactor II de la heparina

El cofactor II de la heparina inhibe directamente a la trombina y no tiene

acción sobre el factor Xa. Su acción no depende de la AT y tiene menor

importancia fisiológica que las inhibiciones descritas hasta ahora. Su efecto

se potencia en presencia de heparina con cadenas de 24 o más sacáridos,

por lo que esta inhibición parece poco relevante en el caso de las HBPM.

- Inhibición indirecta de la agregación plaquetaria

La HNF se une a las plaquetas, inhibiendo su agregación, lo que

explicaría la prolongación del tiempo de sangría que se observa en los

pacientes que se encuentran bajo los efectos de la HNF. Con la HBPM este

efecto es menor, pues las fracciones de la heparina que tienen mayor

afinidad por las plaquetas serían aquéllas de mayor peso molecular,

mientras que las de peso molecular bajo tienen menos efecto antiagregante

(Hirsh et al, 1994; Rocha et al, 1993). Esta interacción entre las fracciones

de alto peso molecular podría explicar también un mecanismo de sangrado

independiente de la inhibición de los factores de la coagulación que puede

aparecer en los pacientes en tratamiento con HNF (y que no sería relevante

clínicamente en los tratados con HBPM).


Heparinas de bajo peso molecular: farmacocinética

Tanto las acciones anticoagulantes de las HBPM en comparación con la HNF, como

su farmacocinética y otras acciones biológicas se pueden explicar y comprender por la

escasa unión a proteínas circulantes y células endoteliales (tabla 9) (Hirsh et al, 2001).

Las HBPM se absorben rápidamente desde el tejido subcutáneo con una

biodisponibilidad superior al 90%. Tras la administración subcutánea se alcanzan niveles

terapéuticos en plasma a los 30-60 minutos y la actividad máxima anti-Xa, en un rango de

2 a 4 horas tras su administración (Hirsh et al 2001).

La HNF tiene un doble mecanismo de eliminación, que incluye una primera fase

dosis-dependiente en relación con la unión a células endoteliales y macófagos, y una

posterior de eliminación renal (Hirsh et al, 2008). La primera es saturable y, una vez todos

los sitios de unión a las células citadas se han cubierto, se inicia la fase renal. Estos

mecanismos dependen del tamaño de los fragmentos de heparina, de forma que sólo los

mayores tienen afinidad por las células endoteliales y los macrófagos. Por lo tanto,

trasladando esta situación a las HBPM, su eliminación incluye casi exclusivamente un

mecanismo de origen renal, dado que no se produce esa unión celular rápida, y por lo

tanto, la vida media de las HBPM será más larga que la de la HNF (Weitz, 1997, Hirsh et

al 2008).


Heparinas de bajo peso molecular: monitorización

El objetivo fundamental de la monitorización de una terapia anticoagulante es

asegurar su efectividad a la vez que se minimiza el riesgo de hemorragia. Para controlar

el tratamiento, en los pacientes que están recibiendo una HNF se emplea habitualmente

el TTPA (excepto en la cirugía cardiaca con circulación extracorpórea, donde se prefiere la

monitorización del efecto anticoagulante de la HNF con el Tiempo de Coagulación

activado, que aporta algunas ventajas en este caso sobre el TTPA). Sin embargo, las

HBPM modifican muy poco los tests de monitorización habituales. En todo caso, la

mínima capacidad de prolongación del TTPA que poseen las diferentes HBPM sería

inversamente proporcional a la relación de inhibición anti-Xa/antiIIa que poseen cada una

de las HBPM.

Por otra parte, el estudio de la actividad anti-Xa es el método más usado como

marcador de la actividad antitrombótica, aunque no aporta información sobre la misma. En

la práctica clínica habitual la monitorización del efecto anticoagulante de la administración

de las dosis de HBPM recomendadas en los protocolos no suele ser necesario (Hirsh

2001). Sin embargo se ha sugerido que esta monitorización podría ser de utilidad en

determinados grupos de pacientes, como los pacientes obesos mórbidos, los pacientes

críticos, las mujeres embarazadas o los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de

creatinina inferior a 30 ml/min). En estos grupos de pacientes, los niveles de anti-Xa

considerados en rango adecuado para la tromboprofilaxis óptima (entre 0.1 y 0.2 UI/ml,

Levine et al, 1989), podrían no alcanzarse, resultando una práctica de tromboprofilaxis

que pudiera ser considerada subóptima en los tres primeros casos, o bien se

sobrepasarían, incrementándose el riesgo hemorrágico en los pacientes insuficientes

renales.


Heparinas de bajo peso molecular: neutralización

Los efectos de la HNF se neutralizan con una dosis equivalente de sulfato de

protamina (es decir, su neutralización completa es posble con la administración de 1 mg

de protamina por cada 100 UI de HNF). Entre las diferencias más importantes que

podemos encontrar a nivel clínico entre ambos anticoagulantes destaca que la

administración de protamina no es capaz de neutralizar completa y eficazmente la

actividad de las HBPM.

Profundizando en la actividad neutralizante de la protamina en las HBPM, nos

encontramos con que sí sería capaz de neutralizar el efecto anti-IIa que aquéllas ejercen,

actuando de forma muy limitada sobre el efecto anti-Xa. Esto es debido, probablemente, a

que la protamina tiene capacidad de unión con las fracciones de más de 16-18 sacáridos,

pero lo hace de forma muy limitada cuando los fragmentos son pequeños (8-14

monosacáridos) (Hubbard et al, 1985; Falcon et al, 1998). En la práctica se ha sugerido

que ante una complicación hemorrágica derivada de la administración de una HBPM,

estaría indicada la protamina (1 mg/100 UI anti-Xa de HBPM administrada), siendo más

efectiva si la hemorragia se ha producido antes de las 8 horas desde la administración de

la HBPM (Martínez-Brotóns, 2004).

Heparinas de bajo peso molecular: la idoneidad temporal

Se puede afirmar con rotundidad que los esquemas de administración de las

HBPM en la mayoría de los protocolos imperantes en los servicios de COT no están

basados en datos fisiopatológicos publicados, sólo conocidos recientemente. A esta

inquietante afirmación cabe añadir la introducción en al año 2001 (Hull et al, 2001) del

concepto de administración “just in time”, refiriéndose al inicio de la tromboprofilaxis en el


postoperatorio entre las 4 y las 6 horas tras el final de la cirugía en base a los datos de

riesgo-beneficio del metanálisis realizado por su grupo de trabajo. En este artículo señala

que quizás ése sea el momento óptimo para el inicio de la tromboprofilaxis con una HBPM

al conjugar de forma idónea la eficacia frente a la trombosis y la seguridad sin incremento

significativo de hemorragias. Las razones de este debate temporal con las HBPM las

encontramos en la dificultad de saber cuál de los protocolos citados, inicio en el

preoperatorio o inicio en el postoperatorio, presenta el mejor balance beneficio-riesgo:

máxima eficacia antitrombótica con mínimo riesgo hemorrágico. Es más, una cuestión

interesante en este debate está también por definir: dentro del inicio postoperatorio, el

momento idóneo para la administración de la primera dosis de HBPM. Parece que un

inicio en el postoperatorio tardío puede suponer una disminución de la eficacia, resultando

en un protocolo subóptimo (Hull et al 2001; Lassen, 2009), y que la administración de la

primera dosis de HBPM en el preoperatorio cercana al inicio de la cirugía, supondría un

incremento del riesgo hemorrágico (Hull et al, 2001; Strebel et al, 2002). Sin embargo,

cuando se comparan los estudios existentes en los que la HBPM se ha administrado en el

preoperatorio frente a los de inicio en el postoperatorio, nos encontramos con el hándicap

de que la administración postoperatoria se realiza habitualmente no antes de las 12 horas

tras la finalización de la cirugía, siendo beneficiado en todos los casos el inicio en el

preoperatorio.

Dos años después de la propuesta de Hull, Raskob (Raskob et al, 2003) la modifica

ligeramente y resume las directrices en que, a su juicio, se deberían basar los esquemas

de tromboprofilaxis con una HBPM:

- No es necesario el inicio preoperatorio de la tromboprofilaxis con una HBPM para

asegurar su eficacia.


- La administración de la primera dosis de HBPM a las 6 horas tras el final de la

cirugía es efectivo y no está relacionado con un incremento del sangrado.

- La administración de una HBPM en régimen de profilaxis antes de las 6 horas del

final de la cirugía incrementa el sangrado sin mejorar la eficacia.

- El protocolo de inicio entre las 12 y las 24 horas tras el final de la cirugía es

probablemente menos eficaz que el de inicio a las 6 horas, y por lo tanto

subóptimo.

- A pesar de esta propuesta, se deberían hacer estudios comparativos para

encontrar el momento idóneo de administración de la primera dosis entre las 6

horas y las 12 horas tras el final del acto quirúrgico.

Debe mencionarse también que el protocolo de inicio en el postoperatorio se ha

destacado como más conveniente en los pacientes de cirugía ortopédica por el gran

número de anestesias neuroaxiales que se realizan en la práctica diaria, debiéndose tener

presente que esta opción estaría asociada con un menor riesgo de desarrollo de

hematoma espinal que la administración preoperatoria (Gogarten et al, 2010). En los

últimos años, y en este mismo sentido, las guías de tromboprofilaxis han insistido en la

recomendación de inicio en el periodo postoperatorio con una HBPM, pero sin concretar

cuál es el momento más adecuado en este periodo (Samama et al, 2006, Geerts et al

2008). Sólo la Guía NICE menciona que es precisamente ese periodo en el postoperatorio

el más adecuado para el inicio de la tromboprofilaxis en cirugía ortopédica, aunque

reconoce que esta recomendación se encuentra “fuera de indicación” debido a las

posibles implicaciones con un incremento del sangrado que ello pudiera determinar

debido a la falta de evidencia en este sentido (Guía NICE, 2010).


A estas cuestiones se añade la realización frecuente de este tipo de intervenciones

también en programas de cirugía de tarde (en un estudio observacional realizado en

nuestro país se recoge que casi el 30% de los pacientes que se intervienen de ATR o ATC

ingresan en el hospital el mismo día de la intervención (Abad et al, 2007)). En estos casos

la administración de la tromboprofilaxis 12 horas antes de la cirugía resulta en muchas

ocasiones complicada. Finalmente, la generalización de los procesos de cirugía mayor

ambulatoria en otros procedimientos quirúrgicos en que el paciente no queda ingresado

tras la intervención quirúrgica, ha contribuido también a que sea ya habitual el inicio de la

profilaxis antitrombótica en el postoperatorio, evitando únicamente la administración de la

dosis preoperatoria. No en vano, las “ocho de la tarde” se ha convertido en muchos

Hospitales en la llamada “hora de las heparinas”, debido a que es ése precisamente el

momento más común de administración de la primera y de las siguientes dosis de HBPM.

En este sentido, hay que destacar que existen pocos estudios en los que se

compare directamente el inicio preoperatorio de una HBPM 12 horas antes de la cirugía

con el inicio postoperatorio antes de las 12 horas tras el final de la misma (Navarro-Quilis

et al, 2003), pero no existe ninguno de ellos en los que se haga la comparación

empleando el mismo fármaco.

Enoxaparina: breve revisión bibliográfica

Enoxaparina es la HBPM de mayor uso en todo el mundo. Desde que en 1986 se

llevara a cabo en Estados Unidos el primer estudio con el fármaco en cirugía de cadera

(Turpie et al, 1986), la entrada en pubmed como “enoxaparin” aporta 2971 referencias en

los últimos 25 años. De hecho, la importancia del fármaco se entiende aún mejor cuando

se revisan los artículos de los nuevos fármacos que han ido surgiendo en los últimos años

en la indicación de profilaxis tromboembólica, en los que fondaparinux, dabigatrán,


rivaroxabán o apixabán (Bauer KA et al, 2002; Eriksson BI et al, 2007(1); Turpie AGG et

al, 2009; Lassen MR et al, 2010) se estudian frente a enoxaparina que es considerada a

todos los efectos como el “patrón oro” con el que compararse en términos de seguridad y

eficacia.

Algunos de los artículos que se pueden considerar históricamente más interesantes

se revisan a continuación, incluyendo las dos revisiones sistemáticas en que se comparan

los protocolos de administración de enoxaparina (Hull et al, 2001; Stebel et al, 2002), un

reciente análisis post hoc en que se justifica la supuesta necesidad del inicio antes de la

cirugía (Lassen, 2009) y terminando con dos muy recientes revisiones sobre el tema.

- Como se ha comentado, en 1986 se publicó el primer ensayo clínico llevado a

cabo en Estados Unidos comparando enoxaparina con placebo en pacientes

sometidos a cirugía de cadera y en el que se comenzó la administración del

fármaco de 12 a 24 horas después de la intervención quirúrgica a dosis de 30 mg

cada 12 horas (Turpie et al, 1986). Los resultados de este estudio pusieron de

manifiesto que la incidencia de TVP detectada por flebografía fue del 12% (6/50) y

42% (21/50) de los pacientes tratados y el placebo (p=0.0007) respectivamente.

- En el año 1991 se publica un estudio en que se compara enoxaparina con HNF

en 665 pacientes sometidos a prótesis total de cadera en un estudio doble-ciego,

521 con flebografías evaluables (Levine et al, 1991). Los pacientes recibieron

enoxaparina (30 mg cada 12 horas) o HNF (7500 UI cada 12 horas) durante 10 a

14 días, comenzando su administración 12 a 24 horas después de la intervención.

La incidencia de TVP fue del 19.4 % y 23.2% de los pacientes en los grupos de

enoxaparina y HNF, respectivamente (p>0.2). Por su parte, la incidencia de TVP

proximal fue 5.4% y 6.5% (p>0.2) y se presentaron complicaciones hemorrágicas

totales de 5.1% y 9.3% (p=0.035).


