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DISEÑO y ANÁLISIS de INVESTIGACIONES CLÍNICAS: MÓDULO IV

U5– Diseño y análisis de estudios de factores de riesgo

U5.DISEÑO Y ANÁLISIS DE ESTUDIOS DE FACTORES DE RIESGO

Santiago Pérez-Hoyo: Licenciado Matemáticas especialidad Estadística. Doctor en Salud Comunitaria. Unidad de Apoyo Metodológico a la Investigación Biomédica. Servicio de Medicina Preventiva y Salud Pública. Instituto de Investigación del Hospital Vall Hebrón.

Anna Schiaffino Rubinat: Diplomada Estadística. Máster de Salud Pública. Técnica de Salud Pública. Servicio de Salud Comunitaria. Ayuntamiento de Terrassa.

1. INTRODUCCIÓN

1.1 DEFINICIÓN DE FACTOR DE RIESGO

Un factor de riesgo es una variable que se relaciona con una mayor probabilidad de

contraer una enfermedad o problema de salud. El concepto factor de riesgo fue

acuñado por Thomas R. Dawbe en el ámbito del Framingham Heart Study en 1961 en

el que se identificaron el colesterol, tabaco y la presión arterial como factores de riesgo

cardiovascular.

1.2 MEDICIÓN DEL RIESGO. CONCEPTO DE ASOCIACIÓN

El concepto de riesgo se asocia con la probabilidad de ocurrencia de un evento. En el

campo de la epidemiología de los factores de riesgo, se define el riesgo entre los

expuestos como la probabilidad que tienen éstos de padecer el evento. Este suele

compararse con el riesgo entre aquellos que no están expuestos al factor de riesgo.

Ejemplo. En el estudio de factores de riesgo cardiovascular de Framingham se

observó una mayor frecuencia de eventos cardiovasculares entre aquellos que

fumaban o presentaban niveles de colesterol más alto

La mayor frecuencia de eventos entre los expuestos al factor de riesgo respecto a los

que no están expuestos, indicaría una asociación o relación entre el factor y el evento.

Esta asociación es puramente correlacional y no necesariamente causal.

Ejemplo. En la infancia se observa una mayor frecuencia de padecer diarreas, pero el

ser un niño o una niña no causa una diarrea



1.3 LOS DISEÑOS DE ESTUDIO DE FACTOR DE RIESGO. ESTUDIOS DE COHORTES Y CASOS Y CONTROLES

Para evaluar si una variable es un factor de riesgo el mejor diseño es el experimental.

Este diseño consistiría en asignar aleatoriamente a los sujetos en dos grupos, uno

sometido al factor de riesgo y otro libre del mismo. Posteriormente se evaluaría si al

cabo del tiempo el número de eventos es mayor en el grupo asignado al factor de

riesgo. Por motivos éticos, de seguimiento y de factibilidad del experimento, este tipo

de diseño no suele ser viable. Para ello se utilizan otros dos tipos de diseño no

experimentales: El estudio de cohortes y el de casos y controles.

En el estudio de cohortes se dispone de un grupo de sujetos expuestos y otro de no

expuestos al factor de riesgo que se siguen en el tiempo . Al final del seguimiento se

evalúa la ocurrencia del evento de interés en cada grupo y se comparan

En el estudio de casos y controles se dispone de un grupo de sujetos que han

desarrollado el evento de interés y se selecciona de la población un grupo de sujetos

que no lo hayan desarrollado. Retrospectivamente se compara la frecuencia de la

presencia del factor de riesgo entre los dos grupos (los casos y los controles).

2. DISEÑO DE ESTUDIO DE COHORTE

2.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES

El nombre de cohorte proviene del latín cohors, en referencia a los grupos de soldados

romanos que conformaban una décima parte de la legión para ir a la batalla y que a la

vuelta de la misma se contaban las bajas.

Los estudios de cohorte se caracterizan por incorporar el tiempo en el diseño. A lo

largo del tiempo los sujetos se siguen desde un origen hasta que se produce un

evento de interés: muerte, incidencia, cambio de parámetro biológico o estado de

salud. Así hay que definir el origen, la escala temporal de seguimiento y el evento de

interés. El tiempo de seguimiento de una cohorte debe de ser suficiente para que se

manifieste el evento de interés y suele ser una de las mayores limitaciones de este tipo

de estudio, por los costes y dificultades que origina..



Ejemplo. El origen puede ser el nacimiento, la escala años y el desenlace la muerte.

Así el análisis de los nacidos entre 1936 y 1939 formarían la cohorte de nacidos en la

guerra civil y si se analiza su supervivencia la escala temporal seria años y el evento

de interés la muerte.

Los estudios de cohortes también se les conoce por prospectivos, de seguimiento,

longitudinales, de incidencia. Normalmente se define un grupo de expuesto a un factor

de riesgo y uno de no expuesto.

Ejemplo. Algunos ejemplos clásicos de estudios de cohortes son el estudio de

Framingham de factores de riesgo cardiovascular, El estudio de los supervivientes de

las bombas atómicas en Japón, , El estudio de las enfermeras americanas centrado en

factores de riesgo de cáncer o El estudio de salud de los médicos orientado al estudio

de la aspirina y el betacaroteno en la prevención del cáncer y las enfermedades

cardiovasculares, o La cohorte MACS de infectados por VIH,etc..,

En los estudios de cohorte los sujetos están libres del evento de interés y este

aparecerá en el tiempo de seguimiento, con lo cual la exposición antecede a la

enfermedad que es uno de los principios básicos de la causalidad (figura 5.1).

Ventajas de los estudios de cohorte

• Se mide el factor de riesgo antes de la aparición de la enfermedad • Es el único método para medir incidencia • Se minimizan los errores en la medida de la exposición • Se pueden evaluar exposiciones poco frecuentes • Permiten evaluar efectos de las exposiciones en diferentes resultados

Inconvenientes de los estudios de cohorte

• No es útil para el estudio de enfermedades raras • Puede ser muy costoso y requerir mucho tiempo • El seguimiento puede ser complejo y las pérdidas pueden producir sesgos e

influir en los resultados • Se tarda mucho tiempo en tener resultados • Sólo identifican las exposiciones consideradas en el inicio del estudio • Requieren tamaños muestrales altos



2.2 DEFINICIÓN DE LA COHORTE. EXPUESTOS Y NO EXPUESTOS

Hay dos formas de identificar una cohorte.

Cohorte prospectiva: consiste en elegir a los sujetos en el presente y seguirlos hacia

el futuro hasta que se produzcan los eventos.

Ejemplo. En 1951 se envió un cuestionario postal a los 59600 médicos británicos

registrados y se les preguntó por medio de un cuestionario breve sobre su consumo de

tabaco clasificándolos en fumadores, exfumadores y no fumadores.(Doll & Peto 1976).

Los médicos se siguieron desde entonces 20 años o más recogiendo el número de

muertes por cáncer de pulmón y otras causas del registro de mortalidad británico.

Cohortes retrospectivas: consiste en identificar un grupo con ciertas características

y por medio de registros históricos, y desde un instante en el pasado se reconstruye la

experiencia de la enfermedad..

Ejemplo. A partir de los ficheros de personal de Altos Hornos de Sagunto se

reconstruyó la cohorte de varones que trabajaron al menos un año en la empresa

entre 1950 y 1970 cerrando el seguimiento. Se evaluó la mortalidad y se compararon

los diferentes puestos de trabajo.

La elección del grupo que conforma una cohorte depende de la hipótesis de

investigación. Puede tratarse de una población general, o de un grupo poblacional

específico, o de una población relacionada con una alta exposición a un factor de

riesgo.

