11

TecnologTecnologíía Farmaca Farmacééutica IIIutica III

UNAM – Facultad de Química

Luzdei Salazar FrancoJuan Voutssas Lara

22

SUPOSITORIOS SUPOSITORIOS

Son formas farmacSon formas farmacééuticas suticas sóólidas de lidas de diferentes pesos y formas, usualmente diferentes pesos y formas, usualmente medicadas, para insercimedicadas, para insercióón en el recto, la n en el recto, la vaginavagina o la uretra.o la uretra.

33

Tipos de supositorios Tipos de supositorios Supositorios rectalesSupositorios rectalesRedondeados de uno o ambos extremos y con un peso aproximado Redondeados de uno o ambos extremos y con un peso aproximado de 2 g.de 2 g.

Supositorios vaginales Supositorios vaginales De forma globular u ovoidea de 5 g de peso aproximadamente.De forma globular u ovoidea de 5 g de peso aproximadamente.

Supositorios uretrales Supositorios uretrales Denominados candelillas. DiDenominados candelillas. Diáámetro de 5 metro de 5 mmmm; 50 ; 50 mmmm de longitud de longitud para mujeres y 125 para mujeres y 125 mmmm para hombres; 2 g para mujeres y 5 g para para hombres; 2 g para mujeres y 5 g para hombres. hombres.

Nota: Utilizando manteca de cacao como base

44

AnatomAnatomíía del Rectoa del RectoÚÚltimos 150 ltimos 150 -- 200 mm del 200 mm del aparato digestivo.aparato digestivo.Pared relativamente lisa Pared relativamente lisa (sin vellosidades).(sin vellosidades).ÁÁrea total: rea total: 300 300 -- 400 cm400 cm22

pH: 7.2 pH: 7.2 –– 7.5 (7.5 (pocapocacapacidadcapacidad amortiguadoraamortiguadora).).RecubrimientoRecubrimiento de de mocomocoVVTOTTOT ≈≈ 3 ml y con un 3 ml y con un grosorgrosorde ~ 100 de ~ 100 µµm.m.

55

AnatomAnatomíía del Rectoa del Recto

Tomado de: Wikipedia.com

66

AnatomAnatomíía del penea del pene

MUSE ®Principio Activo:

Alprostadil

77

Mecanismo de AbsorciMecanismo de AbsorcióónnFFáármacos disueltos:rmacos disueltos:

1.1. DisoluciDisolucióón o derretimiento del vehn o derretimiento del vehíículo en la capa mucosa.culo en la capa mucosa.2.2. ExtracciExtraccióón de agua de los tejidos adyacentes por presin de agua de los tejidos adyacentes por presióón n

osmosmóótica (sensacitica (sensacióón dolorosa para el paciente) como la n dolorosa para el paciente) como la difenilhidantodifenilhidantoíínana..

3.3. DifusiDifusióón pasiva.n pasiva.

88

VentajasVentajas–– Puede ser administrado a Puede ser administrado a pacientes inconcientespacientes inconcientes, cuando , cuando no se no se

puede administrar por vpuede administrar por víía orala oral o cuando el o cuando el efecto del primer efecto del primer paso afecta en gran medida al fpaso afecta en gran medida al fáármacormaco o cuando es o cuando es susceptible susceptible a accia accióón n enzimenzimááticatica ((estearasasestearasas o o peptidasaspeptidasas para fpara fáármacos rmacos peptpeptíídicosdicos).).

–– Administrable a niAdministrable a niñños muy pequeos muy pequeñños, ancianos y a enfermos os, ancianos y a enfermos mentales.mentales.

–– FFáármacos con propiedades organolrmacos con propiedades organoléépticas desfavorables.pticas desfavorables.

Desventajas:Desventajas:–– Poca aceptaciPoca aceptacióón por parte de los adultos (p. ej. EUA n por parte de los adultos (p. ej. EUA óó Reino Reino

Unido).Unido).–– AbsorciAbsorcióón lenta y a veces incompleta.n lenta y a veces incompleta.–– Alta variabilidad Alta variabilidad intraintra e interindividual.e interindividual.