- En el mismo año se realiza un estudio en el que a 188 pacientes sometidos a

artroplastia total de cadera se les administró enoxaparina en tres protocolos

diferentes (Planés et al, 1991). Se realizó flebografía a los 13 días de la

intervención quirúrgica: 40 mg empezando 12 horas tras la cirugía, 20 mg

administrados 12 horas tras el final de la cirugía y siguiendo con 40 mg a las 12

horas y después cada 24 horas, y un tercer grupo en el que se aplicó la pauta de

40 mg 12 horas antes de la cirugía y después cada 24 horas. Los resultados

mostraron que la incidencia de TVP proximal (6%, 6.7% y 6.5%,

respectivamente), no presentó diferencias significativas; sí hubo una reducción

significativa de la incidencia de la TVP distal (11%, 5% y 0, respectivamente,

p=0.007). No se produjeron diferencias en la incidencia de complicaciones

hemorrágicas.

- En el año 1992 se hace un estudio similar al de Turpie de 1986, pero llevado a

cabo en cirugía de artroplastia de rodilla (Leclerc et al, 1992). En éste 131

pacientes recibieron enoxaparina (30 mg cada 12 horas) o placebo la mañana

siguiente a la intervención. Se detectó TVP mediante flebografía bilateral en 17%

y 58%, respectivamente, lo que representó una reducción del riesgo del 71% en

el grupo que recibió enoxaparina (p<0.0001). Las complicaciones hemorrágicas

fueron similares en ambos grupos (6% en el grupo de tratamiento y 8% en el de

placebo, p=0.71). Los autores concluyen que el inicio postoperatorio de

enoxaparina es efectivo y seguro para reducir la frecuencia de TVP también en

cirugía mayor de rodilla.

- Posteriormente, en el año 1994 se publican los resultados de un estudio doble

ciego que comparó la eficacia de tres pautas de administración de enoxaparina

en 568 pacientes sometidos a prótesis total de cadera (Spiro et al, 1994): a) 10


mg una vez al día, b) 40 mg una vez al día y c) 30 mg dos veces al día. En todos

los pacientes la profilaxis se inició en las primeras 24 horas del postoperatorio y

se mantuvo durante 7 días. Se detectó mediante flebografía TVP en 25 %, 14% y

11% de pacientes que recibieron 10 mg, 40 mg o 60 mg de enoxaparina al día,

respectivamente. Estas diferencias fueron significativas comparando la pauta de

10 mg con el resto, pero no alcanzaron significación al comparar 40 mg una vez al

día con 30 mg cada 12 horas. Por otra parte, se produjo un número

significativamente mayor de complicaciones hemorrágicas en los pacientes que

recibieron 30 mg dos veces al día (13%) que el grupo que recibió 10 mg (5%),

pero no hubo diferencias significativas con el grupo que recibió 40 mg diarios

(11%). Los autores concluyen que tras la cirugía enoxaparina 30 mg/12 horas o

40 mg diarios es más efectivo que 10 mg/día para prevenir la TVP en prótesis de

rodilla, con incidencia de hemorragia baja, y que ambas pautas proporcionan

similar profilaxis.

- En la búsqueda de la pauta óptima de enoxaparina y teniendo en cuenta que ya

se consideraba hacia mediados de los años 90 que era imprescindible la

administración de tromboprofilaxis, se publica otro estudio aleatorizado y abierto

(no doble ciego) en el mismo año (Colwell et al, 1994). Se evaluó la eficacia y

seguridad de la administración postoperatoria de enoxaparina durante 7 días en

cirugía de prótesis de cadera. Se asignaron 607 pacientes a tres grupos: a) uno

recibió 30 mg de enoxaparina cada 12 horas, empezando en las primeras 24

horas tras la intervención, b) otro grupo recibió 40 mg de enoxaparina, según la

misma pauta postoperatoria y c) un grupo control al que se administraron 5000 UI

de HNF cada 8 horas, también después de la intervención. Se detectó TVP en 5%

en el grupo de 30 mg/12h de enoxaparina, 15% en el grupo de 40 mg/24h y 12%


en el grupo de HNF. Estos datos suponen que la administración postoperatoria de

30 mg/12h de enoxaparina consigue una reducción estadísticamente significativa

en la incidencia de TVP en comparación con 40 mg (p=0.0002) iniciada en el

postoperatorio en las primeras 24 horas tras la cirugía y con 15.000 UI HNF

(p=0.03). No se produjeron diferencias significativas en la incidencia de

complicaciones hemorrágicas, aunque fueron más frecuentes tras la

administración de 30 mg de enoxaparina (4%) o HNF (6%) que cuando se

utilizaron 40 mg de enoxaparina (1%).

- En el año 1996, se realiza un estudio similar al de Colwell y colaboradores en

1994 pero en prótesis de rodilla (Leclerc et al, 1996), encontrando con

enoxaparina 30mg/12 h postoperatoria una reducción significativa de la TVP total

vs warfarina (37% vs 52%; p=0.003 en 441 pacientes) sin que se produjeran

diferencias significativas con respecto a las complicaciones hemorrágicas graves.

- En un ensayo clínico doble ciego cuyo objetivo principal era valorar la eficacia y

seguridad de la enoxaparina en pacientes sometidos a prótesis total de cadera

bajo anestesia espinal con medias de compresión gradual, se comparó la

administración de 40 mg de enoxaparina comenzando pasadas 6 horas de la

intervención, con placebo (Samama et al, 1997). Entre los 170 pacientes

evaluados, la incidencia de TVP fue de 14.1% en el grupo tratado y 37.3% en el

placebo (p=0.0016). Se produjeron complicaciones hemorrágicas en 33 pacientes

del grupo tratado y 20 en el grupo placebo (p<0.04). No se presentaron

complicaciones neurológicas en ningún paciente. Esta pauta postoperatoria se

adoptó de acuerdo a las recomendaciones francesas en relación con la anestesia

regional y anticoagulación publicadas en 1992.


- Otros estudios similares realizados unos años después emplearon dosis de

enoxaparina 30 mg/12 h, iniciado su administración según la pauta postoperatoria

habitual en Estados Unidos (Comp et al, 2001; Fizgerald et al, 2001).

- En el año 2001, ante la naciente controversia sobre el momento óptimo de

administración de la HBPM en régimen de tromboprofilaxis, fundamentalmente en

cirugía ortopédica, se publica una primera revisión sistemática en artroplastia de

cadera que analiza la cuestión (Hull et al, 2001). Los autores concluyen que el

inicio entre las 6 y las 8 horas después de finalizar la cirugía, a la mitad de la

dosis habitual resulta más eficaz que si la administración se realiza a las 24 horas

o se inicia antes de la intervención, y también que es más segura en términos de

hemorragia asociada que la administración 2 horas antes de la cirugía. En las

conclusiones, los autores remarcan que el momento de administración de la

HBPM sí tendría influencia en la incidencia de eventos trombóticos y

hemorrágicos, siendo importante tener en cuenta que el retraso en dicha

administración resultaría en un protocolo subóptimo de tromboprofilaxis.

- Un año después se publica un segundo artículo de revisión sistemática (Strebel et

al, 2002). Su análisis se centra en la comparación de la administración

preoperatoria (12 horas antes de la cirugía), perioperatoria (entre 12 horas antes y

12 horas después de la cirugía) y postoperatoria (más allá de las 12 horas tras la

intervención quirúrgica). En los resultados se expresa que entre los pacientes que

recibieron una HBPM en régimen preoperatorio en los estudios analizados, la

incidencia de TVP fue del 19.2%, frente al 12.4% de los del grupo perioperatorio y

del 14.4% de los del postoperatorio. En términos de seguridad, los resultados

muestran una incidencia del 1.4% frente al 6.3% y 2.5% respectivamente. Sus

conclusiones reflejan que no es posible ser tajante en afirmar que la profilaxis


preoperatoria presente ventajas en la eficacia sobre la postoperatoria, y que la

administración perioperatoria sí sería más eficaz, pero a costa de un mayor índice

de hemorragias, que se debería tener en cuenta.

- Finalmente, se ha publicado un análisis de la eficacia de la administración de

enoxaparina en el postoperatorio, iniciando la misma en el momento en que se

debería haber dado la segunda dosis de la misma (es decir, evitando sólo la

primera dosis y no modificando la pauta de administración, o lo que es lo mismo,

iniciando la profilaxis a partir no antes de las 12 horas tras el final de la cirugía)

(Lassen, 2009). El resultado de este análisis hace sugerir al autor que este

protocolo de profilaxis es subóptimo y no debería emplearse, en tanto hay otros

protocolos de administración de enoxaparina en el preoperatorio que sí han

demostrado su eficacia.

- La revisión de los protocolos actuales en tromboprofilaxis en artroplastia de

cadera es objeto de una revisión recientemente publicada (Lazo-Langner et al,

2009) en que se hace un repaso de las cuestiones más importantes y también las

más controvertidas. Los autores hacen hincapié en la necesidad de aplicar

protocolos de tromboprofilaxis que sean cada vez más eficaces, destacando que

en los últimos años algunos factores como la deambulación precoz tras la cirugía,

la realización de las intervenciones quirúrgicas con anestesia epidural, la

disminución de los tiempos quirúrgicos o el empleo frecuente de medidas de

prevención físicas junto a las farmacológicas, han hecho que la prevalencia de la

enfermedad tromboembólica sea mucho menor que hace varios años. Se

mantienen algunos de los aspectos controvertidos, sobre todo cuando la

tromboprofilaxis elegida es con HBPM, en relación con la duración de la misma,

con la preferencia o no del empleo de fondaparinux (que en algunos pacientes


podría resultar beneficioso), la posibilidad de intercambio entre las distintas

HBPM , o, una vez más, el momento idóneo de administración de la HBPM. En

este y otros aspectos, los autores no extraen conclusiones definitivas y, a pesar

de los intentos para clarificarlos, se sigue manteniendo la incertidumbre en estos

aspectos.

- Las diferencias entre las recomendaciones publicadas por las Sociedades

Científicas son el objeto de revisión y comentario de un artículo aparecido hace

sólo unos meses y que merece ser comentado (Sheth et al, 2010). Así, los

autores profundizan en que entre la guía de la ACCP y la guía de los cirujanos

ortopédicos existe la diferencia fundamental de la opinión de los primeros en

considerar que las TVP asintomáticas son relevantes clínicamente, mientras que

la guía de profilaxis de los segundos refleja la preocupación de los mismos sobre

todo por las TVP sintomáticas, los embolismos pulmonares y el riesgo de

sangrado. En este sentido, se estimula a que los protocolos de profilaxis se

apliquen de forma individualizada, en base precisamente al riesgo trombótico y

hemorrágico de cada paciente en cada circunstancia, recomendándose que se

estratifique en función de ambos riesgos a todos los pacientes.


Así pues, y a partir del estudio teórico realizado, se establecen las siguientes

bases de la hipótesis de trabajo:

- La eficacia y seguridad de la administración de enoxaparina en régimen de

tromboprofilaxis para los pacientes que se intervienen de artroplastia total de

cadera o rodilla, cuando ésta se inicia 12 horas antes de la cirugía (40 mg/24h sc.),

ha sido ampliamente demostrada y validada en múltiples estudios y en la práctica

clínica diaria. Este régimen de tromboprofilaxis con enoxaparina es el aprobado y

empleado mayoritariamente en Europa.

- La administración de enoxaparina como tromboprofilaxis en pacientes intervenidos

de artroplastia total de cadera o rodilla, de inicio en el postoperatorio se ha validado

ampliamente en cuanto a eficacia y seguridad cuando el protocolo empleado ha

sido 30 mg/12h sc de inicio a las 12 horas del final de la cirugía. Se trata de un

protocolo empleado casi de forma exclusiva en Estados Unidos, donde está

aprobado y donde el protocolo anterior no está permitido.

- La administración de enoxaparina en régimen de tromboprofilaxis en pacientes

intervenidos de artroplastia total de cadera o rodilla, a dosis de 40 mg/24h sc,

administrando la primera de ellas en el periodo postoperatorio, entre las 6 y las 12

horas tras la finalización de la cirugía, no ha sido evaluada en términos de eficacia

ni de seguridad, ni de forma aislada ni comparativamente con otros regímenes de

tromboprofilaxis en los que se hubiera empleando enoxaparina.


Por lo tanto, el presente estudio observacional nace de la necesidad de esclarecer

esta controversia en la práctica diaria, dada la ausencia de estudios comparativos con el

mismo fármaco, en que se evalúe el protocolo de administración preoperatoria (inicio de la

tromboprofilaxis con una HBPM 12 horas antes de la cirugía) con el inicio de

administración de la HBPM en el postoperatorio (entre las 6 y las 12 horas después de la

finalización de la cirugía).


HIPÓTESIS Y OBJETIVOS

HIPÓTESIS DE TRABAJO

La tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg/ 24h sc de inicio en el postoperatorio

(6-12 horas) en pacientes que se intervienen de artroplastia total de cadera o rodilla es al

menos tan eficaz como el inicio de dicha profilaxis 12 horas antes de la intervención.

La tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg/24h sc de inicio en el postoperatorio

(6-12 horas) en pacientes que se intervienen de artroplastia total de cadera o rodilla es al

menos tan segura como el inicio de dicha profilaxis 12 horas antes de la intervención.

Hipótesis y objetivos 57

OBJETIVOS

Objetivo principal

Comprobar la existencia de una incidencia similar o menor de eventos trombóticos

sintomáticos (trombosis venosa profunda y/o tromboembolismo pulmonar) acontecidos en

el ámbito de la cirugía ortopédica mayor (artroplastia total de cadera o rodilla, unilateral o

bilateral) en los pacientes que reciben profilaxis tromboembólica con enoxaparina a dosis

de 40 mg/24h administrada de forma subcutánea en el postoperatorio (6-12 horas) frente

a su administración 12 horas antes de la cirugía.