Ejemplo. La cohorte de Framingham seria de las del primer grupo, la cohorte de los

médicos británicos del segundo y la cohorte de Altos Hornos del Mediterráneo del

tercero

Una cohorte es cerrada si una vez reclutados los sujetos en el inicio no se incluye a

ninguno más en el seguimiento. La cohorte es abierta si los sujetos entran y salen del

seguimiento de forma continuada

Ejemplo. La cohorte de médicos británicos es una cohorte cerrada ya que todos se

reclutaron a la vez. Una cohorte formada por sujetos infectados por VIH identificados

en un centro de prevención de SIDA es abierta ya que cada vez que se identifica a un

sujeto VIH éste pasa a formar parte de la cohorte



Uno de los problemas a la hora de establecer una cohorte es la identificación del

instante de inicio del seguimiento. En numerosas ocasiones los sujetos ya llevan un

tiempo de progresión cuando son reclutados. Así en una cohorte de sujetos enfermos

su grado de progresión puede ser diferente a la hora de ser incluidos en el estudio. Así

una cosa es la fecha de entrada en la cohorte y otra la fecha de inicio de la exposición.

Habrá que distinguir entre cohortes prevalentes e incidentes. En el primer caso los

sujetos ya llevan un tiempo de exposición cuando son reclutados. En el segundo, el

momento de inicio de la exposición coincide con el momento del reclutamiento

Ejemplo. Las primeras cohortes de sujetos infectados por el VIH recogían a sujetos

que ya llevaban un tiempo infectados, con lo cual su tiempo a ser diagnosticados de

SIDA dependía del grado de evolución de la infección. Las cohortes de

seroconvertores, formadas por sujetos con dos pruebas una negativa y otra positiva en

un corto espacio de tiempo ha permitido describir la historia natural de la infección por

VIH

Los sujetos expuestos son aquellos que están libres del evento de interés y que se

clasifican como expuestos al factor de riesgo. Los estudios de cohorte pueden contar

con más de un grupo de exposición. La definición de exposición más simple es aquella

que se puede asignar al individuo en el origen y que normalmente no cambia con el

tiempo. Sin embargo, es frecuente que las exposiciones cambien con el tiempo lo que

obliga a la medición continuada de la exposición y al uso de sofisticadas técnicas de

análisis o de definiciones de medidas de exposición acumulada, o cambiante en el

tiempo.

Ejemplo. Si la exposición que se analiza es el nivel educativo en adultos de más de 30

años este no cambia en el tiempo, no así si se evalúa el efecto de un tratamiento que

puede ser cambiado en dosis y fármaco a lo largo del tiempo.

Los sujetos no expuestos deben ser semejantes a los expuestos excepto en la

exposición. La forma de captarlos debe ser la misma que en los no expuestos. Muchas

veces se obtiene de forma natural, sobretodo en aquellas cohortes en las que los

sujetos se reclutan y se clasifican como expuestos o no expuestos posteriormente al

reclutamiento. Si las características de los sujetos expuestos y no expuestos son

semejantes deben considerarse además de las variables de exposición posibles

variables de confusión, que se asocien al evento y a la exposición y puedan confundir

las relaciones. Estas variables se controlaran en el análisis



2.3 CRITERIOS DE ELIGIBILIDAD

Las reglas de inclusión en un estudio de cohortes deben ser claras y concisas. Se

deberían tener en cuenta las siguientes cuestiones.

• Se deben incluir criterios específicos de entrada (sexo, edad, donde se reclutan, fecha de entrada en el estudio )

• Definir claramente el evento de interés para poder excluir a los enfermos. • Definir los criterios para clasificar a un sujeto como expuesto así como cual es

el procedimiento para medir la exposición, así como indicar la fecha de inicio de la exposición

• Se deben establecer claramente los criterios para considerar un no expuesto. Hay que tener en cuenta que desde el instante en que el sujeto entra en la cohorte

contribuye en personas-tiempo a riesgo, por lo que los criterios de elegibilidad

adquieren especial importancia en este tipo de estudios.

2.4 FUENTES Y MÉTODOS DE SELECCIÓN

A la hora de establecer una cohorte hay que tener en cuenta las fuentes de las que se

obtiene la información sobre la selección de los sujetos, la medición de la exposición y

la identificación de los eventos

• Selección de los sujetos

Las fuentes de obtención de los sujetos que conforman una cohorte pueden ser muy

diversas. Si se trata de una cohorte poblacional, como los listados el padrón pueden

ser una buena fuente para obtener muestras poblacionales. Si como es más

frecuente se trata de cohortes de grupos, los listados de empleados de una

empresa, historias clínicas suelen ser suficientes y además tienen la ventaja de

determinar mejor el estado de la población

• Medición de la exposición

Las técnicas para medir la exposición varían considerablemente de un estudio a

otro. El investigador debe de medir y clasificar a los sujetos de acuerdo con la

exposición. Las fuentes principales son cuestionarios , mediciones clínicas u otro tipo

de procedimientos especiales.

Los cuestionarios deben recoger tanto medidas de exposición actual como

mediciones anteriores que permitan clasificar adecuadamente a los no expuestos. A



ser posible deberían estar validados previamente para evitar o disminuir errores de

mala clasificación de la exposición.

Ejemplo. Si sólo se preguntara si fuma y no se preguntara por hábitos de tabaco en

el pasado se clasificaría de forma incorrecta a los exfumadores.

Las exposiciones también pueden obtenerse de registros de personal, historias

clínicas o de mediciones efectuadas ad hoc. En todos los casos se deben incluir en

el diseño los criterios para considerar a un sujeto a riesgo. Una de las posibilidades

de los estudios de cohorte es el poder utilizar diversas exposiciones.

Uno de los principales problemas en los estudios de cohorte son los cambios de

exposición durante el curso del seguimiento. Por ello se debe de tener previsto la

medición de estos posibles cambios, o simplemente tener en cuenta su existencia.

Capítulo aparte merecería la variablilidad y exactitud en la evaluación de la medida

de la exposición.

Ejemplo. Si se esta evaluando el efecto de la contaminación atmosférica en la salud,

una campaña de reducción de los niveles de contaminación puede cambiar los

niveles de exposición y por tanto los resultados del estudio. Pero el sólo hecho de

medir la contaminación y asignar lo niveles de contaminación a cada individuo son

un problema en sí mismo.

Si no es posible evaluar los cambios en la exposición, el grupo de sujetos en los que

cambia la exposición debería ser tratado de forma diferente en el análisis, o utilizar lo

que en el ensayo clínico se denomina análisis por intención de tratar.

• Identificación de los eventos.

Determinar la aparición del evento de interés en el seguimiento depende de la

enfermedad que se estudia y de las fuentes disponibles. Cada vez más en los

estudios de cohortes no se evalúa la aparición de una enfermedad sino los cambios

en parámetros clínicos, como por ejemplo un nivel de CD4 inferior a 350 en

infectados de VIH para iniciar tratamiento. Con ello aumenta la complejidad por los

errores que se producen

Sea cual sea el evento, el modo de determinarlo debe ser idéntico para los

expuestos y para los no expuestos. Si el evento es la muerte la información se

puede obtener del registro de mortalidad o del indice nacional de defunciones del



Ministerio de Sanidad. Si la enfermedad necesita hospitalización los registros de

historias clínicas son una buena fuente. Estos sistemas funcionan correctamente si

el seguimiento no es muy largo en el tiempo. Cada vez es más fácil obtener esta

información mediante el cruce electrónico de ficheros.

Si la forma de identificar eventos es mediante la visita repetida a una consulta clínica

se pueden producir sesgos importantes porque los expuestos pueden estar más

concienzados en cumplir con las visitas que los no expuestos, pudiendo

sobreestimar el efecto.

En cualquier caso el investigador debe de establecer unos criterios previos para

definir que es un evento. Si los datos provienen de varias fuentes se debe de

establecer una ordenación por importancia de cada fuente. Antes de proceder a

implementar el estudio se debería efectuar un estudio de las fuentes para contrastar

su validez y exactitud.

2.5 SEGUIMIENTO DE LA COHORTE. PERDIDAS DE SEGUIMIENTO

El tiempo de seguimiento es determinante para el éxito de un estudio de cohortes.

Se debe de tener en cuenta la incidencia y el periodo de inducción de la enfermedad

(tiempo en que aparecen los primeros síntomas visibles), para establecer el tiempo

mínimo de seguimiento en la cohorte.