99

Para los supositorios se utilizan Para los supositorios se utilizan intensificadores de la absorciintensificadores de la absorcióón.n.Todos los Todos los surfactantessurfactantes pueden funcionar pueden funcionar como promotores (p. ej. como promotores (p. ej. PolioxietilenoPolioxietilenolaurillauril alcohol alcohol ééter).ter).Desventajas de los intensificadores: Con Desventajas de los intensificadores: Con el tiempo producen irritaciel tiempo producen irritacióón de la mucosa n de la mucosa rectal.rectal.

1010

UsosUsosEfecto local:Efecto local:–– En contra de dolor o picor (en general por presencia de En contra de dolor o picor (en general por presencia de

hemorroides).hemorroides).–– Se dosifica al sitio astringentes, antisSe dosifica al sitio astringentes, antiséépticos, analgpticos, analgéésicos sicos

locales, vasoconstrictores, locales, vasoconstrictores, antiinflamatoriosantiinflamatorios, calmantes y , calmantes y protectores.protectores.

Efecto sistEfecto sistéémico:mico:–– Cualquier fCualquier fáármaco de uso oral con las consideraciones que rmaco de uso oral con las consideraciones que

afectan la afectan la biodisponibilidadbiodisponibilidad..

1111

ParParáámetros que influyen en la metros que influyen en la biodisponibilidadbiodisponibilidad

IrrigaciIrrigacióón (diferencias en la red capilar interpersonal)n (diferencias en la red capilar interpersonal)Naturaleza del Naturaleza del p.ap.a..Propiedades fPropiedades fíísicas del vehsicas del vehíículo: PF, viscosidad, culo: PF, viscosidad, extensibilidad.extensibilidad.Si es hidrosoluble: velocidad de disoluciSi es hidrosoluble: velocidad de disolucióón n fundamental.fundamental.

1212

Modo de acciModo de accióón de los supositorios n de los supositorios rectalesrectales

AcciAccióón mecn mecáánicanicaApariciAparicióón del reflejo de defecacin del reflejo de defecacióón provocado por la presencia de n provocado por la presencia de un cuerpo extraun cuerpo extrañño en el recto.o en el recto.

AcciAccióón local n local Se busca un efecto astringente y sedante a nivel de mucosa rectaSe busca un efecto astringente y sedante a nivel de mucosa rectal y l y esfesfíínteres para aliviar snteres para aliviar sííntomas (prurito, dolor) y afecciones locales.ntomas (prurito, dolor) y afecciones locales.

AcciAccióón sistn sistéémica mica Paso del fPaso del fáármaco a la circulacirmaco a la circulacióónn

1313

FormulaciFormulacióón de supositorios n de supositorios

Shangai Shangai GudrumGudrum MachineryMachineryManufacture Manufacture CoCo., LTD.., LTD.

1414

VehVehíículo (base del supositorio)culo (base del supositorio)La base ideal debe satisfacer las siguientes especificaciones La base ideal debe satisfacer las siguientes especificaciones generales:generales:

Debe ser atDebe ser atóóxica. xica.

No irritante para las mucosas.No irritante para las mucosas.

Compatible con el fCompatible con el fáármaco.rmaco.

Disolverse o fundirse en los lDisolverse o fundirse en los lííquidos rectales. (bases grasas intervalo quidos rectales. (bases grasas intervalo de fuside fusióón menor a 37 n menor a 37 °°CC).).

Viscosidad adecuada.Viscosidad adecuada.

Ser estable fSer estable fíísica y qusica y quíímicamente durante el almacenamiento como micamente durante el almacenamiento como base virgen.base virgen.

1515

VehVehíículo (base del supositorio)culo (base del supositorio)

Intervalo de fusiIntervalo de fusióón pequen pequeñño para permitir la solidificacio para permitir la solidificacióón rn ráápida.pida.

Contractibilidad adecuada (retraerse al solidificar).Contractibilidad adecuada (retraerse al solidificar).