Objetivos secundarios

Comprobar la existencia de una incidencia similar o menor de sangrados

acontecidos en el ámbito de la cirugía ortopédica mayor (artroplastia total de cadera o

rodilla, unilateral o bilateral) en los pacientes que reciben profilaxis tromboembólica con

enoxaparina a dosis de 40 mg/24h administrada de forma subcutánea en el

postoperatorio (6-12 horas) frente a su administración 12 horas antes de la cirugía.

Comprobar la existencia de una incidencia similar o menor de fallecimientos

acontecidos en el ámbito de la cirugía ortopédica mayor (artroplastia total de cadera o

rodilla, unilateral o bilateral), relacionados con eventos trombóticos y/o hemorrágicos, en

los pacientes que reciben profilaxis tromboembólica con enoxaparina a dosis de 40 mg/

24h administrada de forma subcutánea en el postoperatorio (6-12 horas) frente a su

administración 12 horas antes de la cirugía.

58 Hipótesis y objetivos

PARTE EXPERIMENTAL

MATERIAL Y MÉTODOS

DISEÑO DEL ESTUDIO

Se trata de un estudio observacional, retrospectivo, abierto, no aleatorizado,

multicéntrico para evaluar la eficacia clínica y la seguridad de dos esquemas de

administración de enoxaparina en la profilaxis de la trombosis venosa perioperatoria en

pacientes que se sometieron a artroplastia total de cadera o rodilla y que recibieron

enoxaparina como tromboprofilaxis. La eficacia se evaluó por la incidencia clínica de

eventos tromboembólicos (TVP y/o TEP) y la seguridad por la incidencia de efectos

adversos (hemorragia significativa y/o fallecimiento debido a trombosis y/o hemorragia). El

seguimiento de todos los pacientes fue de 90 días a partir del momento de la intervención

quirúrgica.

A todos los pacientes se administró enoxaparina (Clexane (R), Sanofi-Aventis, París,

Francia) a dosis de 40 mg/24h, de forma subcutánea, en uno de los dos siguientes

regímenes de administración (figura 6):

- Tromboprofilaxis preoperatoria: Administración de la primera dosis de

enoxaparina en el periodo preoperatorio, alrededor de 12 horas antes del inicio de

la cirugía, denominándose genéricamente a este grupo “G-PRE”.

- Tromboprofilaxis postoperatoria: Administración de la primera dosis de

enoxaparina en el periodo postoperatorio, entre 6 y 12 horas después de la

finalización de la cirugía, denominándose a este grupo “G-POST”.

Material y Métodos 63

64 Material y Métodos

No existió randomización de los pacientes y el protocolo de tromboprofilaxis elegido

dependió de la práctica clínica diaria de cada Hospital o, incluso, de cada médico dentro

de cada uno de los Centros participantes en el estudio, formando parte dela práctica

habitual de los mismos.

Para la recogida de datos se incluyeron 60 Centros Hospitalarios, designándose un

responsable en cada uno de ellos. Los datos del estudio se recogieron de forma

retrospectiva, incluyendo los pacientes que cumplían los criterios de inclusión de forma

consecutiva. El periodo de estudio fue de tres años, desde enero del año 2000 hasta

diciembre del 2003.

En la figura 7 se recoge el cuadro flujo de recogida de información y seguimiento

de los pacientes en función del grupo de tromboprofilaxis que recibieron, según la práctica

habitual de cada Servicio de Cirugía Ortopédica donde se realizó la intervención

quirúrgica.


CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN

Los pacientes se incluyeron en el estudio en base a los siguientes criterios de

inclusión:

- Edad igual o superior a 18 años, ambos sexos.

- Intervención quirúrgica programada en la que se realizó artroplastia total de

cadera o rodilla, unilateral o bilateral.

- La intervención quirúrgica se llevó a cabo en una Unidad o Servicio de Cirugía

Ortopédica.

- La profilaxis de la ETEV se realizó con enoxaparina a dosis de 40 mg/24h,

administrada de forma subcutánea, en uno de los dos regímenes descritos en el

apartado de Material y Métodos, durante el tiempo que cada Facultativo

responsable del paciente consideró adecuado.

Se establecieron como criterios de exclusión específicos los siguientes:

- Realización de artroplastia de cadera o rodilla en el contexto de enfermedad

neoplásica activa y como consecuencia de la misma.

- Antecedente de ETEV en los últimos 6 meses.

- Tratamiento con anticoagulación oral (acenocumarol o warfarina) por cualquier

causa.


RECOGIDA DE DATOS

Se recogieron los siguientes datos procedentes de la Historia Clínica:

- Demográficos estándar: Sexo, edad, peso.

- Relacionados con la cirugía: Tipo de cirugía a que fue sometido el paciente

(artroplastia total de cadera o artroplastia total de rodilla, unilateral o bilateral),

fecha de la cirugía, tipo de anestesia (general, neuraxial, combinada), duración de

la cirugía.

- Relacionados con la tromboprofilaxis: Momento de inicio de la tromboprofilaxis

(administración de enoxaparina 40 mg/24h sc iniciada alrededor de 12 horas antes

de la cirugía vs 6-12 horas tras la finalización de la misma), duración de la

tromboprofilaxis.

- Comorbilidades asociadas: cardiopatía filiada, hipertensión arterial, insuficiencia

respiratoria crónica.

- Factores de riesgo relacionados con la enfermedad tromboembólica venosa:

antecedentes personales de episodios previos enfermedad tromboembólica

venosa, existencia de venas varicosas, obesidad (definida como IMC > 30),

inmovilización previa (definida como permanencia en cama al menos 5 días antes

del acto quirúrgico), diabetes que precisara tratamiento con antidiabéticos orales o

insulina.

- Factores de riesgo potencialmente relacionados con riesgo hemorrágico:

trombopenia (recuento plaquetario inferior a 100.000 plaquetas/microlitro), diátesis

hemorrágica conocida y filiada por parte del paciente, insuficiencia renal crónica

(definida como concentración plasmática de creatinina igual o superior a 2 mg/dL).


- Relacionados con la eficacia: Diagnóstico clínico de evento trombótico (trombosis

venosa profunda o tromboembolismo pulmonar), método de confirmación del

mismo (en base a los estándares de cada centro hospitalario), momento en que se

produjo el evento trombótico en relación con la cirugía (tiempo transcurrido desde

la cirugía hasta la aparición del evento trombótico) y con la tromboprofilaxis (si

sigue con la administración de enoxaparina 40 mg/24h o si ha finalizado la

administración de la misma, y en este caso cuánto tiempo transcurrió desde la

última dosis administrada).

- Relacionados con la seguridad: A) Diagnóstico de evento hemorrágico, momento

en que se produjo, relación temporal con la cirugía (tiempo transcurrido desde la

cirugía hasta la aparición del sangrado) y con la tromboprofilaxis (si sigue con la

administración de enoxaparina 40 mg/24h o si ha finalizado la administración de la

misma, y en este caso cuánto tiempo transcurrió desde la última dosis

administrada). B) Muerte del paciente relacionada con el desarrollo de un evento

trombótico y/o hemorrágico.


DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA

El diagnóstico de eventos trombóticos en el ámbito de la ETEV (TVP o TEP) se

realizó inicialmente de forma clínica, con valoración retrospectiva en un análisis de tres

meses desde la realización de la intervención quirúrgica.

La TVP sintomática se diagnosticó tomando como base el algoritmo de Wells

evaluando los signos y síntomas que la hacen sospechar (edema, dolor, enrojecimiento,

incremento de temperatura a nivel local, etc.) en alguno de los miembros inferiores. El

diagnóstico de confirmación se hizo con una prueba de imagen, ecografía y/o venografía

según la práctica habitual de cada Hospital.

Los síntomas clínicos que hicieron sospechar un TEP se siguieron necesariamente

de un diagnóstico de confirmación mediante la realización de una gammagrafía pulmonar

y/o tomografía axial computerizada, en función de la práctica habitual de cada Centro.


DEFINICIONES

-Trombosis venosa profunda: evento trombótico en territorio venoso de miembros

inferiores, con diagnóstico clínico de sospecha en base al algoritmo de Wells y

confirmación posterior por eco-Doppler y/o venografía.

- Tromboembolismo pulmonar: diagnóstico clínico de sospecha en base al

algoritmo de Wells y confirmación posterior mediante un método de imagen

adecuado (TAC o gammagrafía pulmonar).

- Sangrado: hemorragia clínicamente significativa en el lugar de la intervención

(herida quirúrgica en cadera o rodilla en función del tipo de cirugía a que sea

sometido el paciente), hemorragia digestiva alta o baja, hematuria macroscópica.


TAMAÑO MUESTRAL

Asumiendo una incidencia de eventos trombóticos sintomáticos de alrededor del

2.5% en la población de estudio y entendiendo que ambos protocolos deberían ser

equivalentes en eficacia y seguridad, se calculó la necesidad de inclusión de 1407

pacientes evaluables en cada uno de los grupos (G-PRE y G-POST), fijando una potencia

del estudio del 80% (pow=0.80) y un nivel de significancia estadística del 5% (alfa=0.05).

Dado que se trata de un estudio observacional retrospectivo y de práctica diaria, se

supuso un porcentaje de pacientes recogidos no evaluables de alrededor del 15%.

Igualmente, se supuso que en la práctica habitual el G-PRE está más extendido que el G-

POST en un porcentaje de alrededor del 20% (60% vs 40% si sólo se tienen en cuenta

ambos protocolos). Con todo ello se calculó un tamaño muestral de estudio de 3500

pacientes (2800 + 420 + 280). Para estos cálculos se empleó el programa estadístico de

cálculo de tamaño muestral “Ene” (versión 2.0).


ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Para la presentación de los resultados se emplearon estadísticos descriptivos

habituales para datos numéricos: media, desviación estándar, valor porcentual, rango y

mediana, donde son adecuados cada uno de ellos.

Los datos porcentuales relacionados con los aspectos demográficos se

proporcionaron con un decimal (aproximación a la décima). Los datos porcentuales que

hacen referencia a la incidencia de eventos trombóticos o hemorrágicos y los que aportan

información sobre el riesgo de padecer un evento trombótico o hemorrágico en forma de

odds ratio, se mostraron con dos decimales (aproximación a la centésima). Los datos de

significación estadística se proporcionaron con tres decimales (aproximación a la

milésima).

El análisis comparativo de los datos obtenidos se realizó mediante el estadístico ji-

cuadrado. En los casos en que los resultados de las poblaciones de cada uno de los

grupos de estudio presentaron algún desequilibrio se realizó un análisis de regresión

logística de Cox con los factores de desequilibrio, realizando posteriormente el análisis

comparativo mediante el citado estadístico.

Para los resultados de los objetivos principal y secundarios se proporcionaron

datos de significación estadística y de riesgo relacionado en forma de odds ratio,

aportando el intervalo de confianza al 95%.

Para la representación temporal de los eventos trombóticos se emplearon

diagramas de curvas acumulativas tipo Kaplan-Meier, y para las comparaciones entre

grupos, el test log-rank y el log-rank estratificado.

Se consideró significancia estadística si el valor de p era inferior a 0.050.


ASPECTOS ÉTICOS

Este estudio se llevó a cabo según los estándares aceptados globalmente de

Buenas Prácticas Clínicas (como se definen en la Guía ICH E6 para Buenas Prácticas

Clínicas, 1 de Mayo de 1996), de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las leyes

locales.

La profilaxis administrada a los pacientes formó parte del tratamiento habitual que

reciben quienes son intervenidos de de artroplastia total de cadera o rodilla. Su

prescripción fue incluida en el consentimiento informado que cada uno de los pacientes

firma previamente a la intervención quirúrgica.

El estudio objeto de esta Tesis Doctoral no requirió la obtención del consentimiento

informado específico por parte de los pacientes para la evaluación de los datos de su

Historia Clínica. En el periodo de realización el estudio (enero 2000-diciembre 2003) en la

legislación española se mantenía vigente el Real Decreto 561/1993 (BOE 114, de 13 de

Mayo [RCL 1993, 1476]) por el que se establecían los requisitos para la realización de

ensayos clínicos con medicamentos, excluyéndose los estudios observacionales con

fármaco de dicho requisito.


RESULTADOS

PACIENTES

Para este estudio se recogieron datos de 3595 pacientes en 60 Servicios de

Cirugía Ortopédica y Traumatología ubicados en 59 hospitales de toda España (Anexo 1),

intervenidos entre enero de 2000 y Diciembre de 2003. De ellos se valoraron como

adecuados para evaluación por cumplimento del protocolo 2954, de los que quedaron

incluidos para el análisis final 2775. De los pacientes excluidos, 179 lo fueron en este

momento por pérdida de datos, por tener datos incompletos para el análisis de eficacia y

de seguridad o porque el seguimiento fue inferior a 90 días; hubo 741 pacientes excluidos

por incumplimiento del protocolo, de los cuales 428 habían recibido la dosis de

enoxaparina más de 12 horas antes de la cirugía y 313 la habían recibido más de 12

horas después del final de la intervención. De los citados 2775 pacientes incluidos para el

análisis final, 2699 fueron incluidos en el análisis de seguridad y 2688 en el de eficacia;

ambos análisis se llevaron a cabo en un total de 2612 pacientes. En la figura 8 se muestra

el flujo de inclusión-exclusión de pacientes.

En la tabla 10-A se recogen los datos demográficos básicos del estudio para los

pacientes valorados para eficacia y en la tabla 10-B los correspondientes a los pacientes

analizados para seguridad; en las tablas 11 y 12 se muestran separadamente datos

relacionados con el tipo de anestesia y duración de la cirugía, pertenecientes a los 2612

pacientes que fueron analizados tanto para eficacia como para seguridad.