El principal problema en el seguimiento son las pérdidas. Si las características de los

que abandonan son diferentes entre los expuestos y no expuestos se pueden producir

sesgos importantes.

Ejemplo. Si se analiza el tiempo a desarrollar el SIDA en una cohorte de infectados por

VIH y se compara el comportamiento entre aquellos que eran usuarios de drogas

inyectadas y aquellos que eran hombres que mantenían relaciones sexuales con

hombres, las diferencias en cuanto al número de casos de SIDA pueden ser

simplemente debidas a que los usuarios de drogas son más difíciles de seguir

pudiendo observar más casos de SIDA en los hombres que mantienen relaciones

sexuales con otros hombres y no siendo ésta la realidad.

Las pérdidas en el seguimiento se deben a tres causas principalmente: a) porque

finaliza el estudio (administrativas), b) por muerte por causa diferente a la de estudio y



c) por abandono del estudio. Las dos primeras son inevitables pero la tercera requiere

de un esfuerzo extra.

Existen gran cantidad de métodos para mejorar el seguimiento. Si los sujetos han

firmado el consentimiento informado sus datos personales pueden ser utilizados para

localizarlo en diversas fuentes mediante el cruce de registros. Lo mejor es establecer

estrategias para establecer contacto con los individuos de forma sistemática y

periódica. Estas estrategias dependen de la naturaleza del estudio pero deben de

preverse en el diseño

Ejemplo. En 1976, el estudio de salud de enfermeras americanas reclutó 121.700

profesionales para evaluar la relación entre los anticonceptivos orales y el cáncer de

mama . A las mujeres incluidas se estableció la siguiente estrategia de seguimiento

Cada 2 años se envía un cuestionario de seguimiento con una carta de introducción y una hoja informativa actualizando los datos de los participantes

Cada 4 años se identifican contactos personales de las enfermeras Se envía un cuestionario en junio y a las que no contestan otro en

septiembre Se reenvían hasta 5 veces el cuestionario, el último muy corto con preguntas

clave En 1982 se añadió una encuesta telefónica al seguimiento. Además se cruzan los datos con el índice nacional de defunciones y con los

registros postales locales (padrón)

El número de pérdidas debe de ser minimizado y en todo caso cuantificado para poder

evaluar la validez del estudio.

2.6 COHORTES MULTICÉNTRICAS

Cada vez más los estudios de cohortes son llevados a cabo en varios centros. Con

ello se garantiza tener un mayor número de sujetos en seguimiento y por tanto un

mayor poder estadístico, pero por el contrario son una potencial fuente de errores. La

selección de los sujetos no necesariamente se efectúa igual en todos los centros. Así

mismo la medición de la exposición y de los eventos puede estar sometida a

diferencias en el proceso. Por ello además de las definiciones de las que se han

hablado en apartados anteriores se deben de elaborar protocolos



Por ello debe de establecerse un centro coordinador que se encargue de la recepción

de los datos, de la elaboración de protocolos de recogida de información y que

además efectúe inspecciones en cada uno de los centros

El problema no sólo es en la recogida sino también en el análisis de los centros, ya

que la variabilidad en el manejo de los sujetos por centro puede producir variaciones

en los resultados

Ejemplo. La CORIS es la cohorte de la Red de Investigación de SIDA ( www.retic-ris.net). En ella se recogen datos provenientes de 32 hospitales sobre pacientes nuevos naive a tratamiento antirretroviral que son seguidos para evaluar diferentes objetivos. La información se recoge durante las visitas habituales a la consulta, sin que se programen visitas adicionales para ello. La información de cada centro se envía al centro coordinador dos veces al año, en donde se unifica y se funde en una base de datos que se somete a dos tipos de controles de calidad. Un control interno identifica datos erróneos e incongruencias y solicita su corrección a los hospitales. La auditoría externa la realiza una empresa especializada y verifica que los datos que constan en la cohorte se correspondan correctamente con los que constan en la historia clínica del paciente, para el 10% de los casos seleccionados aleatoriamente.

2.7. PRINCIPALES SESGOS

Sesgo de selección

Los principales sesgos de selección tienen que ver con la no observación de las exposiciones que determinan el origen a la hora de conformar la cohorte , la no observación de los eventos de interés debido a perdidas en el seguimiento o a la ocurrencia de un episodio competitivo que previene la ocurrencia del evento de interés.

Sesgos de supervivencia

Cuando una cohorte se conforma con voluntarios su representatividad sobre la población general es cuestionable, ya que los voluntarios pueden ser sujetos con mayor propensión a padecer la enfermedad. Si bien no se podría extrapolar los datos basales de la cohorte a la población no habría inconveniente a la hora de comparar expuestos con no expuestos.

Ejemplo. Las cohortes de seroconvertores al VIH reclutadas a principio de la epidemia estaban conformadas mayoritariamente por usuarios de drogas que



eran sujetos. Estos se efectuaban pruebas repetidas de VIH para poder entrar en centros de desintoxicación de drogas. Sin embargo no se reclutaban tan frecuentemente sujetos que mantenían relaciones heterosexuales de riesgo, ya que no tenían percepción de riesgo y no eran identificados como seroconvertores ,con lo cual ello sesgaba los resultados

Otro problema es el grado de evolución de la incubación de la enfermedad en los sujetos, ya que los que acuden a conformar la cohorte son sujetos supervivientes del evento y por tanto pueden tener mejor pronóstico. Es el problema de las cohortes de prevalentes Ejemplo. Cuando se recluta una cohorte de sujetos VIH+, estos ya llevan un tiempo de infección.. Los sujetos a los que se les diagnosticó un VIH+ al principio de la epidemia llevaban mucho mas tiempo infectados y aquellos que iban peor o habían muerto o tenían sida cuando se les diagnóstico. Por tanto sólo se pudo reclutar a supervivientes y la comparación con las cohortes actuales en los que el diagnóstico de VIH fue más próximo a la infección resultaría inadecuado Sesgo del trabajador sano

Este es un tipo de sesgo que ocurre frecuentemente en cohortes laborales. Cuando los sujetos expuestos a un tóxico laboral son comparados con la población general a menudo no se observan diferencias. Pero los que trabajan en una empresa son sujetos sanos con mejor salud que la población general. Una manera de evitar este sesgo es utilizar comparaciones internas dentro de la cohorte. Sesgo por pérdidas de seguimiento

Estas perdidas se les llama censura y pueden ser evaluadas en el análisis si no están relacionadas con la exposición y el evento. Puede ocurrir que los sujetos que se pierden tengan características diferenciales relacionadas con el evento respecto a los que permanecen en el estudio. En ocasiones son los que están en peor situación los que abandonan el estudio y en ocasiones son los que están más sanos diluyendo los efectos que se desean obtener. Por ello hay que hacer hincapié en efectuar un buen seguimiento de la cohorte. Una manera de minimizar los sesgos es cruzar con registros externos. En numerosas ocasiones estas pérdidas son producidas por eventos diferentes al de interés que también están relacionados con la exposición entrando en competencia. Es un problema de perdida por riesgo competitivo. Ejemplo. En un estudio donde se compara el tiempo a sida entre usuarios de droga inyectada VIH+ con otros grupos de riesgo, los primeros pueden perderse porque se mueren por sobredosis o simplemente porque por su forma de vida tienden a faltar más a las visitas programadas. Los resultados podrían



indicar que no existen diferencias simplemente porque no se observa a los que van peor.

Sesgo de información

El principal sesgo de información en los estudios de cohorte aparece cuando esta información se obtiene de forma diferente para los expuestos y para los no expuestos. Si los expuestos acuden más que los no lo están, es más fácil que se identifiquen los casos en los expuestos. Por otra parte se puede producir el llamado sesgo del observador y es que el investigador mire más concienzudamente a los expuestos que a los no expuestos detectando más problemas en el primer grupo. Ejemplo. En los estudios con sujetos prevalentes al VIH+ es más fácil que los que tengan niveles de CD4 más bajos sean llamados más frecuentemente a seguimiento que aquellos que tengan niveles altos, detectando antes y en mayor medida eventos en los primeros que en los segundos, bien porque se produzcan o porque el observador se fija más en ellos. La forma de evitar este tipo de sesgos es intentar que las mediciones sean las mismas para un grupo que para otro.