No adherirse al molde No adherirse al molde

Permitir la liberaciPermitir la liberacióón n óóptima del fptima del fáármaco rmaco

Consistencia adecuada en climas variados.Consistencia adecuada en climas variados.

No dar masas excesivamente lNo dar masas excesivamente lííquidas quidas

1616

VehVehíículos grasos (culos grasos (liplipóófilosfilos))Aceites hidrogenados:Aceites hidrogenados:Se obtienen por hidrogenaciSe obtienen por hidrogenacióón de aceites n de aceites vegetales.vegetales.

Productos de consistencia cProductos de consistencia céérea rea OxidaciOxidacióón n dificildificilp.fp.f. entre 33. entre 33--3737°°CCNo permite incorporaciNo permite incorporacióón de soluciones acuosasn de soluciones acuosas

Ejemplos: Ejemplos: CapraolCapraol®®, , de de aceiteaceite de coco.de coco.Estearina de nuez de palma. Estearina de nuez de palma.

1717

GlicGlicééridos ridos semisintsemisintééticosticos ssóólidos lidos

Incorporan pequeIncorporan pequeññas cantidades de soluciones as cantidades de soluciones acuosa.acuosa.Bases muy diferentes en cuanto a Bases muy diferentes en cuanto a p.fp.f. y dureza. . y dureza. SolidificaciSolidificacióón rn ráápida por enfriamiento. pida por enfriamiento. Buen poder de retracciBuen poder de retraccióón al enfriarse.n al enfriarse.Poco viscosos al fundir.Poco viscosos al fundir.

Ejemplo: Ejemplo: AdepsAdeps solidussolidus

Barra de glicerina

1818

Aceites hidrogenados Aceites hidrogenados poliglicosiladospoliglicosilados saturados saturados ((dispersablesdispersables en agua):en agua):

Se obtienen adicionando a los aceites Se obtienen adicionando a los aceites hidrogenados hidrogenados tensoactivostensoactivos con alto HLB.con alto HLB.

Relacionados quRelacionados quíímicamente con los PEG: micamente con los PEG: TweenTween..®®

Esteres de Esteres de áácidos grasos con PEG.cidos grasos con PEG.

Ejemplos: Ejemplos: WitepsolWitepsol®® (Formas con alto (Formas con alto porcentaje de principio activo). porcentaje de principio activo). MassupolMassupol ®® ..

1919

VehVehíículos hidrosolubles (hidrculos hidrosolubles (hidróófilos)filos)Mezclas glicerolMezclas glicerol--gelatina (70%gelatina (70%--14%)14%)

Supositorios de acciSupositorios de accióón laxante.n laxante.PreparaciPreparacióón de n de óóvulos vaginales.vulos vaginales.Induce movimientos peristInduce movimientos peristáálticos.lticos.

MacrogolesMacrogoles

Mezclas de Mezclas de polietilenglicolespolietilenglicoles de diferente peso molecular, a partir de peso de diferente peso molecular, a partir de peso molecular de 800 tienen consistencia smolecular de 800 tienen consistencia sóólida. lida. No funden, se disuelven en la cavidad rectal.No funden, se disuelven en la cavidad rectal.Irritantes para la mucosa rectal.Irritantes para la mucosa rectal.Seden lentamente el principio activo ( liberaciSeden lentamente el principio activo ( liberacióón lenta del principio activo).n lenta del principio activo).Supositorios frSupositorios fráágiles.giles.

2020

Otros excipientes que pueden Otros excipientes que pueden contener un supositoriocontener un supositorio

Antioxidantes Antioxidantes

TensoactivosTensoactivos

ConservadoresConservadores

ViscosantesViscosantes

Lubricantes Lubricantes

Colorantes Colorantes

2121

Aspectos fisicoquAspectos fisicoquíímicos micos Solubilidad del fSolubilidad del fáármaco rmaco

TamaTamañño de parto de partíícula cula

Cantidad del fCantidad del fáármaco rmaco

Influencia del pHInfluencia del pH

Tipo de excipiente Tipo de excipiente

2222

Solubilidad del fSolubilidad del fáármaco en el vehrmaco en el vehíículoculo

Determina el tipo de producto (Supositorios de soluciDetermina el tipo de producto (Supositorios de solucióón o n o Supositorios de suspensiSupositorios de suspensióón).n).