De los 2688 pacientes evaluables para eficacia, 1467 pertenecían al grupo de

administración de enoxaparina en el preoperatorio (G-PRE) (54.6%) y 1221 al grupo de

administración en el postoperatorio (G-POST) (45.4%). Por tipo de intervenciones, la

distribución mostró que 1440 pacientes (53.6%) fueron intervenidos de ATR (en 6 casos la

Resultados 77

ATR fue bilateral) y 1248 pacientes (46.4%) de ATC (en un único caso se realizó una

artroplastia bilateral).

Se consideraron adecuados para el análisis de seguridad 2699 pacientes (1502 y

1197 en el G-PRE y G-POST respectivamente, que equivalen al 55.7% y 44.3%). Para

este análisis la distribución por intervenciones mostró que 1439 pacientes (53.3%) fueron

intervenidos de ATR (seis casos de ATR bilateral) y 1260 pacientes (46.7%) de ATC (un

caso de ATC bilateral).

El tiempo medio de administración de enoxaparina en los 90 días de seguimiento

fue de 33.9 + 11.6 días. La distribución en función del tipo de (G-PRE vs G-POST) o del

tipo de intervención (ATR vs ATC) se recoge en la tabla 13.

Haciendo un subanálisis de estos datos para ver todos los protocolos empleados

en la práctica habitual se encontró que sólo el 3% de los pacientes que fueron

intervenidos de ATR tuvieron una profilaxis de duración inferior a 14 días y el 21% recibió

enoxaparina entre 14 y 27 días; la prolongación de la profilaxis se realizó en el 76%

restante de pacientes, y si bien en el 18% la duración excedió las 6 semanas de duración,

esta cifra se vería reducida hasta sólo el 6% si se supone una hospitalización media de 6

días tras la cirugía y una profilaxis extendida a partir de ese momento de 6 semanas.

Entre los intervenidos de ATC, el 24% recibió la profilaxis durante menos de las 4

semanas establecidas como límite inferior habitualmente, y el 19% recibió una profilaxis

excesivamente prolongada durante más allá de las 6 semanas establecidas como límite

máximo.

78 Resultados

Resultados 79

80 Resultados

Resultados 81

82 Resultados

Resultados 83

84 Resultados

RESULTADOS DE EFICACIA

La incidencia global de pacientes que presentaron una ETEV clínica (que incluye la

presentación en forma de TVP y/o de TEP) entre los 2688 pacientes evaluables fue de

1.86% (50/2688). La comparación entre los grupos mostró una incidencia del 2.31%

(34/1467) entre los pacientes del G-PRE y 1.31% (16/1221) entre los del G-POST (OR

para G-PRE 1.79, IC95 0.98-3.25; p=0.058) (tabla 14).

La incidencia de TVP clínica fue de 1.45% (39/2688). En el estudio diferenciado por

grupos la incidencia fue de 1.84% (27/1467) en el G-PRE y de 0.98% (12/1221) en el G-

POST (OR para G-PRE 1.89, IC95 0.95-3.75; p=0.068).

La incidencia de TEP clínico fue de 0.63% (17/2688) entre todos los pacientes del

estudio. Cuando se desglosó este dato por grupos, se encontró una incidencia de 0.68%

(10/1467) en el G-PRE y de 0.57% (7/1221) en el G-POST (OR para G-PRE 1.19, IC95

0.45-3.14; p=0.725).

De entre los 50 pacientes que presentaron algún evento trombótico, 6 tuvieron

ambos eventos trombóticos: en 3 pacientes el debut fue como TVP, en 2 de ellos como

TEP y en uno de ellos el diagnóstico de TVP y TEP fue simultáneo.

En el Anexo 2 se recogen los datos fundamentales de los 50 pacientes que

sufrieron algún evento trombótico.

Resultados 85

86 Resultados

Se realizó una primera valoración con un análisis univariante de los factores

potencialmente trombogénicos que se habían estudiado (antecedentes personales de

ETEV, obesidad, venas varicosas, sexo -mujer-, encamamiento previo a la cirugía,

Diabetes Mellitus), para poder después emplear en el análisis multivariante únicamente

aquéllos que hubieran resultado significativos. El resultado mostró que (tabla 15):

• los pacientes con antecedentes personales de episodios previos de ETEV

presentaban un riesgo significativamente mayor de desarrollar un nuevo episodio

de ETEV (p<0.001), en relación con la TVP (p<0.001), pero no con el TEP

(p=0.694);

• los pacientes con obesidad (IMC>30) presentaron un riesgo superior cercano a la

significación estadística para el desarrollo de una TVP (p=0.067), pero no para el

desarrollo de TEP (p=0.487); globalmente, no hay significación estadística para

presentar cualquier episodio de ETEV (p=0.114);

• los pacientes con venas varicosas presentaron un riesgo significativamente

superior a desarrollar una TVP (p=0.009), pero no de TEP (p=0.376), estando cerca

de la significación estadística el incremento del riesgo de desarrollo de cualquier

episodio de ETEV (p=0.060);

• el sexo (ser mujer) no resultó significativo en ninguno de los análisis de regresión

que se hicieron (p=0.686 para ETEV, p=0.827 para TVP y p=0.325 para TEP);

• el encamamiento, y la Diabetes Mellitus no presentaron resultados significativos

estadísticamente para el desarrollo de un episodio de ETEV, sea cual fuere éste

(p=0.511 para encamamiento y p=0.868 para Diabetes Mellitus).

Resultados 87

88 Resultados

Con los resultados de este análisis, se decidió aplicar la regresión logística

multivariante a los dos factores que habían presentado alguna significación estadística, es

decir los antecedentes de ETEV y la existencia de venas varicosas. Además, se decidió

ampliar el análisis multivariante incluyendo la obesidad, pues si bien no presentaba una

significación estadística en la influencia sobre el desarrollo de un posterior evento

trombótico, sí existía una discreta diferencia entre el número de obesos en cada uno de

los grupos de profilaxis, minimizando de esta forma el sesgo que la obesidad pudiera

suponer en el estudio.

El resto de factores potencialmente trombogénicos fueron excluidos del análisis de

regresión multivariante. Las razones de esta decisión fueron que en nuestro estudio no

habían mostrado tendencia significativa al desarrollo de algún evento trombogénico y que

las diferencias de pacientes con dichos factores en los grupos de profilaxis eran mínimas

y en ningún caso significativas.

Se realizó el citado análisis de regresión logística multivariante empleando

conjuntamente como predictores los antecedentes de ETEV, la obesidad y la venas

varicosas, junto al protocolo de referencia (administración de enoxaparina en el

preoperatorio), siendo las variables-respuesta la incidencia de TVP y TEP

alternativamente. Los resultados de riesgo (expresados en forma de odds ratio, con los

IC95 y el p-value) se recogen en la tabla 16 y muestran que:

• Los pacientes pertenecientes al G-PRE presentan una tendencia a un mayor

riesgo de desarrollo de TVP (OR=1.61, IC95 0.80 - 3.23), sin alcanzar la

significancia estadística (p=0.183). En relación al riesgo de que aparezca un TEP

en estos pacientes comparativamente con los pertenecientes al G-POST, el riesgo

es mínimo (OR=1.16, IC95 0.44 - 3.08) y no estadísticamente significativo

(p=0.755).

Resultados 89

• Los pacientes que tienen una historia previa de haber padecido un episodio de

ETEV presentan un riesgo importante y significativo de desarrollar un nuevo

episodio de ETEV en forma de TVP (OR=6.37, IC95 2.77 - 14.63; p<0.001).

Igualmente, el riesgo inherente a esta situación personal del paciente en relación

con un TEP tras la cirugía es elevado y significativo (OR=6.30, IC95 1.73 - 22.87,

p=0.005).

• Los pacientes obesos son más propensos a padecer una ETEV postquirúrgica de

forma significativa en forma de TVP (OR=2.11, IC95 1.06 - 4.20; p=0.033). Su

predisposición al TEP es menor (OR=1.55, IC95 0.58 - 4.19) y no alcanza la

significación estadística (p=0.384).

• Las venas varicosas son un factor de riesgo evidente y significativo de desarrollo

de un episodio de ETEV postquirúrgico en forma de TVP (OR=2.54, IC95 1.28 -

5.04; p=0.008). Sin embargo, no suponen riesgo incrementado para que el episodio

trombótico sea un TEP (OR=0.89, IC95 0.29 - 2.70; p=0.834).

90 Resultados

Resultados 91

De entre los pacientes incluidos en el análisis, 1440 (53.6%) fueron intervenidos

para realizar una ATR y 1248 (46.4%) para realizar una ATC. Se ha llevado a cabo el

mismo análisis de eficacia presentado para todos los pacientes de forma separada para

cada uno de los tipos de cirugía. A continuación se detallan los resultados.

Pacientes intervenidos de ATR

De los 1440 pacientes de este grupo, 782 (54.3%) pertenecían al G-PRE y

658 (45.7%) al G-POST. La incidencia global de pacientes con ETEV en este grupo

fue de 1.67% (24/1440), con una incidencia de TVP del 1.18% (17/1440) y de TEP

del 0.62% (9/1440). En dos pacientes que pertenecían al G-POST la aparición

clínica de una TVP fue seguida a los 3 y 4 días respectivamente de un TEP clínico.

Respectivamente y por grupos, la incidencia de pacientes con algún evento

trombótico se recoge en la tabla 17. De los 24 pacientes que presentaron eventos

trombóticos, 13 pertenecían al G-PRE (incidencia de 1.66%, 13/782) y 11 al G-

POST (incidencia del 1.67%, 11/658) (p=0.990). De los 17 pacientes que

presentaron una TVP clínica 9 pertenecían al G-PRE (incidencia de 1.15%, 9/782)

y 8 al G-POST (incidencia de 1.22%, 8/658) (p=0.910). En relación con la

incidencia de TEP sintomático, los resultados mostraron que de los 9 pacientes que

lo presentaron 4 habían recibido la enoxaparina según el protocolo G-PRE

(incidencia del 0.51%, 4/782) y 5 según el protocolo G-POST (incidencia del 0.76%,

5/658) (p=0.554).

Por lo tanto, la comparación de estos eventos trombóticos no muestra

ninguna significación estadística en el riesgo inherente a cada uno de los

protocolos entre los pacientes pertenecientes a G-PRE y G-POST tanto en ETEV

92 Resultados

(OR=0.99, IC95 0.44 - 2.23; p=0.990), TVP (OR=0.95, IC95 0.36 - 2.47; p=0.910)

como en TEP (OR=0.67, IC95 0.18 - 2.51; p=0.554).

Realizado el mismo análisis de regresión logística con estos pacientes los

resultados se recogen en la tabla 18. El protocolo empleado no presentó

significancia estadística alguna para el desarrollo de TVP (OR=0.75, IC95 0.28 -

2.02; p=0.569) ni de TEP (OR=0.69, IC95 0.18 - 2.59; p=0.582). Sin embargo, entre

los factores potencialmente trombogénicos, los pacientes con antecedentes de

ETEV presentaron un riesgo mucho mayor de desarrollar un nuevo evento

trombótico del tipo TVP (OR=9.22, IC95 2.99 - 28.44) de forma claramente

significativa (p<0.001); dado el escaso número de pacientes con antecedentes de

ETEV que presentaron TEP en este estudio (únicamente tres casos en total), no

fue posible realizar una valoración estadística del riesgo inherente en este caso.

Los pacientes obesos presentaron una tendencia a tener un mayor riesgo de

desarrollar tanto TVP (OR=2.41, IC95 0.81 - 7.13; p=0.112) como TEP (OR=1.13,

IC95 0.30 - 4.35; p=0.854), aunque en ninguno de los dos casos se alcanzara la

significancia estadística. Finalmente, los pacientes con venas varicosas

presentaron mayor riesgo de desarrollo de TVP (OR=3.13, IC95 1.09 - 9.04) y de

TEP (OR=0.73, IC95 0.14 - 3.64) en el postoperatorio de una intervención de ATR,

de forma significativa sólo en el primer caso (p=0.034 para TVP y p=0.697 para

TEP).

En definitiva, los pacientes que se intervienen de ATR no presentan mayor

riesgo de desarrollo de eventos trombóticos sea cual sea el protocolo de

administración de enoxaparina que se emplee. Aún cuando se pueda observar una

tendencia a que el protocolo de inicio preoperatorio sea algo más eficaz que el de

inicio en el postoperatorio, esta tendencia no adquiere significancia estadística.

Resultados 93

94 Resultados

Resultados 95

Pacientes intervenidos de ATC

De los 1248 pacientes de este grupo, 685 (54.9%) pertenecían al G-PRE y

658 (45.1%) al G-POST. La incidencia global de pacientes con ETEV en este grupo

fue del 2.08% (26/1248), con una incidencia de TVP del 1.76% (22/1248) y de TEP

del 0.64% (8/1248).

Respectivamente y por grupos, la incidencia de pacientes con algún evento

trombótico se recoge en la tabla 19. De los 26 pacientes que presentaron eventos

trombóticos, 21 pertenecían al G-PRE (incidencia de 3.07%, 21/685) y 5 al G-

POST (incidencia del 0.89%, 5/563) (p=0.012). De los 22 pacientes que

presentaron una TVP clínica 18 pertenecían al G-PRE (incidencia de 2.74%

18/685) y 4 al G-POST (incidencia de 0.86%, 4/563) (p=0.017). En relación con la

incidencia de TEP clínico, los resultados mostraron que de los 8 pacientes que la

presentaron 6 habían recibido la enoxaparina según el protocolo G-PRE (incidencia

del 0.88%, 6/685) y 2 según el protocolo G-POST (incidencia del 0.36%, 2/563)

(p=0.267). Estos resultados sugieren que el protocolo G-PRE, en los pacientes

intervenidos de ATC, presenta un riesgo significativamente mayor de desarrollo de

ETEV que el protocolo G-POST (OR=3.53, IC95 1.32 - 9.42; p=0.012), un riesgo

significativamente mayor de presentar una TVP (OR=3.77, IC95 1.27 - 11.21;

p=0.017), sin alcanzar significancia estadística en el caso del TEP (OR=2.48, IC95

0.50 - 12.33; p=0.267).