Sesgo de clasificación errónea Otro problema ocurre con la medida de la exposición. El uso de un instrumento de medida puede producir errores de clasificación en el nivel de exposición. Este tipo de sesgo depende de los instrumentos utilizados y suele aumentar en los estudios multicéntricos en los que las mediciones son efectuadas por numerosos observadores. Al igual ocurre con la medición de los eventos. Si estos errores no son diferenciales entre los expuestos y los no expuestos no tienen porque influir en el resultado final. Si son diferenciales no tienen fáciles solución, con lo cual hay que preverlo en la fase de diseño.



3. DISEÑO DE ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES

3.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES

El estudio de casos y controles es un método de investigación epidemiológica

ampliamente utilizado en Salud Pública y Medicina para, entre otras cosas, investigar

epidemias y evaluar intervenciones y programas. El rasgo distintivo de un diseño de

casos y controles consiste en comparar dos grupos, uno con individuos que tienen una

enfermedad o una determinada característica (casos) y otro con individuos sin esa

enfermedad o característica (controles). Se valora la presencia de un factor de riesgo o exposición en cada uno de los dos grupos y se compara si existe una mayor

presencia de este factor en los casos que en los controles (figura 5.2).

Ejemplo. Se identificaron hombres con infarto agudo de miocardio (casos) y otro grupo de hombres sin infarto (controles) y se obtuvo información sobre el consumo en el pasado de grasas saturadas (exposición). La prevalencia de consumo de grasas fue mucho mayor entre los casos (40%) que entre los controles (15%) sugiriendo que el consumo de grasas estaba asociado a un aumento de la incidencia del infarto agudo de miocardio.

Ventajas de los estudios de casos y controles

• Permiten la evaluación de exposiciones múltiples que pueden estar relacionadas con una enfermedad específica (así como posibles interacciones entre ellas).

• Constituyen una de las aproximaciones al estudio de la etiología de una enfermedad o condición de manera relativamente barata y rápida.

• Son diseños más eficientes que los estudios transversales o los de cohorte para investigar enfermedades raras o poco frecuentes o enfermedades que posean un periodo de latencia muy largo entre la exposición y la enfermedad.

• Suelen ser el punto de partida de posteriores estudios por su capacidad para sugerir nuevas hipótesis.

• Son utilizados en la valoración de medidas preventiva cuando, por razones éticas o logísticas, los ensayos clínicos no son posibles



Inconvenientes de los estudios de casos y controles

• Sólo permite estudiar un desenlace (enfermedad / no enfermedad), que es al mismo tiempo el criterio para obtener los dos grupos

• Debido a la medición retrospectiva de la exposición tienen un alto riesgo de incurrir en errores sistemáticos

• Es muy difícil establecer la temporalidad entre causa y efecto.

3.2 DEFINICIÓN DE CASO

La definición de caso es importante en todos los estudios epidemiológicos, pero lo es

muy especialmente en los de casos y controles.

En la definición de caso es imprescindible que no existan ambigüedades sobre los

tipos de casos y las fases de la enfermedad a incluir o excluir del estudio. La elección

de los casos debe velar más por la validez que por la posibilidad de generalizar los

resultados.

3.3 IDENTIFICIACIÓN DE CASO. CRITERIOS DE ELIGIBILIDAD

Se deben tener criterios diagnósticos muy precisos de lo que significa ser caso. La inclusión de casos dudosos de tener la enfermedad, disminuye la oportunidad de encontrar una diferencia real de la prevalencia de la exposición entre casos y controles. Algunas reglas a seguir son: • Utilizar definiciones operativas para que no queden dudas sobre si los

casos realmente padecen la enfermedad o condición de interés, incluso a costa de eliminar algunos casos reales.

• Asegurarse que los casos sean un grupo lo más homogéneo posible ya que así aumentan las oportunidades de detectar relaciones etiológicas importantes. Ejemplo. En un estudio de salud bucodental infantil y consumo de azúcares es mejor

limitar los grupos de edad a estudiar, ya que el riesgo de padecer caries es distinta

entre aquellos que tienen la dentición definitiva o no.

• Incluir únicamente aquellos casos para los cuales existe una posibilidad razonable de que la enfermedad haya sido producida por la exposición a estudio.



Ejemplo En los años 70 se realizó un estudio caso-control para evaluar la asociación entre el uso de anticonceptivos orales y el tener la tensión arterial alta. El estudio se realizó en varios países durante todo un año. Se acordó que las mujeres eran elegibles si habían nacido a partir de los años 20 porque sólo podían haber estado expuestas al factor de interés (es decir, anticonceptivos orales) las mujeres nacidas después de esta fecha.

3.4 FUENTES Y MÉTODOS DE SELECCIÓN DE CASOS

En un estudio debe considerarse detenidamente qué casos deben ser

incluidos. Es importante establecer criterios de inclusión y exclusión muy

detallados. Deben excluirse las personas que están demasiado enfermas para

cooperar o para las cuales los métodos del estudio puedan ocasionar un

trastorno (físico o psicológico).

Algunos de los aspectos que deben considerarse son la accesibilidad de los

pacientes a centros sanitarios, la dificultad en encontrar a los sujetos y las

negativas a participar por parte de algunos enfermos. Los casos con una

supervivencia corta pueden haber fallecido en este tiempo y otros pueden

haberse trasladado de la zona de residencia como consecuencia de la

enfermedad.

Los casos se pueden obtener a partir de:

• Hospitales o centros de salud: Se incluyen todos los pacientes que cumplen

los criterios de inclusión y que acuden a un determinado centro sanitario. Niños y niñas, de 10-15 años, que acuden al servicio de pediatría desde enero de 2008 a junio de 2008 con un fuerte dolor de cabeza

• Población general: los casos se toman de una población definida durante un periodo de tiempo definido. Es fundamental asegurar que se han incluido la totalidad de los casos.

• “Registros”: certificados de defunción, sistemas especiales de notificación o sistemas de vigilancia de enfermedades.



3.5 CASOS INCIDENTES O CASOS PREVALENTES

Los casos incidentes son todos los casos nuevos que aparecen en una población dentro de un periodo de tiempo establecido. Los casos prevalentes son todos los casos existentes (nuevos y anteriores) presentes en una población en un momento en el tiempo Los inconvenientes de utilizar casos prevalentes son: • Los pacientes con una duración prolongada de la enfermedad tienden a

estar sobrerrepresentados debido a que, por definición, todos aquellos con una corta duración desaparecen del conjunto de casos prevalentes por recuperación o muerte.

• La memoria de acontecimientos pasados en historias personales tiende a ser menos exacta en los casos que hace tiempo que han sido diagnosticados.

• Es probable que hayan cambiado sus costumbres (o ‘exposicion’) como resultado de la enfermedad.

Es preferible utilizar casos incidentes pero si es inevitable usar casos prevalentes por limitaciones de tiempo o recursos, éstos deben incluirse inmediatamente (o lo más próximos posible) después del diagnóstico.

3.6 DEFINICIÓN DE CONTROL

La elección de un grupo control adecuado es una de las partes más difíciles del diseño de un estudio caso-control ya que deben provenir de la misma población que está riesgo de padecer la enfermedad o condición que se estudia. Es decir, deben representar fidedignamente a la población de la cual se toman los casos para poder proporcionar una estimación de la prevalencia de la exposición. De lo contrario, es probable que los resultados del estudio se vean afectados por un sesgo de selección.

3.7 IDENTIFICACIÓN DE CONTROLES. CRITERIOS DE ELIGIBILIDAD

Los controles deben cumplir todos los criterios de elegibilidad definidos para los casos excepto aquellos relacionados con el diagnóstico de la enfermedad. Ejemplo, si los casos son mujeres con hipertensión de entre 40 y 65 años, los controles deben elegirse entre mujeres sin la enfermedad en el mismo grupo de edad que los casos.