Si el fSi el fáármaco esta disuelto la velocidad de absorcirmaco esta disuelto la velocidad de absorcióón dependern dependeráá de de la la lipofilialipofilia. .

Cuando el coeficiente de particiCuando el coeficiente de particióón de entre el vehn de entre el vehíículo y el agua es culo y el agua es alto, se encontrara en solucialto, se encontrara en solucióón en grado apreciable en el vehn en grado apreciable en el vehíículo. culo.

Su tendencia a salir del vehSu tendencia a salir del vehíículo serculo seráá baja y la velocidad de baja y la velocidad de liberaciliberacióón en el ln en el lííquido rectal serquido rectal seráá baja. baja.

Los supositorios tipo emulsiLos supositorios tipo emulsióón (W/O) son no se aconsejan. n (W/O) son no se aconsejan. Transferencia de molTransferencia de molééculas disueltas en la fase interior serculas disueltas en la fase interior seráá muy muy lenta y la absorcilenta y la absorcióón se vern se veráá muy retrasadamuy retrasada

2323

Solubilidad del fSolubilidad del fáármaco y formulacirmaco y formulacióón de supositoriosn de supositorios

Indeterminada Indeterminada BajaBajaBaja Baja

Base acuosaBase acuosaBajaBajaAlta Alta

Base grasaBase grasaAltaAltaBajaBaja

ElecciEleccióón de la basen de la baseAgua Agua Grasa Grasa Solubilidad en:Solubilidad en:

La base debe tener muy baja afinidad por el fármaco para favorecer la cesión del principio activo

2424

TamaTamañño de parto de partíícula cula

Se sugiere usar partSe sugiere usar partíículas de tamaculas de tamañño entre 50o entre 50--100100µµm.m.Si el fSi el fáármaco se incorpora en forma de suspensirmaco se incorpora en forma de suspensióón el taman el tamañño de o de partpartíícula condiciona la velocidad de disolucicula condiciona la velocidad de disolucióón.n.A menor tamaA menor tamañño de parto de partíícula, menor es la irritacicula, menor es la irritacióón mecn mecáánica nica producida al paciente.producida al paciente.Aumentar al mAumentar al mááximo la superficie de absorciximo la superficie de absorcióón.n.

2525

Influencia de pH. Influencia de pH.

Se pueden utilizar soluciones buffer para Se pueden utilizar soluciones buffer para modificar el pH y favorecer la disolucimodificar el pH y favorecer la disolucióón. n.

Como la fracciComo la fraccióón no ionizada es la que se n no ionizada es la que se absorbe se debe encontrar un equilibrio entre absorbe se debe encontrar un equilibrio entre estos dos factores. Se sugiere conseguir estos dos factores. Se sugiere conseguir pH = pH = pKapKa..

2626

Cantidad de fCantidad de fáármaco. rmaco.

SobredosificaciSobredosificacióónn o disminuir la dosis.o disminuir la dosis.

Si el nSi el núúmero de partmero de partíículas aumenta, culas aumenta, aumentaraumentaráá la velocidad de formacila velocidad de formacióón de n de aglomerados, que dependeraglomerados, que dependeráá del tamadel tamañño o de partde partíículas. (Teorculas. (Teoríía DLVO). a DLVO).

2727

Factor de desplazamiento Factor de desplazamiento

Son los gramos de excipiente que son Son los gramos de excipiente que son desplazados por un gramo de principio activo. desplazados por un gramo de principio activo.

Depende de la densidad: Si el fDepende de la densidad: Si el fáármaco tiene la rmaco tiene la misma densidad de la base, desplazarmisma densidad de la base, desplazaráá un peso un peso equivalente. Si la densidad es mayor que la de equivalente. Si la densidad es mayor que la de la base desplazara un peso proporcionalmente la base desplazara un peso proporcionalmente menor que la base. menor que la base.