El análisis multivariante entre los pacientes intervenidos de ATC mostró que

la administración de enoxaparina en el protocolo G-PRE y los antecedentes de

haber padecido una ETEV previamente suponían un riesgo mayor de desarrollo de

una TVP clínica de forma significativa (OR=3.25, IC95 1.08 - 9.80, p=0.036 y OR=

4.66, IC95 1.26 - 17.24; p=0.021 respectivamente); por otra parte, aunque se

96 Resultados

aprecia cierta tendencia, ni la obesidad ni las venas varicosas suponían un riesgo

estadísticamente significativo de padecer una TVP sintomática tras la intervención

de ATC (OR=2.19, IC95 0.86 - 5.55; p=0.099 y OR=2.24, IC95 0.89 - 5.66; p=0.088

respectivamente). En relación con el riesgo de padecer un TEP, el único factor que

presentó significancia estadística fue la historia previa del paciente de haber

padecido un episodio previo de ETEV (OR=20.14, IC95 4.40 - 92.12; p<0.001), pero

ninguno de los otros factores resultaron en incremento de riesgo de forma

significativa (para G-PRE: OR=2.42, IC95 0.47 - 12.41; p=0.290; para obesidad:

OR=2.68, IC95 0.60 - 11.94; p=0.197; para venas varicosas: OR=1.08, IC95 0.23 -

5.11; p=0.913). Estos resultados quedan reflejados en la tabla 20.

En resumen, los pacientes que se intervienen de ATC presentan un mayor

riesgo, de forma significativa, de desarrollar un evento trombótico si se ha

administrado la profilaxis antitrombótica con enoxaparina antes del acto quirúrgico,

siendo menor este riesgo si se realiza tras la cirugía. En estos pacientes los

antecedentes de haber tenido una ETEV previa suponen un riesgo elevado y

significativo de desarrollar un nuevo evento trombótico tras la cirugía, mientras que

ni la obesidad ni las venas varicosas alcanzan significancia estadística en este

sentido, aún cuando se observe una tendencia al incremento del riesgo trombótico.

El resumen de los datos de eficacia, tras la realización de la regresión logística, se

muestran en la figura 9, diferenciando el grupo total de pacientes, y separadamente los

intervenidos de ATR y ATC; todos ellos, en base al grupo G-PRE frente a G-POST al que

pertenecieran.

Resultados 97

98 Resultados

Resultados 99

100 Resultados

MOMENTO DE PRESENTACIÓN

Dentro del análisis de eficacia se hizo un estudio del momento en que se produjo el

primer evento trombótico (TVP o TEP) en cada paciente para cada uno de los tipos de

intervención quirúrgica realizada. En cada uno de ellos se diferenció dicho momento de

presentación en función de los grupos de profilaxis (G-PRE vs G-POST).

Los resultados de este subanálisis se muestran en forma de curvas de Kaplan-

Meier. En la figura 10 se observa el momento de presentación de los 24 primeros eventos

trombóticos en los pacientes que habían sido intervenidos de ATR, diferenciándolos en

función del protocolo administrado: 13 pacientes tuvieron algún episodio de trombosis

clínica dentro de los pertenecientes al G-PRE y 11 pacientes pertenecían al G-POST. En

la tabla 21 se ha hecho una transcripción del momento de presentación del primer evento

trombótico en los pacientes intervenidos de ATR, diferenciándolo mes-a-mes en función

del grupo de profilaxis recibido.

En la figura 11 se recogen los 26 pacientes que habían sufrido algún episodio de

ETEV, separándolos igualmente en los 21 pacientes que lo habían sufrido habiendo

recibido la enoxaparina antes de la cirugía (G-PRE) frente a los 5 pacientes que los

sufrieron habiéndose administrado la enoxaparina tras la intervención.

Resultados 101

102 Resultados

Resultados 103

104 Resultados

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

En el protocolo del estudio se especifica que el diagnóstico clínico de sospecha

debía confirmarse posteriormente con la realización de una prueba de imagen. El método

de confirmación se dejaba a la elección de los clínicos que habían realizado el diagnóstico

clínico, en base a la práctica habitual de cada centro hospitalario, tanto para las TVP

como para los TEP. En el anexo 2 se recogen de forma pormenorizada los métodos

diagnósticos que se emplearon para la confirmación, pero a continuación se hace un

pequeño resumen de los mismos.

• El método diagnóstico de confirmación realizado en los 39 pacientes en los que

se sospechó TVP fue el eco-Doppler, aunque en 4 pacientes se siguió de la

realización de una flebografía para confirmación definitiva del diagnóstico porque el

primero presentaba resultados no concluyentes.

• Entre los 17 pacientes a los que se diagnosticó un TEP los métodos empleados

fueron gammagrafía pulmonar en 9 casos (53%) y TAC helicoidal en 7 (41%). En

un paciente se realizaron ambos métodos diagnósticos porque uno de ellos (no se

especifica cuál) no resultó concluyente.

OTRAS OBSERVACIONES DE EFICACIA

Se estudió también si los pacientes sufrieron o no el evento trombótico mientras

mantenían la tromboprofilaxis o, en caso contrario, cuánto tiempo había transcurrido

desde la suspensión de la misma hasta dicho diagnóstico. Los detalles de estas

observaciones se pueden encontrar en la relación de pacientes con eventos trombóticos

que se recoge en el anexo 2. De entre los 50 pacientes que sufrieron episodios

trombóticos, en 13 de ellos había finalizado el periodo que se había considerado

Resultados 105

adecuado de tromboprofilaxis (7 de ellos habían sido intervenidos de ATC y 6 de ATR). En

cinco de estos pacientes (tres intervenidos de ATC y dos de ATR) la duración de la

tromboprofilaxis fue inferior a 30 días, pero igual o superior a 15; en el paciente restante

(intervenido de ATR y perteneciente al protocolo G-POST) la enoxaparina se administró

únicamente durante 3 días, y posteriormente se cambió la profilaxis a aspirina, no

figurando la justificación de este cambio. El tiempo medio transcurrido desde la

suspensión hasta el diagnóstico de la trombosis fue de 19 días (rango 3-46 días); por tipo

de intervención, el tiempo medio fue de 18 días para las ATR y 20 días para las ATC.

Si se analizan globalmente los 13 pacientes anteriores en los que el evento

trombótico se presentó sin administración concomitante de enoxaparina y si se distribuyen

en función del grupo de tromboprofilaxis al que perteneciera cada uno de ellos, la

distribución es homogénea y no se observan diferencias entre los grupos (figura 12).

106 Resultados

Resultados 107

RESULTADOS DE SEGURIDAD: SANGRADO

Para el análisis de seguridad fueron evaluables 2699 pacientes, de los cuales 1502

(55.7%) pertenecían al G-PRE y 1197 (44.3%) al G-POST. Se observaron eventos

hemorrágicos mayores en 215 de ellos (incidencia global 7.97%). Por grupos, la

incidencia observada fue significativamente mayor en el G-PRE (157/1502, 10.45%) que

en el G-POST (58/1197, 4.85%) (p<0.001) (tabla 22-A). La mayoría de hemorragias que

se consideraron clínicamente significativas se produjeron en el lugar de la intervención

quirúrgica (203 casos de entre los 215 eventos hemorrágicos, lo que supone el 94.4%);

también se produjeron 6 casos de hemorragia digestiva (2.8%), 5 de hematuria (2.3%) y

un caso de hemoptisis (0.5%). En la tabla 22-B se recogen los detalles de distribución de

las hemorragias.

Para evitar el sesgo que pudieran suponer los factores considerados

eventualmente hemorrágicos y dada su escasa incidencia (globalmente menor al 1% en

cada uno de los grupos, en total 44 pacientes de los 2699 evaluables para la seguridad

que se recogen en la tabla 10-B), se hizo un segundo análisis de seguridad con la

exclusión de los 44 pacientes con “perfil hemorrágico” en el preoperatorio (4 pacientes

presentaban trombopenia preoperatoria junto a diátesis hemorrágica conocida y filiada).

Los resultados son similares y se muestran en las tablas 23-A (incidencia global de

sangrado en este subgrupo de pacientes) y 23-B (detalles de localización del sangrado).

El estudio de los 44 pacientes con lo que se ha denominado “perfil

hemorrágico” (es decir que presentan alguno de los factores que potencialmente pueden

incrementar el riesgo de sangrado tras la cirugía) muestra que, efectivamente, entre los

44 pacientes hubo una incidencia de hemorragias superior a la del resto de pacientes,

observándose que 10 pacientes de los 44 sangraron de forma significativa, lo que supone

108 Resultados

un 22.73% (frente al sangrado global del 7.97%). De los 44 pacientes, 33 pertenecían al

G-PRE, de los cuales presentaron hemorragias 8 (24.24%); los 11 restantes pertenecían

al G-POST, sangrando 2 de ellos (18.18%). En la tabla 24 se recogen los detalles de

estos pacientes,destacando que en los 10 pacientes con “perfil hemorrágico” que

presentaron hemorragia clínicamente significativa, ésta se localizó en el lugar de la

cirugía.

Resultados 109

110 Resultados

Resultados 111

112 Resultados

Pacientes intervenidos de ATR

Una vez excluidos los pacientes con “perfil hemorrágico”, se consideraron

evaluables para los objetivos de seguridad 1422 pacientes intervenidos de ATR. En total,

un 6.61% de los pacientes de este grupo presentó alguna hemorragia considerada

significativa según la definición establecida (94/1422). La distribución entre los grupos

mostró que en el G-PRE la incidencia fue del 7.49% (59/788) frente al 5.52% en el G-

POST (35/631). Estadísticamente, la administración del protocolo del G-PRE supuso una

mínima tendencia al incremento del riesgo hemorrágico, de forma no significativa

(OR=1.39, IC95 0.90 - 2.13; p=0.138) (tabla 25).

Las hemorragias más frecuentes se dieron en la herida quirúrgica (88/94, lo que

supone el 93.6%). Otras hemorragias significativas se dieron como hemorragia digestiva

(2 pacientes) y hematuria (4 pacientes).

Pacientes intervenidos de ATC

De los pacientes intervenidos para realización de una ATC, 1233 fueron

considerados válidos para el análisis de seguridad, tras la exclusión de los pacientes que

presentaban algún factor de riesgo hemorrágico. La incidencia global de hemorragias

significativas en este grupo fue del 9.00% (111/1233). En el G-PRE se recogieron 90

episodios de sangrado entre 681 pacientes, mientras en el G-POST se observaron 21

hemorragias entre 552 pacientes (13.22% vs 3.80%). En términos de riesgo, estos

resultados de incidencia de eventos hemorrágicos suponen que los pacientes que

recibieron la enoxaparina en el periodo preoperatorio presentan un riesgo

significativamente superior de padecer una hemorragia en comparación con los que la

recibieron en el postoperatorio (OR=3.85, IC95 2.36 - 6.28; p<0.001) (tabla 25).

La distribución de la localización de las hemorragias fue de la siguiente forma:

Resultados 113

- 105 de los 111 sangrados significativos se dieron en el lugar quirúrgico (lo

que supone el 94.6%), de los cuales 85 correspondieron a pacientes del G-

PRE y 20 a pacientes del G-POST;

- las 6 hemorragias restantes se distribuyeron como hemorragias digestivas (3

en el G-PRE y una en el G-POST), una hematuria (G-PRE) y una hemoptisis

(G-PRE).

114 Resultados

Resultados 115

RESULTADOS DE SEGURIDAD: EXITUS

Dentro de análisis de seguridad se estudiaron los fallecimientos. En total, entre los

2699 pacientes evaluables para este análisis hubo 5 fallecimientos en el seguimiento a 90

días (0.19%), de los cuales 3 habían sido intervenidos de ATR y 2 de ATC. En relación

con el momento de la profilaxis, un paciente pertenecía al G-PRE y los otros 4 al G-POST

Ninguno de los pacientes fallecidos había presentado eventos trombóticos; uno de

los pacientes fallecidos (intervenido de ATR, profilaxis preoperatoria) presentó hemorragia

significativa a nivel de la herida quirúrgica, aunque no se relacionó directamente con el

fallecimiento dado que éste se produjo 26 días después de la intervención.

Los datos pormenorizados en relación con las comorbilidades, los factores de

riesgo trombóticos y hemorrágicos, así como las causas de fallecimiento de los 5

pacientes que fallecieron se recogen conjuntamente en el anexo 3.

116 Resultados

DISCUSIÓN

DISCUSIÓN GENERAL

La ETEV es una complicación frecuente y grave entre los pacientes que se

intervienen de cirugía mayor ortopédica, como la ATR o la ATC a pesar de la continua

disminución de su incidencia desde los años 70. Entre las razones de este descenso

podemos citar la extensión y mejora de la tromboprofilaxis, el progreso de las técnicas

quirúrgicas que cada vez son más rápidas y menos traumáticas, de las técnicas

anestésicas y de los procesos de rehabilitación y manejo postoperatorio de los pacientes.

Actualmente, la inmensa mayoría de estos pacientes reciben tromboprofilaxis

farmacológica y, entre todas las posibles alternativas, la administración de una HBPM

como enoxaparina es la más habitual. A pesar de la gran experiencia que se tiene con las

HBPM, en este contexto todavía son escasos los datos publicados sobre el momento

idóneo de administración de la primera dosis: pre frente a postoperatorio. Creemos que

los resultados obtenidos del estudio objeto de esta tesis permiten aportar información

inédita para abordar este singular problema.