3.8 FUENTES Y MÉTODOS DE SELECCIÓN DE LOS CONTROLES

Es imprescindible que los controles se seleccionen independientemente de su nivel de

exposición al factor de riesgo.

Los casos se pueden obtener a partir de:

• La población: los controles deben elegirse aleatoriamente entre los miembros que no tiene la enfermedad de la misma población. El problema es que obtener una muestra aleatoria y representativa de la población puede resultar caro y requerir tiempo. Además, puede ser que las personas sanas quieran no participar, lo que introduciría un sesgo de selección debido a la falta de colaboración. Ejemplo: Se estudian todos los casos nuevos de Chagas diagnosticados y registrados por el sistema de enfermedades de declaración obligatoria. Se seleccionan los controles aleatoriamente del padrón municipal en los mismos grupos de edad y sexo. Personas próximas al caso (amigos, parientes o personas del vecindario) de la misma población de cobertura que los casos. Son personas de fácil identificación y cooperación. De todas maneras existe el peligro de que sean demasiado parecidos (ver apareamiento excesivo más adelante) a los casos en lo que respecta a las exposiciones y otras características. Además, si el entrevistador tiene que visitar cada barrio para ponerse en contacto con estos controles, el coste del estudio puede ser elevado.

• Hospitales: Se identifican fácilmente y tienden a cooperar. Además, debido a que están hospitalizados, se parecen a los casos a la hora de proporcionar información completa y exacta sobre enfermedades y factores de riesgo. De todas formas, se debe prestar especial atención a la hora de seleccionar las enfermedades de los controles ya que pueden compartir factores de riesgo con la enfermedad en estudio. Son convenientes cuando los casos también son hospitalarios pero pueden no ser representativos de la población general.

• Estudios caso-control anidado: tanto los casos como los controles proceden de una cohorte. En general, todos los casos que aparecen mientras se sigue la cohorte de manera prospectiva serán los ‘casos’ en el estudio caso-control, mientras que una muestra de personas no afectadas de la cohorte serán consideradas como ‘controles’. Con este método es relativamente sencillo asegurar que los casos y los controles proceden de la misma población y por lo tanto minimizar algunos de los sesgos que se comentaran más adelante. El problema reside fundamentalmente en disponer de la cohorte. Ejemplo: En una cohorte de no fumadores, se estudió la relación entre desarrollar alguna enfermedad respiratoria grave y el hecho de convivir con fumadores. Se siguieron un total de 500 personas durante 10 años a los que mensualmente se les pedía una muestra de saliva para analizar su concentración de cotinina. Cada vez que se identificaba un caso nuevo se seleccionaba un control entre aquellos que en ese momento no estaban enfermos. Se comparaban las muestras de saliva



conservadas de cada caso con los controles seleccionados. Un control en un instante puede ser un caso en el futuro.

3.9 NÚMERO DE CONTROLES PARA CADA CASO

Cuando se puede disponer de un gran número de casos y controles y el coste de obtener información es parecido en los dos grupos, la relación óptima control-caso es 1:1. Cuando no se puede disponer de un gran número de casos, o cuando el coste de obtener información es mayor para los casos que para los controles, la relación puede modificarse para asegurar que el estudio pueda detectar un efecto. Cuanto mayor sea el número de controles por caso, mayor será el poder estadístico para encontrar diferencias del estudio. El aumento del número de controles para cada caso está justificado hasta 4:1 ya que por encima de este punto las ganancias que se obtienen son demasiado pequeñas para merecer la pena. 3.10 APAREAMIENTO

Apareamiento individual: Para cada caso se eligen uno o más controles que sean similares respecto a determinadas características diferentes de la exposición en estudio. Las variables de apareamiento habituales son edad, sexo, raza, lugar de nacimiento y situación socioeconómica. De esta manera se consigue que los casos y controles sean similares para las variables de apareamiento y por tanto si hay alguna diferencia respecto al estado de la enfermedad, ésta se puede atribuir a la exposición estudiada. Nunca se debe aparear por factores de exposición. Si el papel de una variable es dudoso, la estrategia preferible no es aparear sino ajustar por ella en el análisis estadístico Ejemplo: Se quiere examinar la relación entre el consumo de tabaco y el cáncer de pulmón. Se debería aparear a casos y controles por sexo y nivel socioeconómico ya que, estas dos características están asociadas con el consumo de tabaco y no son un factor de riesgo del cáncer de pulmón. El sexo y el nivel socioeconómico son factores de confusión y la falta de apareamiento, daría lugar a una relación sesgada del efecto del consumo del alcohol. Se debe vigilar no cometer un apareamiento excesivo. Este apareamiento se produce cuando los controles están apareados con lo casos según una variable que está correlacionada con la exposición de interés pero no es un factor de riesgo independiente para la enfermedad en estudio (y por tanto no puede ser un factor de confusión). Ejemplo: Sigamos con el ejemplo de antes en el que se quería examinar la relación entre el consumo de tabaco y el cáncer de pulmón. Ahora sabemos que en la población de estudio los niveles de fumar están correlacionados de manera positiva con el consumo de alcohol, es decir, cuanto más bebe alguien, más probabilidad tiene de fumar. El apareamiento según el consumo de alcohol daría lugar a un apareamiento excesivo debido a que los controles serían similares a los casos no sólo respecto al



consumo de alcohol, sino también respecto a los hábitos de fumar, que es la exposición de interés en este estudio. Se debe tener en cuenta que cuando se aparean los casos y los controles según alguna característica, ya no puede estudiarse la influencia de esta característica sobre la enfermedad. Apareamiento por frecuencia o por grupo: Esto implica la selección de controles de modo que una proporción similar de los casos se encuentre en las diferentes categorías definidas por la variable de apareamiento. Ejemplo: si el 40% de los casos son de clase social desfavorecida, se seleccionará un 40% de los controles con características similares. 3.11 DETERMINACIÓN DE LAS EXPOSICIONES

La información sobre el grado de exposición al factor de riesgo debe tener la misma calidad tanto en los casos como en los controles. Además, la manera de recoger la información debe ser lo más parecida posible en casos y en controles para no introducir diferencias artificiales. Esta información se puede obtener mediante: • Entrevista personal, postal o telefónica • Registros médicos, ocupacionales u otros • Muestras biológicas. A continuación se detallan las ventajas y las limitaciones de cada una de ellas Fuente Ventajas Limitaciones Entrevista

• Relativamente fácil • Gran riqueza de la

información (detalles sobre varias exposiciones y fuentes, intensidad...)

• Flexibilidad de administración (cara a cara, teléfono, postal...)

• Puede ser resultar muy

costoso en tiempo y en dinero

Registros • Se recogen antes de que aparezca la enfermedad

• Falta de disponibilidad • Cobertura incompleta

del período de estudio • Falta de uniformidad

Muestras biológicas

• Permite evaluar con mayor exactitud la exposición y la enfermedad reduciendo el error de mala

• Puede no conocerse para la enfermedad que se está estudiando

• Difícil establecer la diferencia entre



clasificación marcador de exposición o de susceptibilidad

3.12 PRINCIPALES SESGOS

El estudio de casos y controles ha evolucionado considerablemente desde su introducción en los años 30 y nadie discute ya sobre su gran utilidad. Un estudio de casos y controles libre de sesgos debe merecer la misma consideración que uno de cohorte en las mismas condiciones a la hora de inferir si la exposición es causa de una enfermedad. El problema reside, es que este método es muy susceptible a sesgos y por lo tanto en la mayoría de las ocasiones sólo se puede hablar de asociación y no de causalidad Sesgo de selección Se origina cuando los participantes y los no participantes tienen diferentes tipos características que se pueden relacionar con la exposición o el ser caso. A veces no es posible la inclusión de todos los sujetos que cumplen los criterios de selección por distintas razones: pueden cambiar de residencia, morir o, simplemente, negarse a cooperar. El investigador debe indicar cuántos casos y cuantos controles cumplían los criterios de inclusión iniciales, las razones de cualquier exclusión, y el número omitido por cada razón. Esta información permite evaluar el grado en que los resultados del estudio pueden estar afectados por un sesgo de selección.