2828

DeterminaciDeterminacióón prn prááctica del factor de ctica del factor de

desplazamientodesplazamiento

1.1. Elaborar supositorios de la base a utilizar. Anotar peso promediElaborar supositorios de la base a utilizar. Anotar peso promedio o (A).(A).

2.2. Fundir una cantidad insuficiente de la base para llenar los alvFundir una cantidad insuficiente de la base para llenar los alvééolos y olos y aaññadir una cantidad conocida de principio activo.(X). Verter en loadir una cantidad conocida de principio activo.(X). Verter en los s moldes y completar con la base pura. Los supositorios elaboradosmoldes y completar con la base pura. Los supositorios elaboradosasasíí contiene una cantidad conocida de principio activo y se anota scontiene una cantidad conocida de principio activo y se anota su u peso promedio (B)peso promedio (B)

AA--(B(B--x) = excipiente desplazado por x gramos de principio activo x) = excipiente desplazado por x gramos de principio activo Factor de desplazamiento F= AFactor de desplazamiento F= A--(B(B--x)/xx)/x

2929

Ejemplo:Ejemplo:El AAS tiene un factor de desplazamiento de 1.3 en El AAS tiene un factor de desplazamiento de 1.3 en manteca de cacao. Si un supositorio debe tener 0.3 g manteca de cacao. Si un supositorio debe tener 0.3 g de AAS. Este desplazarde AAS. Este desplazaráá 0.23 g de manteca de cacao.0.23 g de manteca de cacao.

0.3 g AAS/ 1.3 g AAS x 1 g manteca0.3 g AAS/ 1.3 g AAS x 1 g manteca

Si los supositorios blanco pesan 2 g entonces se Si los supositorios blanco pesan 2 g entonces se requieren 1.77 g de manteca de cacao por supositorio. requieren 1.77 g de manteca de cacao por supositorio.

2 g 2 g –– 0.23 g = 1.77 g 0.23 g = 1.77 g

Cuando se formula con mas de un principio activo Cuando se formula con mas de un principio activo Peso de la base = A Peso de la base = A -- ΣΣ(F*Dosis)(F*Dosis)A= capacidad del molde, F= factor de desplazamientoA= capacidad del molde, F= factor de desplazamiento

3030

Ensayos para los excipientes Ensayos para los excipientes Ensayos fEnsayos fíísicos sicos Punto de fusiPunto de fusióónnPunto de solidificaciPunto de solidificacióónnDurezaDurezaDensidadDensidad

Ensayos quEnsayos quíímicosmicosEn las grasas En las grasas ÍÍndice de acidez ndice de acidez ÍÍndice de yodo ndice de yodo ÍÍndice de perndice de peróóxidos xidos ÍÍndice de aguandice de agua

En los En los polietilenglicolespolietilenglicoles asegurarse la ausencia de asegurarse la ausencia de etilenglicoletilenglicol dietilenlicoldietilenlicol(t(tóóxicos) xicos)

3131

PrePre--tratamiento del principio activotratamiento del principio activo

Si el principio activo es soluble en la base, Si el principio activo es soluble en la base, no se le da un tratamiento en especial.no se le da un tratamiento en especial.

Si el principio activo es insoluble en la Si el principio activo es insoluble en la base: base: Reducir el tamaReducir el tamañño de parto de partíícula (evitar sedimentacicula (evitar sedimentacióón y n y facilitar su disolucifacilitar su disolucióón en el fluido acuoso del recto).n en el fluido acuoso del recto).

3232

FabricaciFabricacióón de supositorios por moldeadon de supositorios por moldeado

Expedir orden de

fabricación

Solicitud de materia primas

(M.P.)

Verificar elsurtido de M.P.

Pesado deM.P.

Verificar el pesado de

M.P

Tamizado de M.P.