INCIDENCIA GLOBAL DE EVENTOS TROMBÓTICOS

En el presente estudio el índice de eventos trombóticos durante el periodo de

seguimiento de 90 días desde la intervención quirúrgica fue de 1.86% (50/2688), con una

incidencia de TVP de 1.45% (39/2688) y de TEP de 0.63% (17/2688). Globalmente, esta

cifra es similar a la publicada en un reciente estudio observacional (estudio FOTO) que

incluyó 1080 pacientes intervenidos de ATR y ATC (con 679 y 396 pacientes intervenidos

respectivamente) y cuya valoración de eficacia fue también la aparición de eventos

trombóticos sintomáticos (Samama et al, 2007). Sin embargo, la incidencia varía en

relación a la presentación de la ETEV, pues en el estudio FOTO sólo se diagnosticaron 2

Discusión 119

TEP (0.2%) frente a los 17 del nuestro y, por contra, su incidencia de TVP diagnosticadas

fue ligeramente superior (1.8% frente a 1.45%). En el estudio FOTO no se hizo una

valoración comparativa de los eventos trombóticos según el momento de inicio de la

tromboprofilaxis, y aunque globalmente sólo el 25.7% de los pacientes recibieron

tromboprofilaxis preoperatoria no se especifica el momento de administración de la dosis

en el preoperatorio ni en el postoperatorio. Tampoco se estudió el fármaco ni la dosis

administrada.

El mismo año se publica también un estudio observacional prospectivo en

pacientes intervenidos de ATR o ATC, con la inlcusión respectivamente de 6639 y 8326

pacientes (Warwick et al, 2007). Los resultados de este trabajo, en el que el diagnóstico

de TVP o TEP se realizó de forma similar al que es motivo de la presente tesis, muestran

una incidencia de ETEV en el seguimiento de tres meses de 2.3% en los pacientes

intervenidos de ATR (frente al 1.67% hallado en nuestro estudio) y del 1.7% en los

intervenidos de ATC (frente al 2.08% de nuestro trabajo). Entendemos que los resultados

de ambos estudios son superponibles en gran parte, aunque la incidencia de ETEV varíe

en relación con el tipo de cirugía (en la presente tesis esligeramente superior laincidencia

de ETEV en los pacientes intervenidos de ATC y ligeramente inferior en aquéllos que se

intervidnieron de ATR). Como dato adicional interesante, en el registro GLORY, motivo de

la publicación de Warwick et al, se encontraron como factores de riesgo de desarrollo de

ETEV los antecedentes de ETEV, las venas varicosas, el sexo femenino y la obesidad, lo

cual concuerda en gran parte con nuestros resultados.

Este mismo año se ha publicado un estudio observacional muy amplio con datos

procedentes del registro español de actividad hospitalaria, del Ministerio de Sanidad

(Guijarro et al, 2011). Según los mismos, entre los más de 58000 pacientes que se

operaron en España durante los años 2005 y 2006 de ATR, la incidencia de ETEV se situó

120 Discusión

en 0.75%, y entre los más de 31700 intervenidos de ATC en el 0.67%. Esta incidencia es

más baja, en ambas patologías, que lo que se ha encontrado en el presente estudio, y

menor también a lo publicado habitualmente en estudios observacionales cuyo

diagnóstico está basado en la sospecha clínica. La interpretación comparativa del estudio

de Guijarro et al con el nuestro es muy difícil, entre otras razones porque la procedencia

de los datos es totalmente diferente. Con todo, la serie publicada es enormemente amplia

y abarca todo el territorio español, lo que le confiere una especial garantía de fiabilidad y

le convierte en referencia obligada para cualquier comparación, con las limitaciones

pertinentes en cada caso.

Aunque en la actualidad la incidencia de eventos trombóticos sintomáticos haya

descendido probablemente hasta cifras inferiores al 1.5% (Samama et al, 2011 (1)), la

incidencia encontrada en otras publicaciones oscila en el amplio rango del 1.1% al 10.6%

(Rosencher et al, 2005, Samama et al 2007, Geerts et al, 2008, Borris 2010), debido

fundamentalmente por la heterogeneidad de los estudios, de los pacientes incluidos y del

tipo de tromboprofilaxis realizado en cada caso. Por otro lado, existen al menos otros dos

artículos epidemiológicos de práctica diaria en que el objetivo de eficacia fue la incidencia

de trombosis clínica y la administración de la HBPM se realizó en el postoperatorio

reciente. En el primero de ellos, se incluyeron pacientes intervenidos de ATR o ATC y se

empleó bemiparina administrada a las 6 horas tras la cirugía en profilaxis; la tasa de

eventos trombóticos publicada fue de 0.3%, todos TVP. Estos resultados representan,

probablemente, la menor incidencia de trombosis clínicas sintomáticas publicada, si bien

el seguimiento fue sólo de 6 semanas (Abad et al, 2006). En otro estudio, se incluyó una

población heterogénea de más de 7969 pacientes, de los cuales 1082 y 876 fueron

intervenidos de ATR o ATC respectivamente (Otero-Fernández et al, 2008). El fármaco

empleado en profilaxis fue bemiparina y la incidencia de trombosis clínica en ambos

Discusión 121

grupos fue respectivamente de 1.75% y 1.82%, lo que supone una cifra muy similar a la

nuestra. En ninguno de estos estudios se realizó comparación de incidencia entre dos

protocolos de tromboprofilaxis.

En nuestro estudio sobre profilaxis antitrombótica tras ATR o ATC se comparan dos

regímenes de administración de enoxaparina, uno preoperatorio (primera administración

12 horas antes de la cirugía) y otro postoperatorio (primera administración entre 6 y 12

horas después de la finalización de la intervención quirúrgica), siendo el objetivo primario

del estudio valorar si el inicio tras la cirugía entre 6 y 12 horas presenta la misma eficacia

y seguridad a la administración de inicio preoperatorio 12 horas antes de la cirugía. En

términos de eficacia, los resultados globales muestran que la administración

postoperatoria en el protocolo descrito, presenta una tendencia no significativa en la

reducción de los eventos trombóticos clínicos (TVP y/o TEP) frente a la pauta

preoperatoria (1.31% vs 2.31%, p=0.058). Desglosado por modos de presentación del

evento trombótico, la incidencia de TVP mostró un comportamiento de tendencia similar

(0.98% vs 1.84%, p=0.068), mientras que las diferencias son prácticamente inexistentes

entre los grupos para la presentación clínica de una TEP (0.57 vs 0.68%, p=0.725).

Una cuestión interesante en este punto puede ser el tiempo transcurrido desde la

administración de la última dosis de enoxaparina hasta la aparición del evento trombótico.

Seleccionando sólo los pacientes en los que se diagnosticó la trombosis tras la

finalización de la pauta de tromboprofilaxis, encontramos 13 pacientes (7 del G-PRE y 6

del G-POST). Realizando una curva de incidencia en función de los días transcurridos, las

líneas de ambos grupos son prácticamente paralelas, sin ninguna diferencia; estos datos

pueden ser interpretados en el sentido de la nula influencia del final de la profilaxis con

enoxaparina en la incidencia posterior de eventos trombóticos (figura 12).

122 Discusión

Por lo tanto, los dos protocolos estudiados han presentado una incidencia global de

eventos trombóticos clínicos similares, pudiendo representar, en términos de eficacia, dos

posibilidades de empleo de enoxaparina en la profilaxis de la ETEV en los pacientes

intervenidos de cirugía ortopédica mayor.

PRÁCTICA HABITUAL DE PROFILAXIS ANTITROMBÓTICA

De los 2688 pacientes incluidos para el análisis final de eficacia 1476 (55%)

recibieron la primera dosis de 40 mg de enoxaparina antes del acto quirúrgico y los 1221

restantes (45%) la recibieron según el protocolo postoperatorio de estudio. Este resultado

demuestra que en la práctica diaria en nuestro medio, la tromboprofilaxis se administra

preferentemente en el periodo preoperatorio, aunque un porcentaje no desdeñable de los

pacientes no reciben la primera dosis preoperatoria que está establecida en el protocolo

habitual.

El protocolo de profilaxis escogido para cada paciente no estuvo determinado por

el tipo de intervención, pues ésta se inició antes de la cirugía en el 54% y 55% en los

pacientes intervenidos de ATR y ATC respectivamente. Uno de los aspectos que podía

pensarse que quizás tuviera influencia en la elección era el tipo de anestesia con que iban

a ser intervenidos los pacientes, pero los resultados muestran que esto no fue así y que la

técnica anestésica fue independiente de la profilaxis pautada (y viceversa): anestesia

neuraxial (subaracnoidea más epidural) en el 87.6% de los pacientes que recibieron la

enoxaparina preoperatoria y en el 84.2% de los que la recibieron tras la cirugía. Si bien es

cierto que estos resultados pueden ser parcialmente sorprendentes, la explicación la

podemos encontrar en las recomendaciones publicadas en su momento (anterior a la

recogida de datos) por parte de la Sociedad Española de Anestesiología y Reanimación

(SEDAR). En esta Guía se propone como seguro un intervalo de tiempo de 12 horas

Discusión 123

como ventana de seguridad necesaria para la realización de una anestesia neuraxial tras

la administración de una dosis profiláctica de enoxaparina o de cualquier otra HBPM (Llau

et al 2001). Esta recomendación se cumple si la dosis preoperatoria se administra la

tarde-noche antes de la intervención, en función del momento del día en que vaya a ser

intervenido el paciente.

DURACIÓN DE LA PROFILAXIS

La duración media de la profilaxis realizada fue de 33.9 días, sin encontrarse

diferencias significativas entre los grupos de administración de enoxaparina ni,

sorprendentemente, tampoco entre los tipos de cirugía realizada.

La duración óptima de la tromboprofilaxis en estos pacientes sigue siendo objeto

de controversia. Según la “Guía de Profilaxis Tromboembólica en Cirugía Ortopédica y

Traumatología”, publicada por el Grupo de Estudio del Tromboembolismo de la SECOT

(actualización del año 2007), la duración recomendada para la tromboprofilaxis tras la

ATR sería de 4 semanas, con un grado de recomendación B y tras la ATC entre 4 y 6

semanas con un grado de recomendación A (Granero et al, 2007). Estas

recomendaciones se hacen aún reconociéndose en la propia guía que en los pacientes

intervenidos de ATR la prolongación de la profilaxis no disminuye significativamente la

tasa de TVP venográfica (17.5% en el caso de prolongar la profilaxis frente al 20.8% en

profilaxis de 7-10 días de duración). En la Guía de la ACCP (Geerts et al, 2008), se

recomienda una duración mínima de 10 días de profilaxis en ATR (grado de

recomendación 1A) con la sugerencia de que se puede prolongar hasta los 35 días (2B);

para las ATC se establece en 35 días la mejor opción de duración de la profilaxis (grado

de recomendación 1A). Por su parte, la guía NICE, publicada en 2010 establece la

duración recomendada de la profilaxis en 10-14 días para la ATR y 28-35 días para la ATC

124 Discusión

(Guía NICE, 2010), sin otros comentarios al respecto. Finalmente, la Guía de la SFAR

publicada on-line en el mes de diciembre de 2011 recomienda una duración mínima de

tromboprofilaxis en la ATR de 14 días, sugiriendo con un nivel de evidencia 2+ su

prolongación hasta los 35 días; para las ATC, la duración recomendada es de 35 días (1+)

(Samama CM et al, 2011 (2)) (niveles de evidencia según Harbour et al, 2001).

A pesar de la controversia, estos datos muestran un posible aspecto de mejora de

la tromboprofilaxis en las intervenciones de cirugía ortopédica mayor cuando se emplea

una HBPM en general y enoxaparina en particular, sobre todo en relación con la duración

mínima recomendada en cada uno de los procedimientos quirúrgicos.

CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS

Entre las características basales de los pacientes, los pertenecientes al grupo de

administración de la primera dosis de enoxaparina en el periodo preoperatorio

presentaron mayor número de factores de riesgo potencialmente trombogénicos que los

de inicio postoperatorio. Ello puede ser debido a que este estudio es observacional, de

práctica clínica habitual, y que el ingreso hospitalario de los pacientes que van a ser

intervenidos quirúrgicamente el día antes de la cirugía es un criterio en general

heterogéneo, dependiente en muchas ocasiones de cada Centro Hospitalario. Para la

decisión además se pueden conjugar y valorar cuestiones como la comorbilidad de cada

paciente o la edad del mismo. En nuestro estudio, estas pueden ser las causas de

encontrar un número mayor de pacientes con comorbilidad asociada a “riesgo trombótico

potencial” en el grupo de inicio de la tromboprofilaxis en el preoperatorio. Si el paciente se

encuentra ingresado en el Hospital desde el día anterior a la cirugía, no es práctica

inhabitual la administración de una primera dosis de enoxaparina la tarde anterior. Para

evitar esta limitación y el sesgo que pudiera asociar, se ha hecho una valoración del

Discusión 125

riesgo trombogénico real inherente a cada uno de ellos (antecedentes personales de

ETEV, obesidad, venas varicosas, encamamiento previo a la cirugía, Diabetes Mellitus). El

resultado mostró que los pacientes con alguno de los tres primeros factores presentaron

un riesgo superior a desarrollar un episodio clínico de ETEV tras la intervención de ATR o

ATC: fue significativo el riesgo asociado a los antecedentes personales de ETEV, tanto

para el desarrollo posterior de una TVP (p<0.001) como para el de un TEP (p=0.005),

mientras que la obesidad y las venas varicosas sólo lo fueron para el desarrollo de una

TVP clínica (p=0.033 y p=0.008 respectivamente), pero no para la presentación de un

TEP (p=0.384 y p=0.834 respectivamente). Al incluir estos factores en el modelo de

regresión logística multivariante, el protocolo de administración de enoxaparina

preoperatoria seguía mostrando una ligera tendencia no significativa a presentar mayor

riesgo asociado de desarrollo de TVP (OR=1.61, p=0.183) que desapareció cuando el

evento analizado fue la presentación de un TEP (OR=1.16, p=0.755).