Sesgo de supervivencia: las personas que más sobreviven a la enfermedad pueden presentar formas más leves de la misma y por tanto puede ser que tengan una menor exposición al factor de riesgo estudiado. Se puede evitar estudiando solo casos incidentes porque en el momento del diagnóstico tanto se incluyen pacientes graves como leves.

Sesgo de Berkson: los pacientes con varias enfermedades tienen una mayor probabilidad de ser hospitalizados. Por tanto un grupo de casos seleccionados de una población hospitalaria podrían tener más enfermedades que aquellos casos seleccionados de la población general. Paradoja de Neyman: Puede suceder cuando se trabaja con casos prevalentes ya que estos casos serían los supervivientes de los casos incidentes. Esta paradoja ocurre cuando la exposición está asociada al pronóstico de la enfermedad

Sesgo de información

Sesgo de memoria: los casos puede que realicen un mayor esfuerzo para recordar exposiciones pasadas, o que hayan cambiado su exposición después del diagnóstico. Ejemplo: los sujetos con una enfermedad grave puede que hayan estado pensando mucho sobre las posibles causas de su enfermedad de modo que los



casos pueden tender a dar respuestas que se ajusten con lo que creen (o piensan que es aceptable decir) es la causa de su enfermedad. Sesgo del observador: Lo ideal sería que el entrevistador desconociera la hipótesis de estudio y la situación caso/control de los sujetos del estudio para evitar el recoger, de manera involuntaria, la información de manera diferente entre los casos y los controles. Este sesgo se puede minimizar utilizando cuestionarios muy estructurados (o autoadministrados) y llevando a cabo un adiestramiento muy cuidadoso de los observadores. Sesgo del entrevistado: Lo ideal sería que los participantes desconocieran las hipótesis de estudio y, si es posible, que tuvieran unos incentivos similares para recordar los acontecimientos del pasado

4. ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE ESTUDIOS DE FACTORES DE RIESGO

4.1 PRESENTACIÓN DE DATOS. TABLA 2x2

Tanto en un estudio de cohortes como en un estudio de casos y controles se puede

clasificar a los sujetos como expuestos o no expuestos y enfermos o no enfermos

independientemente de cómo haya sido obtenida la información. Tal y como se

observa en las tablas, se clasifica a los sujetos en: Personas con el efecto o

enfermedad y que han estado expuestas al factor de riesgo (a), Personas con el efecto

o enfermedad y que no han estado expuestas al factor de riesgo (c), Personas sin el

efecto o enfermedad y que han estado expuestas al factor de riesgo (b) y personas sin

el efecto o enfermedad y que no han estado expuestas al factor de riesgo(d).

Estudio Cohortes Caso-Control

Evento No Evento Caso Control

Expuesto a b a b

No expuesto c d c d



4.2 CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO. RIESGO ABSOLUTO. ODDS

El riesgo es la probabilidad de desarrollar la enfermedad y se puede estimar en los

estudios de cohortes pero no en los estudios caso-control, ya que en estos últimos se

selecciona a los sujetos una vez ya está presente la enfermedad. Así en los estudios

de cohorte se utiliza como medida de frecuencia el riesgo y en los de casos-control la

odds

El riesgo se cuantifica como el cociente entre el número de personas que padecen la

enfermedad y el número total de personas.

La odds es un concepto utilizado en el mundo anglosajón que proviene del mundo de

las apuestas. En el se comparan, en forma de cociente, el número de apuestas a favor

con el número de apuestas en contra. En el caso de los estudios de casos y controles

se calcularía como el cociente entre el número de casos y el número de controles. En

un estudio de casos-control 1:1 la odds sería 1 caso/1 control=1. Si el estudio fuera 1:4

la odds seria 1 caso / 4 controles=0.25

4.3 CONTRASTE DE ASOCIACIÓN

En ambos tipos de estudio se está interesado en comprobar si existe relación

estadística entre la exposición y la enfermedad.

Para evaluar dicha asociación se puede utilizar la prueba del ji-cuadrado de Mantel-

Haenszel o la prueba del ji-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher si el

tamaño es escaso..

La hipótesis nula en el caso de los estudios de cohortes es que el porcentaje de

enfermos es igual en los expuestos que en los no expuestos. En el caso de los

estudios de casos-control la hipótesis es que el porcentaje de expuestos es el mismo

entre los casos y los controles.

El hecho de encontrar una asociación estadística entre la exposición y la enfermedad

en ningún caso es motivo suficiente para establecer una relación causal entre ellas.



4.4 RIESGO RELATIVO Y ODDS RATIO

La prueba del ji-cuadrado permite establecer la existencia de relación entre la

exposición y la enfermedad. Para poder cuantificar la magnitud de la asociación se

utiliza el Riesgo Relativo en los estudios de cohorte y la Odds Ratio en los estudios

caso-control.

Riesgo Relativo

Para construir el riesgo relativo debemos previamente calcular el riesgo en los

expuestos y el riesgo en los no expuestos.

Enfermo No enfermo Total

Expuesto a b a+b

No expuesto c d c+d

a+c b+d N=a+b+c+d

El riesgo en los expuestos es el cociente entre el número de personas enfermas que

han estado expuestas entre el total de las expuestas (Re= a/a+b)

El riesgo en los no expuestos es el cociente entre el número de personas enfermas

que no han estado expuestas entre el total de las no expuestas (Rne= c/c+d)

El riesgo relativo es el cociente entre el riesgo en los expuestos y el riesgo en los no

expuestos RR=Re/ Rne

Un riesgo relativo de 1 indicaría que no hay diferencias entre la probabilidad de

padecer la enfermedad entre los expuestos y los no expuestos. Un riesgo relativo

mayor que 1 indicaría que hay más enfermos entre los expuestos. Un riesgo relativo

menor que 1 indicaría que hay más enfermos entre los no expuestos.

Odds Ratio

Para construir la Odds Ratio previamente debemos de calcular la odds en expuestos

y la odds en los no expuestos



Caso Control Total

Expuesto a b a+b

No expuesto c d c+d

a+c b+d N=a+b+c+d

La odds en los expuestos es el cociente entre el número de casos y el número de

controles entre las personas expuestas (Oe= a/b)

La odds en los no expuestos es el cociente entre el número de casos y el número de

controles entre las personas no expuestas (One= c/d)

La Odds Ratio es el cociente entre la odds de expuestos y la odds de no expuestos

OR=Oe/ One

Una odds ratio de 1 indicaría que no hay diferencias entre la exposición y la

enfermedad. La relación caso/control es la misma en los expuestos y en los no

expuestos. Una odds ratio superior a 1 indicaría que hay un exceso de casos entre los

expuestos en comparación con los no expuestos. Una odds ratio inferior a 1 indicaría

que hay menos casos entre los expuestos en comparación con los no expuestos

4.5 OTRAS MEDIDAS EN ESTUDIOS DE COHORTES: TASAS DE INCIDENCIAS

Tasas de Incidencia.