(50 a 150µm)Limpieza del

reactor

Verificar lalimpieza del

reactor

Fusión delvehículo

Colectar el Vehículo

(80%)

Agregar fármaco

Distribución en moldes Enfriamiento

AcondicionamientoEncartonadoAlmacén

3333

FabricaciFabricacióón de supositorios por n de supositorios por presipresióónn

CaracterCaracteríísticas sticas

No es muy utilizado a nivel industrial No es muy utilizado a nivel industrial Un pistUn pistóón accionado por un tornillo introduce la masa en los n accionado por un tornillo introduce la masa en los alvalvééolos de una matriz.olos de una matriz.

Inconvenientes Inconvenientes

El mezclado en frEl mezclado en fríío no es tan homogo no es tan homogéénea.nea.InclusiInclusióón importante de aire. n importante de aire.

3434

MoldesMoldes

Molde de cloruro de polivinilo Molde de cloruro de polivinilo

Empaque de papel metálicoMolde para compresión

3535

CCóónicanicaTorpedoTorpedoÓÓvulo vulo Candelilla Candelilla

Formas de los supositorios Formas de los supositorios

3636

Control al producto terminadoControl al producto terminado

Apariencia.Apariencia.Peso.Peso.DesintegraciDesintegracióón.n.Comportamiento de fusiComportamiento de fusióón (disolucin (disolucióón).n).Fuerza mecFuerza mecáánica (dureza o resistencia a nica (dureza o resistencia a la fractura).la fractura).Contenido de ingrediente activo.Contenido de ingrediente activo.LiberaciLiberacióón.n.

3737

Apariencia Apariencia

Superficie Superficie LisaLisaBrillanteBrillanteUniforme.Uniforme.Sin fisuras Sin fisuras No debe existir cristalizaciNo debe existir cristalizacióón del principio n del principio activo en la superficie. activo en la superficie. Parte basal totalmente plana. Parte basal totalmente plana.

3838

Profundidad Profundidad

Corte trasversal o longitudinal. No observar Corte trasversal o longitudinal. No observar aglomerados ni sedimentaciaglomerados ni sedimentacióón del principio n del principio activo. activo.

3939

Controles fControles fíísicossicosUniformidad de masa Uniformidad de masa Se muestrean 20 unidades. Se muestrean 20 unidades. Peso individual dentro de los lPeso individual dentro de los líímites mites ±± 5% peso 5% peso promedio.promedio.Tolerancia del 10% para dos unidades.Tolerancia del 10% para dos unidades.

Uniformidad de contenido (Uniformidad de contenido (p.ap.a <2mg o <2mg o p.ap.a< 2% < 2% masa total)masa total)Se muestrean 10 unidades. Se muestrean 10 unidades. Cumple si 0Cumple si 0--1 unidad fuera del l1 unidad fuera del líímite 85mite 85--115% y 115% y 0 unidades fuera de 750 unidades fuera de 75--125%. 125%.

4040

DesintegraciDesintegracióón n

Se realiza en baSe realiza en bañño con agua a o con agua a 3636--37 37 °°CC..

Supositorio Supositorio liplipóófilosfilos: fusi: fusióón en n en tiempo < 30 min.tiempo < 30 min.

Supositorios con base Supositorios con base hidrofilashidrofilas: : disolucidisolucióón o dispersin o dispersióón en n en tiempo < 60 mintiempo < 60 min. .

Desintegrador para supositorios

4141

DisoluciDisolucióón n

Demostrar la liberaciDemostrar la liberacióón satisfactoria del principio n satisfactoria del principio activo.activo.

Vasos para prueba de disolución de supositorios Celda individual

4242

Dureza o resistencia a la fractura.Dureza o resistencia a la fractura.Se coloca el supositorios Se coloca el supositorios entre dos discos (dentro entre dos discos (dentro de una cde una cáámara mara termostatadatermostatada a 37a 37°°CC). ). Sobre el disco superior Sobre el disco superior se coloca una primera se coloca una primera pesa de 600 g y se van pesa de 600 g y se van aaññadiendo pesas de 200 adiendo pesas de 200 g cada minuto hasta que g cada minuto hasta que el supositorio se colapsa. el supositorio se colapsa.

Utilizar un Utilizar un durometrodurometropara tabletas. para tabletas. Durómetros para supositorios