Por lo tanto, tras el análisis mostrado, se puede afirmar que, en nuestro estudio el

protocolo de administración de 40 mg de enoxaparina de inicio en el postoperatorio entre

las 6 y las 12 horas tras el final de la intervención quirúrgica presentó una eficacia similar

al considerado como “patrón oro” en nuestro medio, que es el inicio de la profilaxis

antitrombótica con la administración preoperatoria de 40 mg de enoxaparina 12 horas

antes de la cirugía.

PÉRDIDA DE PACIENTES

De los 3695 pacientes recogidos para el estudio, 2688 (73%) fueron considerados

válidos para el análisis de eficacia. Si bien puede parecer que sea un porcentaje bajo, no

es así cuando se compara con ensayos clínicos randomizados recientes (eficacia en la

profilaxis antitrombótica de los nuevos anticoagulantes orales) en los que los criterios

126 Discusión

venográficos sirven para la evaluación principal del criterio de eficacia. En estos estudios

el porcentaje de pacientes válidos para el análisis se sitúa alrededor del 73% (Eriksson et

al, 2007(2)), el 64% (Lassen et al, 2008) o el 65% (Lassen et al, 2010) para estudios

como REMODEL, RECORD-3 o ADVANCE-2 respectivamente. En nuestro estudio la

pérdida de pacientes no se puede atribuir a esa causa común en múltiples ensayos

clínicos que es la dificultad de la interpretación de un estudio venográfico: 741 pacientes

(20% de todos los pacientes recogidos) fueron excluidos porque, aún habiendo recibido

enoxaparina como profilaxis antitrombótica, su administración no se hizo en el tiempo

adecuado para ser incluidos en el estudio comparativo, bien porque la dosis inicial de

enoxaparina fuera administrada más de 12 horas antes de la cirugía (428 pacientes, 12%

del total), o bien porque lo fuera más de 12 horas después del final de la misma (313

pacientes, 8% de todos los pacientes) (figura 8). Estos datos, que inicialmente podrían

relacionarse con una supuesta merma en la interpretación de los resultados, deben ser

vistos como un elemento más de lo que es la práctica diaria de administración de los

protocolos de tromboprofilaxis farmacológica, en este caso con enoxaparina, y que

probablemente puedan extenderse a la práctica habitual con cualquier fármaco con el que

se tenga experiencia de manejo. Esta situación suele implicar la aplicación con criterios

más bien laxos de los protocolos reconocidos en cada caso. El escaso número de

pacientes de cada uno de estos grupos “fuera de estudio” no permite hacer un subanálisis

de eficacia ni de seguridad con los mismos, si bien ambos grupos estarían encuadrados

en protocolos probablemente subóptimos (Lassen, 2009).

CIRUGÍA DE RODILLA

De entre los 2688 pacientes incluidos, 1440 (54%) fueron intervenidos para realizar

una ATR. De ellos, 782 (54%) pertenecieron al G-PRE y 658 (46%) al G-POST. El análisis

Discusión 127

de eficacia en este subgrupo amplio de pacientes no mostró ninguna diferencia entre los

grupos de profilaxis, con incidencias muy similares en ambos tanto en lo referente a

eventos trombóticos globales como a TVP o TEP analizados separadamente, pudiendo

destacar únicamente que dos pacientes del G-POST sufrieron una TVP seguida de un

TEP a los 3 y 4 días respectivamente, mientras que esto no ocurrió en ninguno de los

pacientes del G-PRE. Por tanto, para la ATR la incidencia de trombosis fue similar, y la

tasa de pacientes con eventos trombóticos idéntica (13/782, 1.66% vs 11/658, 1.67%,

p=0.99) (tabla 17). Cuando se hace el mismo análisis de regresión logística multivariante

realizado en el total de pacientes, no se observan diferencias significativas entre los

grupos de profilaxis ni para el desarrollo de TVP (OR para el G-PRE 0.75, p=0.569) ni

para el desarrollo de TEP (OR para el G-PRE 0.69, p=0.582) (tabla 18). En este grupo de

pacientes tanto los antecedentes de haber padecido una ETEV previa como la presencia

de venas varicosas fueron factores de riesgo que significativamente incrementaron la

incidencia de TVP en los pacientes que los presentaban, y no lo fue la obesidad. Estos

resultados son similares y pueden ser perfectamente asimilables a los publicados en

algunos de los estudios ya comentados, aunque ligeramente inferiores a los publicados

en el estudio FOTO (2.8%) (Samama et al, 2007) y a los publicados en el trabajo del

grupo de estudio con bemiparina (1.78%) (Abad et al, 2007), si bien siempre es necesario

ser muy cautelosos cuando se comparan los resultados entre diferentes estudios.

La curva de Kaplan-Meier en que se muestra el momento de presentación del

primer evento trombótico (TVP o TEP) desde la realización de la ATR en función del

momento de inicio muestra un comportamiento final similar. Sin embargo, el diagnóstico

del evento trombótico fue, globalmente, más tardío entre los pacientes del G-POST.

Además es de señalar que todos los pacientes del G-PRE que presentaron trombosis

seguían recibiendo profilaxis con enoxaparina, incluso el que lo presentó a los 41 días

128 Discusión

tras la intervención quirúrgica. Entre los pacientes del G-POST, 5 de los 6 que

presentaron el evento trombótico en los primeros 30 días seguían en tratamiento con

enoxaparina, mientras uno de ellos la había dejado 5 días antes, habiendo seguido una

pauta corta de 15 días; los 4 pacientes que presentaron una trombosis entre los días 31 y

60 ya habían terminado con el periodo de profilaxis, entre 6 y 28 días antes, aunque en

dos de ellos la duración de la misma fue inferior a 30 días; el paciente que presentó una

TVP a los 61 días de la cirugía había recibido enoxaparina durante 37 días desde la

cirugía.

Si bien la media de profilaxis con enoxaparina en los pacientes intervenidos de ATR

fue de 34.3 días, entre los 23 pacientes que presentaron eventos trombóticos en este

grupo, 5 de ellos ya habían terminado la profilaxis con enoxaparina (en 2 de ellos la pauta

elegida fue una pauta corta de 15 días de duración, y en el otro paciente la duración de la

profilaxis fue de 26 días). Este aspecto puede indicar que, en este caso, los eventos

trombóticos pudieran estar más en relación con la menor duración de la tromboprofilaxis

que con el tipo de protocolo de administración de enoxaparina en que se encontraban los

pacientes.

CIRUGÍA DE CADERA

Los pacientes intervenidos de ATC que fueron evaluables para eficacia sumaron en

total 1248 (46% del total de pacientes). De todos ellos, 685 pertenecieron al G-PRE (55%)

y 563 al G-POST (45%). El análisis de eficacia en este subgrupo de pacientes mostró una

incidencia global de pacientes con eventos trombóticos del 2.08% (26/1248), ligeramente

superior al observado en el grupo de ATR. Este resultado es inverso y mayor al publicado

en algunos trabajos, por ejemplo el estudio FOTO, ya citado anteriormente (Samama et

al, 2007), en el que la incidencia de trombosis fue superior entre los pacientes

Discusión 129

intervenidos de ATR (1.3% para ATC y 2.8% para ATR). Si se compara con los resultados

obtenidos en el estudio realizado con bemiparina administrada en el postoperatorio

(Otero-Fernández et al, 2008), la incidencia de trombosis entre los 825 pacientes

intervenidos de ATC incluidos en el mismo fue de 1.82% (ligeramente menor a nuestro

resultado) frente al 1.75% de incidencia observado en los pacientes intervenidos de ATR.

A pesar de estas diferencias, se puede afirmar que, en el contexto de un estudio

observacional como el presente, nuestros resultados se encuentran dentro de lo

esperable y lo ya publicado hasta la fecha.

El análisis comparativo por grupos de profilaxis entre las ATC mostró una diferencia

significativa entre los eventos ocurridos en el G-PRE (21/685, 3.07%) frente a los

pertenecientes al G-POST (5/563, 0.89%) (p=0.012). Esta diferencia, se debe

fundamentalmente a la incidencia de TVP, donde la comparación también muestra

significación estadística favorable al protocolo de inicio postoperatorio (p=0.017). Con la

realización del análisis de regresión logística multivariante, los resultados siguen siendo

similares y sugieren que el protocolo postoperatorio es superior al preoperatorio en la

prevención de la TVP (p=0.036), mientras que en la prevención del TEP sólo se puede

hablar de tendencia no significativa favorable también al protocolo postoperatorio

(p=0.290). En este punto parece necesaria una referencia al metanálisis publicado por

Hull et al en que se comparaban los resultados habidos hasta el momento en las pautas

preoperatoria frente a la postoperatoria (Hull et al, 1999). La referencia es necesaria

porque los resultados de dicho metanálisis son inversos a los encontrados en este trabajo

(mayor incidencia de ETEV en los pacientes que recibieron profilaxis de inicio en el

postoperatorio frente a los que la recibieron de inicio en el preoperatorio), aunque la

incidencia no sea comparable (el metanálisis está basado en eventos trombóticos

flebográficos sintomáticos y asintomáticos). Estos resultados que pueden considerarse

130 Discusión

contrapuestos a los de la presente tesis doctoral, deben también analizarse de forma

cautelosa en la comparación, pues sólo se incluyeron resultados de 6 estudios, 2 con

pacientes que recibieron la primera dosis de una HBPM en el preoperatorio (en total

únicamente 329 pacientes) frente a 4 estudios donde la primera dosis se administró en el

postoperatorio (en total 658 pacientes); también habría que tener en cuenta que estos

estudios incluyeron pacientes que recibieron 30 mg de enoxaparina cada 12 horas y otros

que recibieron 40 mg cada 24 horas, pero en los que la primera dosis fue “en las primeras

24 horas del postoperatorio”, sin más detalles.

Entre los factores de riesgo trombótico analizados sólo los antecedentes

personales de ETEV suponen un riesgo estadísticamente significativo para el desarrollo

tanto de TVP (OR=4.66, p=0.021) como de TEP (OR=20.14, p<0.001). En este grupo de

pacientes, las venas varicosas no llegan a tener significancia estadística en el incremento

del riesgo ni para el desarrollo de una TVP ni de un TEP, aunque la OR muestra una

influencia claramente superior hacia el desarrollo de una TVP.

Analizando el momento de presentación del primer evento trombótico en los

pacientes intervenidos de ATC, se observa una evolución sin repunte tras la suspensión

de enoxaparina, cuya duración media de administración fue de 33.8 días, con un rango

que osciló entre 3 y 90 días. A su vez sorprende la rama de los pacientes del G-POST,

pues los 5 pacientes con trombosis de este grupo aparecen en los primeros 11 días tras la

cirugía, no habiéndose recogido ningún otro evento trombótico a partir de ese día. Este

comportamiento no es del todo habitual, si bien en el ya citado estudio FOTO (Samama et

al, 2007) la curva de Kaplan-Meier eventos trombóticos/tiempo de aparición de los

pacientes intervenidos de ATC tiene un dibujo más parecido al del G-POST que al del G-

PRE de nuestro estudio, con sólo 3 pacientes con eventos trombóticos tras el alta

hospitalaria.

Discusión 131

HEMORRAGIAS

El criterio principal de valoración de la seguridad fue la incidencia de hemorragias

acaecidas en el seguimiento de los pacientes. En primer lugar, destacando que la

incidencia global es globalmente superior a la registrada en otros estudios, lo primero que

se debe comentar es el criterio de evaluación del sangrado, diferente no sólo entre los

estudios observacionales sino, incluso, entre los ensayos clínicos más recientes de los

nuevos anticoagulantes orales. Por lo tanto, en este punto, la comparación con los datos

publicados parece poco adecuada.

Haciendo una crítica únicamente de los resultados de nuestro propio estudio, cabe

decir que el grupo de pacientes que recibió la primera dosis de enoxaparina en el

preoperatorio resultó con un índice de hemorragias asociado significativamente mayor

que el grupo de inicio postoperatorio. Dado que los datos demográficos presentaron una

número mayor de pacientes con “perfil hemorrágico”, y debido a que el número total de

pacientes con esta situación fue muy bajo, se decidió prescindir de estos 44 pacientes

para realizar un análisis de seguridad posterior. Los resultados son prácticamente

idénticos a los que se obtienen sin la exclusión de estos pacientes: el grupo G-PRE tiene

un índice de sangrado superior al G-POST, de forma significativa.

Estos resultados muestran una tendencia inversa a la publicada en los metanálisis

de Hull y Strebel (Hull et al, 2000; Strebel et al, 2002), donde las conclusiones, en

términos de seguridad, fueron que los pacientes en los que se administraba la HBPM en

el periodo postoperatorio en las primeras 24 horas presentaban un índice de sangrado

superior a los que la recibían preoperatoriamente, si bien en ninguno de los estudios

analizados en los metanálisis se hacía una comparación como la realizada en nuestro

estudio (el mismo fármaco administrado, a las mismas dosis, pero en momentos de

132 Discusión

administración de la primera inyección diferentes). De la misma forma, los criterios de

evaluación del sangrado en los mismos son heterogéneos, con unas subclasificaciones

en algunos de ellos en “hemorragias mayores y menores” que no se repite en todos.

Si bien no es tampoco completamente comparable, se debería citar un estudio en

que se confrontan dos regímenes de profilaxis similares a los del presente estudio,

aunque con fármacos diferentes (enoxaparina 40 mg iniciada antes de la cirugía frente a

bemiparina 3500 UI iniciada entre las 6 y las 12 horas tras el final de la misma) (Navarro-

Quilis et al, 2003). La incidencia de hemorragias en ambos grupos fue similar, aunque el

escaso número de pacientes puede limitar la comparación de datos.