Una de las ventajas que tienen los estudios de cohorte es que tienen en cuenta el

tiempo hasta que ocurre un evento y esto permite calcular las tasas de incidencia. El

concepto persona-tiempo incluye el tiempo que cada sujeto ha permanecido en

observación en el estudio. La suma de estos tiempos para cada individuo constituye el

total de personas-tiempo. El cociente entre el número de casos y la suma de

personas-tiempo es un indicador de la velocidad a la que ocurren los casos que recibe

el nombre de tasa de incidencia TI=(a+c)/PT



Enfermo Personas-

Tiempo

Total

Expuesto a PTe a+b

No expuesto c PTne c+d

a+c PT N=a+b+c+d

La tasa de incidencia entre los expuestos indicaría la velocidad de aparición de casos

entre los sujetos con exposición (TIe=a/PTe)

La tasa de incidencia entre los no expuestos indicaría la velocidad de aparición de

casos entre los sujetos no expuestos (TIne=a/PTne)

La medida de magnitud de asociación en este caso seria la Razón de tasas de

incidencia que es el cociente entre la tasa de incidencia de los expuestos y los no

expuestos (RT= TIe /TIne)

Al igual que las otras medidas una razón de tasas igual a 1 indicaría la no existencia

de diferencias entre los expuestos y los no expuestos, una razón de tasas mayor de 1

indicaría una mayor rapidez en la aparición de los casos entre los expuestos y una

razón de tasas menor de 1 indicaría una aparición más lenta de los casos entre los

expuestos

Otra forma de analizar el tiempo en los estudios de cohortes es utilizar el análisis de

supervivencia. Este tipo de técnicas miden el tiempo desde el origen hasta la aparición

del evento resultado. Su especificidad y complejidad merecen un capítulo aparte para

ellas.

4.6 CONFUSIÓN E INTERACCIÓN

En los estudios de análisis de un factor de riesgo, la relación entre la exposición y la

enfermedad puede verse alterada por la existencia de una tercera variable. Una

variable de confusión es aquella que se asocia tanto con la exposición como con la

enfermedad.



Ejemplo. En un estudio caso-control se halla una relación entre la ingesta de café y

el cáncer de pulmón (OR superior a 1). El consumo de tabaco es una variable que se

asocia con el consumo de café (los fumadores beben más café) y con el cáncer de

pulmón (los fumadores tienen más cáncer de pulmón). La relación encontrada entre la

ingesta de café y el cáncer de pulmón se puede deber únicamente al consumo de

tabaco, ya que los fumadores que tienen más cáncer de pulmón también son los que

más café consumen. .

El análisis estratificado proporciona la forma de evaluar la existencia de variables de

confusión. Basta con analizar para cada nivel de la variable confusora la relación entre

la exposición y la enfermedad. Si el riesgo relativo o el odds ratio en cada uno de los

estratos es idéntico y diferente del crudo, estaremos hablando de confusión.

Si se ignora el efecto de las variables de confusión la relación entre la exposición y la

enfermedad puede ser errónea.

Otro concepto relacionado es la interacción. Una variable que modifica la relación

entre la exposición y la enfermedad sería una variable de interacción.

En el ejemplo anterior pudiera ser que entre aquellos que no fuman no existiera

relación entre el café y el cáncer de pulmón. Por el contrario para aquellos que fuman

se puede encontrar una relación entre el café y el cáncer de pulmón, ya que el café

potencia el efecto cancerígeno del tabaco. En ese caso la relación entre el café y el

cáncer de pulmón es diferente en función del consumo de tabaco..

En el caso de la interacción los riesgos relativos y los odds ratios son diferentes en

cada uno de los estratos de la variable interacción también llamada modificadora de

efecto.

4.7 ANÁLISIS MULTIVARIABLE

La relación entre la exposición y la enfermedad se puede ver afectada por varias

variables simultáneamente y el análisis estratificado no resulta eficiente

Para controlar el efecto de estas variables en la relación se construyen modelos,

habitualmente de regresión. Estos no son más que modelos matemáticos que intentan

relacionar el resultado con las variables consideradas



Estos modelos permiten seleccionar las variables que se asocian con la enfermedad

de forma que se obtienen medidas de relación ajustadas

De la naturaleza de la variable resultado depende el modelo de regresión multivariante

a utilizar en su evaluación. En la tabla siguiente se muestran un resumen de las

principales formas de presentar las variables resultado y las medidas y métodos

multivariantes de analizarlos.

Variable resultado

Medidas Resumen

Método de comparación

Medidas de Asociación

Ejemplos

Casos-

controles

Odds Regresión

Rogística

Odds Ratio • Consumo de grasas e Infarto • Tabaco y cáncer de pulmón

Eventos en

personas-

tiempo de

seguimiento

Tasas de

Incidencia

Incidencia

Acumulada

Regresión de

Poisson

Incidencia

Relativa

• Incidencia de la Infección por VIH • Incidencia de cáncer

Tiempo a un

evento con

origen

conocido

Estimador de

Kaplan-Meier

Estimador

Paramétrica de

Supervivencia

(Weibull, Log

Normal,

Gamma)

Regresión de

Cox

Regresión

paramétrica

Riesgo

Relativo

Instantáneo

Percentil

Relativo

• Incubación de Sida en cohortes de incidentes • Supervivencia de diagnóstico a muerte

Tiempo a un

evento con

origen

Imputación del

origen

Estimador

Regresión de

Cox para datos

Truncados ó

entrada

Riesgo

Relativo

Instantáneo

• Incubación de SIDA en cohortes de prevalentes



desconocido Kaplan-Meier

para datos

truncados ó

entrada

retardada

retardada

Tiempo a un

evento con

covariables

cambiantes en

el tiempo

Kaplan –Meier

extendido

Regresión de

Cox con

variables

cambiantes en el

tiempo

Riesgo

Relativo

Instantáneo

• Efectividad de terapias antiretrovirales

Resultados

intermedios.

Medidas

Repetidas

Cambio

respecto a

medidas

anterior

Regresión para

datos

correlacionados

Modelos de

efectos

Aleatorios

Diferencias

entre medidas

a lo largo del

tiemo

• Evolución de CD4 y Carga Viral tras tratamiento

5. OTROS DISEÑOS PARA EVALUAR FACTORES DE RIESGO

5.1 ESTUDIO TRANSVERSAL

Otra forma de analizar la relación entre un factor de riesgo y una enfermedad son los

estudios transversales o de prevalencia. En ellos se escoge una muestra aleatoria de

la población y se clasifica a los individuos en función de diferentes niveles de

exposición y de la presencia o ausencia de enfermedad. Los datos se disponen en

forma de tabla de 2x2 semejante al caso de los estudios de casos-control o cohortes.

Este estudio es útil para conocer la frecuencia de la exposición y la prevalencia de la

enfermedad en la población pero el principal problema es la atemporalidad del mismo.



No se sabe que fue primero si la exposición o la enfermedad ya que ambos se miden a

la vez.

Enfermo No enfermo Total

Expuesto a b a+b

No expuesto c d c+d

a+c b+d N=a+b+c+d

La medida utilizada en los estudios transversales es la prevalencia de enfermedad (

P=a+c/N)

Para medir la intensidad de la relación se calcula la prevalencia de la enfermedad

entre los expuestos (Pe=a/a+b) y la prevalencia de enfermedad entre los no expuestos

(Pne=c/c+d). La razón de prevalencias o prevalencia relativa es el cociente entre

ambas (RP= Pe/Pne)

La interpretación de esta medida de asociación es análoga a las vistas anteriormente.

Una RP=1 implicaría no relación, una RP>1 implicaría mayor prevalencia de enfermos

entre los expuestos y una RP<1 implicaría menor prevalencia de enfermos entre los no

expuestos.

Ejemplo. Las encuestas de salud constituyen uno de los prototipos de estudios

transversales. En ellas se selecciona una muestra representativa de la población y se

evalúa la frecuencia poblacional de difeentes factores de riesgo y de la prevalencia de

diferentes síntomas o enfermedades.

5.2 ESTUDIO CASOS Y CONTROLES ANIDADO

Como se ha visto anteriormente los estudios de caso-control anidados se caracterizan

por seleccionar los casos a medida que aparecen en una cohorte general y se

seleccionan los controles entre los sujetos libres de enfermedad con el mismo

seguimiento que los casos. Este tipo de diseño reduce algunos sesgos de los estudios



caso y control. Este tipo de estudios reduce los costos de analizar la cohorte entera y

permite la medición a posteriori de nuevas exposiciones.