Se ha hecho un análisis de los pacientes que se calificaron como “de perfil

hemorrágico” según los factores de riesgo que se determinaron en el protocolo del

estudio. Los resultados de estos datos indican que, efectivamente, el sangrado fue más

frecuente entre estos pacientes (10 hemorragias contabilizadas entre los 44 pacientes, lo

que supone una incidencia de 20.8%) y alertan al clínico en el sentido de que cualquiera

de estos factores va a representar un riesgo significativo de sangrado en el postoperatorio

con todas las implicaciones que ello pueda suponer.

Por tanto y en resumen, los datos de hemorragia en nuestro trabajo muestran un

beneficio para los pacientes en que se administra la profilaxis en el postoperatorio,

aunque no tengan una correlación con lo publicado hasta el momento. En términos de

seguridad en relación con el sangrado, estos resultados apoyarían el inicio en el

postoperatorio, reforzando las recomendaciones que en este sentido se han hecho en las

guías publicadas y una de cuyas preocupaciones siempre ha sido la seguridad de los

protocolos postoperatorios cercanos a la cirugía.

Discusión 133

EXITUS

Durante el periodo de seguimiento hubo 5 pacientes que fallecieron, 4 de los

cuales pertenecían al G-POST y el otro al G-PRE. Es un dato que favorecería la

recomendación de uso de enoxaparina de inicio preoperatorio, pues la mortalidad por

todas causas es un objetivo de seguridad que suele tenerse en cuenta de forma

combinada en muchos de los ensayos clínicos recientes. Sin embargo, estudiando

detenidamente los pacientes (ver anexo 3), el exitus se produce a los 6, 10, 13 y 42 días

después de realizada la cirugía (pacientes del G-POST) y a los 26 días de la misma

(paciente fallecido del G-PRE). Los exitus se produjeron sin relación con eventos

trombóticos ni hemorrágicos, y en ninguno de los pacientes llama la atención datos graves

de comorbilidad ni factores trombóticos o hemorrágicos.

Los datos muestran un mayor índice de mortalidad entre los pacientes que

recibieron enoxaparina en el periodo postoperatorio (4/1221, 0.33%) que entre los que la

recibieron en el preoperatorio (1/1467, 0.07%) que si bien es un dato importante a tener

en cuenta, la baja tasa de mortalidad y el que ninguno de los exitus tuviera relación con

eventos trombóticos ni hemorrágicos, hace pensar que es un resultado independiente del

protocolo de enoxaparina administrado.

LIMITACIONES DEL ESTUDIO

Es necesario resaltar las limitaciones del trabajo, dado que se trata de un estudio

retrospectivo de práctica clínica habitual, en el que se recogen eventos clínicos, de los

cuales, los trombóticos no fueron detectados inicialmente mediante la realización

sistemática de venografía. Este tipo de estudios añade información del “día a día”, que no

134 Discusión

suele estar disponible y que no se puede obtener a partir de los ensayos clínicos

randomizados, tal como señala Black en su editorial del BMJ (Black, 1996).

Así por ejemplo, los criterios de inclusión y sobre todo los de exclusión de los

ensayos clínicos, pueden representar un sesgo respecto a lo que es la práctica clínica

diaria con la inclusión de pacientes “no seleccionados”, y en la que la aplicación de los

protocolos recomendados por las distintas guías de práctica clínica se hace de forma más

laxa que en los primeros. Igualmente, la limitación de no haber realizado venografías

sistemáticas a los pacientes es, en principio, una restricción en la interpretación de los

resultados. Sin embargo, en la práctica diaria no se realiza venografía a los pacientes

intervenidos de ATR o ATC en búsqueda de eventos trombóticos, y es la aparición

eventual de la sintomatología la que determina que se busque de forma activa esta

complicación. En esta línea de trabajo, en algunos escritos se llega a cuestionar que sean

los criterios venográficos los únicos válidos para determinar absolutamente el grado de

recomendación de un fármaco en una cierta indicación. Así se hace constar en una de las

publicaciones de la ACCP al otorgar un valor relativamente bajo a la prevención de

eventos trombóticos venográficos frente a otros criterios como el índice de hemorragias

(Geerts et al, 2004). Con ello, justifica, por ejemplo, que fondaparinux no presente un

grado de recomendación superior a las HBPM en la prevención de la ETEV en las ATR o

ATC aún a pesar de los resultados superiores que muestran los estudios del

pentasacárido frente a enoxaparina, precisamente basados en las denominadas

“trombosis venográficas” (Geerts et al, 2004). Además, si bien parece que existe una

relación entre las trombosis detectadas por venografía y las trombosis sintomáticas, la

incidencia de las segundas se multiplica por 5 en el caso de las ATC y hasta por 21 en el

caso de las ATR cuando nos referimos a las primeras (Quinlan et al, 2007). Finalmente, la

relevancia de las trombosis distales diagnosticadas por venografía es, cuando menos,

Discusión 135

cuestionable (Samama et al, 2011 (1)). Por ello, la Agencia Europea del Medicamento

(EMEA) ha realizado la recomendación para futuros ensayos clínicos de contemplar de

forma conjunta tres criterios: las trombosis venosas profundas proximales sintomáticas o

asintomáticas, las embolias pulmonares y los exitus relacionados con la enfermedad

tromboembólica venosa (EMEA, 2008).

Razonamientos similares (y además, en este caso, de subjetividad en la

interpretación de los propios resultados), se podrían hacer para no considerar adecuada

la realización sistemática de una prueba no invasiva como el eco-doppler antes del alta

hospitalaria a estos pacientes para la detección de trombosis asintomáticas, tal como se

recoge en la nueva Guía de Prevención de la Enfermedad Tromboembólica Venosa de la

SFAR (Samama et al, 2011 (2)). En una publicación realizada en el año 2008, Monreal et

al plantearon precisamente la posibilidad de “adelantarse” a la aparición de un evento

trombótico tras el alta hospitalaria con la realización de una eco-doppler en los miembros

inferiores en aquellos pacientes que presentaran algún signo clínico de sospecha de

trombosis venosa asintomática (Monreal et al, 2008). La prueba detectaría sólo al 44% de

los pacientes que posteriormente desarrollarían una ETEV, precisándose estudios más

amplios y randomizados para valorar completamente la eficacia de la realización

sistemática de esta prueba.

En relación con los aspectos de seguridad, es necesario también contemplar las

limitaciones del estudio, cuyas implicaciones son similares a las ya relatadas para los

aspectos de eficacia. La propia definición de hemorragia clínicamente significativa, sin

precisar más y dejando a la propia subjetividad del observador la valoración de la misma,

es, de entrada, uno de los mayores limitantes en este sentido. Con todo, sin embargo,

cabe decir que la definición y el diagnóstico fue idéntico para todos los grupos de pacintes

136 Discusión

incluidos en el estudio, por lo que la comparación entre ellos podría considerarse

aceptable. No deben, por contra, extrapolarse los datos de hemorragia a otros estudios en

un intento de comparar resultados, pues tanto las definiciones como el contexto o los

métodos de diagnóstico varían entre los diferentes estudios.

Por tanto, los datos de hemorragias recogidos hay que tenerlos en cuenta en el

contexto del tipo de estudio y la metodología empleados, sin que sean comparables a

otro.

Discusión 137

138 Discusión

CONCLUSIONES

1.- En la práctica clínica habitual la tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg/24h en

los pacientes que se intervienen de artroplastia total de rodilla o cadera se inicia tanto en

el preoperatorio, preferentemente alrededor de 12 horas antes de la cirugía, como en el

postoperatorio, de forma más habitual entre 6 y 12 horas tras el final de la cirugía.

2.- La tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg/24h sc de inicio en el postoperatorio

entre las 6 y las 12 horas tras el final de la cirugía, en pacientes que se intervienen de

artroplastia total de rodilla o cadera presenta una eficacia similar al inicio de dicha

profilaxis 12 horas antes de la intervención.

3.- En pacientes que se intervienen de artroplastia total de rodilla, la

tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg/24h sc de inicio en el postoperatorio entre las 6 y

las 12 horas tras el final de la cirugía, presenta una eficacia similar al inicio de dicha

profilaxis 12 horas antes de la intervención, tanto en la prevención de la trombosis venosa

profunda como del tromboembolismo pulmonar.

4.- En pacientes que se intervienen de artroplastia total de cadera, la


las 12 horas tras el final de la cirugía, es más eficaz que el inicio de dicha profilaxis 12

horas antes de la intervención en la prevención de trombosis venosa profunda, y presenta

una eficacia similar en la prevención de tromboembolismo pulmonar.

Conclusiones 141

5.- La tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg/24h sc de inicio en el postoperatorio

entre las 6 y las 12 horas tras el final de la cirugía, en pacientes que se intervienen de

artroplastia total de cadera o rodilla es más segura que la de inicio 12 horas antes de la

intervención.

6.- En pacientes que se intervienen de artroplastia total de rodilla, la


las 12 horas tras el final de la cirugía, presenta un índice de sangrado similar al inicio de

dicha profilaxis 12 horas antes de la intervención.

7.- En pacientes que se intervienen de artroplastia total de cadera, la


las 12 horas tras el final de la cirugía, presenta menor índice de sangrado que el inicio de

dicha profilaxis 12 horas antes de la intervención.

8.- En pacientes que se intervienen de artroplastia total de rodilla o cadera, la

tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg/24h sc se puede iniciar tanto 12 horas antes de

la cirugía como entre 6 y 12 horas después de la misma, pudiendo considerarse ambas

opciones como válidas.

142 Conclusiones

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Bibliografía 151

152 Bibliografía

ANEXOS

ANEXO 1

RELACIÓN DE HOSPITALES PARTICIPANTES EN LA RECOGIDA DE DATOS DEL ESTUDIO

Anexos 155

156 Anexos

Hospital Xeral, Lugo Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia

Complejo Hospitalario Cristal-Piñor Hospital Morales Meseguer, Murcia

Hospital Arquitecto Marcide, Ferrol Hospital General de Elche, Elche

Hospital POVISA, Vigo Hospital de San Juan, Alicante

Complejo Hospitalario de Conxo, Santiago de Compostela Hospital Comarcal, Denia

Hospital General Yagüe, Burgos Hospital Clinco Virgen de la Victoria, Málaga

Hospital Covadonga, Oviedo Hospital Clínico San Cecilio, Granada

Hospital Virgen Blanca, LeónHospital de Traumatología Virgen de las Nieves, Granada

Hospital Cabueñes, Gijón Hospital Torrecárdenas, Almería

Hospital Marqués de Valdecilla, Santander Hospital General del SAS, Jaén

Clínica Ubarmin, Pamplona Hospital Virgen Macarena, Sevilla

Hospital Miguel Servet, Zaragoza Hospital Juan Ramón Jiménez, Huelva

Hospital Santiago Apóstol, Pamplona Hospital del Mar, Cádiz

Hospital de Cruces, Bilbao Hospital Reina Sofía, Córdoba

Hospital de Aránzazu, San Sebastian Hospital Puerto Real, Puerto Real

Hospital Juan XXIII, Tarragona Fundación Jiménez Díaz, Madrid

Hospital de la Cruz Roja, Hospitalet de Llobregat Hospital La Paz (COT-1), Madrid

Hospital del Mar, Barcelona Hospital La Paz (COT-2), Madrid

Clínica Dexeus, Barcelona Hospital Ramón y Cajal, Madrid

Hospital San Juan de Reus, Tarragona Fundación Alcorcón, Alcorcón

Anexos 157

Hospital Fundación Son Llatzer, Palma de Mallorca Hospital Severo Ochoa, Madrid

Hospital Arnau de Vilanova, Lérida Hospital Gregorio Marañón, Madrid

Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona Hospital Getafe, Getafe

Hospital de Traumatología Vall d´Hebrón, Barcelona Hospital Virgen de la Salud, Toledo

Hospital Parc Taulí, Sabadell Hospital Infanta Cristina, Huelva

Hospital La Fe, Valencia Hospital de la Princesa, Madrid

Hospital Clínico, Valencia Hospital Príncipe de Asturias, Madrid

Hospital de Vinaroz, Vinaroz Hospital General de Segovia, Segovia

Hospital Arnau de Vilanova, Valencia Hospital Insular, Las Palmas

Hospital de Requena, RequenaResidencia Nuestra Señora de la Candelaria, Tenerife

158 Anexos

ANEXO 2

DATOS PERSONALIZADOS DE TODOS LOS PACIENTES CON EVENTOS TROMBÓTICOS

Anexos 159

160 Anexos

Anexos 161

162 Anexos

Anexos 163

164 Anexos

ANEXO 3

DATOS PERSONALIZADOS DE TODOS LOS PACIENTES FALLECIDOS

Anexos 165

166 Anexos

Anexos 167

168 Anexos

ANEXO 4

ABREVIATURAS EMPLEADAS EN EL TEXTO

Anexos 169

170 Anexos

AT: antitrombinaATR: artroplastia total de rodillaATC: artroplastia total de caderaDa: DaltonsDD: dímero DELISA: inmunoenzimoanálisisEPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónicaETEV: enfermedad tromboembólica venosaHBPM: heparina de bajo peso molecularHNF: heparina no fraccionadaINR: International Normalized RatioPAI: inhibidor tisular del plasminógenoPTP: probabilidad clínica pretestTAC: tomografía axial computerizadaTEP: tromboembolismo pulmonarTFPI: tissue factor pathway inhibitorTTPA: tiempo parcial de tromboplastina activadaTVP: trombosis venosa profundat-PA: activador tisular del plasminógenoVPN: valor predictivo negativo

Anexos 171

UNIVERSIDAD CATÓLICA DE VALENCIA “SAN VICENTE MÁRTIR ...

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