Este tipo de estudios se analizan como un estudio de caso-control normal con la

ventaja que las odds ratios son estimaciones de los riesgos relativos. Por otra parte

como los casos provienen de una cohorte general también se disponen de las medidas

de incidencia

5.3 ESTUDIO CASOS-COHORTE

En ocasiones disponer de una cohorte de una población es costoso y difícil, pero es

relativamente fácil disponer de todos los casos que ocurren en dicha población. Una

solución es utilizar un diseño de casos-cohorte. En ella se toman todos los casos y se

elige una sub-cohorte de la población general que se sigue exhaustivamente. Al final

se disponen de medidas de incidencia de la enfermedad y se utiliza el riesgo relativo

como medida de comparación aunque sea menos preciso que si se utilizara toda la

cohorte en general.

5.4 SERIES DE CASOS-CONTROLES

Se trata de estudiar simultáneamente dos o más enfermedades que se cree que

comparten los mismos factores de riesgo. Esta estrategia proporciona por un lado la

oportunidad de estudiar más de una enfermedad por un coste adicional relativamente

bajo y por otro se pueden combinar los grupos control para proporcionar a cada

comparación caso-control un mayor poder estadístico. Si la enfermedad o condición de

interés es muy rara, el estudio puede requerir varios centros participantes

posiblemente situados en diferentes países. Algunos estudios incluyen

intencionadamente centros en zonas de incidencia baja y alta para evaluar si los

factores de riesgo son similares. Ejemplo, el estudio de VIH se realizó en Sudáfrica y

Bélgica, países con una diferencia de 10 veces en la incidencia de VIH.



6. LECTURAS RECOMENDADAS

• Erik von Elm, Douglas G. Altman, Matthias Egger, Stuart J. Pocock, Peter C. Gotzsche, Jan P. Vandenbroucke. Declaración de la Iniciativa STROBE (Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology): directrices para la comunicación de estudios observacionales Gac Sanit. 2008;22(2):144-50.

Traducción al castellano de las directrices de la iniciativa STROBE para la

publicación de estudios observacionales. Es una excelente guía para la revisión de

artículos de estudios de factores de riesgo, así como marca las pautas de la

escritura de manuscritos. Se asemeja a las reglas Consort para el caso de los

ensayos clínicos.

• Eduardo Lazcano-Ponce, Eduardo Salazar-Martínez, Mauricio Hernández-Avila. Estudios epidemiológicos de casos y controles. Fundamento teórico, variantes y aplicaciones Salud Pública de México 2001;.43(2):135-150.

Se trata de un artículo en castellano que muestra las bondades, ventajas y

estructura de los estudios de casos y controles. Es breve, está bien explicado y

puede ayudar a seguir el tema de forma sencilla

• Eduardo Lazcano-Ponce, Esteve Fernández, Eduardo Salazar-Martínez, Mauricio Hernández-Avila. Estudios de cohorte. Metodología, sesgos y aplicación Salud Pública de México 2000;.42(3):230-241.

Como el anterior, muestra las características de los estudios de cohorte y es

complementario al anterior.

• Otras lecturas recomendadas:

Breslow NE, Day NE. Statistical methods in cancer research.Volume 1.The

analysis of case-control studies. Lyon. France: IARC 1980. IARC Scientific

Publication: nº 32.

Breslow NE, Day NE. Statistical methods in cancer research.Volume II.The design

and analysis of cohort. Lyon. France: IARC 1987. IARC Scientific Publication: nº

82.

Samet JM, Muñoz (ed.) Cohort Studies. Epidemiol Rev. 1998;20(1):1-135

Armenian HK (ed.) Applications of the case-control methods. Epidemiol Rev.

1994;16:1-164



Dos Santos Silva I. Cancer epidemiology: principles and methods. Lyon. France:

IARC 1999:pp 165-212



7. RESUMEN

Un factor de riesgo es una variable que se relaciona con una mayor

probabilidad(riesgo) de contraer una enfermedad o problema de salud. Los estudios

de cohorte y caso-control permiten evaluar la asociación entre un factor de riesgo y

una enfermedad.

En los estudios de cohorte se define un grupo de expuestos y otro de no expuestos

que son seguidos en el tiempo hasta que se producen los casos. Al final del

seguimiento se compara la incidencia de casos en los expuestos con la incidencia de

casos en los no expuestos por medio del Riesgo Relativo. Estos estudios son

costosos en recursos y tiempos pero permiten evaluar varias enfermedades a la vez

además de medir la incidencia de la enfermedad.

En los estudios de caso-control se dispone de un grupo de casos con la enfermedad y

se elige un grupo de controles sin la enfermedad. Restrospectivamente se mide la

exposición entre los casos y los controles. La Odds ratio es la medida de asociación

utilizada. Los casos-control son útiles en el caso de enfermedades raras pero no

permiten calcular al incidencia de la enfermedad.

En ambos tipos de estudios se deben considerar los posibles sesgos que se producen

a la hora de seleccionar a los participantes y recoger la información sobre las

características de la enfermedad y la exposición.



8. EJERCICIOS

En la tabla se muestra una lista de comprobación adaptada a partir de la

proporcionada la guía Strobe para publicación de estudios observacionales. El alumno

debe de utilizar esta guía para evaluar cada uno de los dos artículos:

• Angel Vila Córcoles, Teresa Rodríguez Blanco , Olga Ochoa Gondar ; Elisabet Salsench Serrano ; Cinta de Diego Cabanes ; Amparo Valdivieso López del Grupo de Estudio EPIVAC. Incidencia y características clínicas de las neumonías tratadas ambulatoriamente en las personas mayores De 65 años del área de Tarragona-Valls, 2002-2005 Rev Esp Salud Pública 2009; 83: 321-329.

http://www.scielosp.org/scielo.php?pid=1135-5727&script=sci_serial

• Noel Taboada Lugo,I Roberto Lardoey Ferrer. Primer estudio epidemiológico de los defectos congénitos en Asmara, Eritrea. Período septiembre 2005 - julio 2007. Rev Cubana Genet Comunit 2008;2(2) 29-36.

http://bvs.sld.cu/revistas/rcgc/v2n2/PDFs%20Infomed/rcgc06208.pdf

General

• Indique el diseño del estudio con un término habitual • Indique los objetivos específicos, incluida cualquier hipótesis preespecificada

Contexto

• Describa el marco, los lugares y las fechas relevantes, incluido los períodos de reclutamiento, exposición, seguimiento y recogida de datos

Participantes

• Estudios de cohortes: proporcione los criterios de elegibilidad, así como las fuentes y el método de selección de los participantes. Especifique los métodos de seguimiento

• Estudios de casos y controles: proporcione los criterios de elegibilidad así como las fuentes y el proceso diagnóstico de los casos y el de selección de los controles. Proporcione las razones para la elección de casos y controles

• Estudios transversales: proporcione los criterios de elegibilidad y las fuentes y



métodos de selección de los participantes • Estudios de cohortes: en los estudios apareados, proporcione los criterios para

la formación de parejas y el número de participantes con y sin exposición • Estudios de casos y controles: en los estudios apareados, proporcione los

criterios para la formación de las parejas y el número de controles por cada caso

Variables

• Defina claramente todas las variables: de respuesta, exposiciones, predictoras, confusoras y modificadoras del efecto.

• Si procede, proporcione los criterios diagnósticos • Fuentes de datos/medidas Para cada variable de interés, proporcione las

fuentes de datos y los detalles de los métodos de valoración (medida). • Si hubiera más de un grupo, especifique la comparabilidad de los procesos de

medida

Sesgos

• Especifique todas las medidas adoptadas para afrontar fuentes potenciales de sesgo

Resultados principales

• Especifique la tabla de 2x2 resumen del objetivo principal del estudio • Indique que medidas de asociación se han utilizado y si son adecuadas.

Nota: Para ver y contestar la pregunta de este caso, debe acceder a la versión on line

del curso, que encontrará en el Campus del CEC.



FIGURAS

F 5·1 Estudios de cohorte



F 5.2 Estudios de casos y controles

U5.DISEÑO Y ANÁLISIS DE ESTUDIOS DE FACTORES DE … · el que se identificaron el colesterol,...

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