Tumores neuroendocrinos primarios de colon y recto
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53 ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN 1 Servicio y Departamento de Cirugía, Hospital Clínico San Borja Arriarán, Campus Centro, Facultad de Medicina Universidad de Chile. Santiago, Chile. Recibido el 3 de abril de 2017, aceptado para publicación el 28 de junio de 2017. Correspondencia a: Guillermo Bannura [email protected] Tumores neuroendocrinos primarios de colon y recto Guillermo Bannura 1 , Alejandro Barrera 1 , Carlos Melo 1 , Felipe Illanes 1 y Cristian Gallardo 1 Primary neuroendocrine tumors of the colon and rectum Background: The nomenclature and staging classification of neuroendocrine tumors (NETs) has changed drastically in the past decade. Objective: To do a critical analysis of management of colorectal NETs in our institution in the light of the new classification. Methods: We retrospectively reviewed the records of consecutive patients operated on with radical intention due to a colorectal NET in the last 15 years. Results: There were 10 patients, median age was 56 years (range 48-76), six of them located near the ileocecal valve, three in the rectum (2 of them polyps) and one polyp in the sigmoid colon. Surgical pro- cedure included four anterior resections and six right colectomy (one with hepatic resection). The median follow up was 78.3 months (range 8-180). Two patients died due to metastatic disease. Conclusion: NETs located near de ileocecal valve were diagnosed usually as a big tumor with obstructing symptoms, while NETs of the rectum and sigmoid colon more frequently were detected as polyps or submucosal lesions. Some low grade TENs may invade the colonic wall and/or have metastasis in the regional lymph nodes and those cases need radical resection and/or adjuvant therapy. Combine the grade (Ki-67 and number and/ or number of mitosis) of 2010 WHO classification with TNM showed prognostic value for classification and staging colorectal NETs with important therapeutic implications. Key words: Neuroendocrine tumors; Colorectal; Surgery. Resumen Introducción: La clasificación y el manejo de los tumores neuroendocrinos (TNEs) han cambiado drásti- camente en la última década. Se realiza un análisis crítico del manejo de los TENs colorrectales primarios intervenidos en nuestro centro a la luz de la nueva clasificación. Material y Método: Análisis retrospec- tivo de los resultados del tratamiento quirúrgico radical de este tipo de lesiones en un período de 15 años. Resultados: Se trata de 10 pacientes, con un promedio de 56 años (extremos 48-76), 6 ubicados cercanos a la válvula ileocecal (VIC) que se presentaron con un cuadro de obstrucción intestinal incompleto y tres en el recto (2 pólipos) y un pólipo en colon sigmoides. La cirugía efectuada incluye cuatro resecciones anteriores y seis colectomías derechas (con resección de una metástasis hepática en 1 caso). La mediana de seguimiento fue de 78,3 meses (extremos 8-180), durante el cual dos pacientes fallecen por metástasis a distancia. Conclusión: Los TNEs ubicados en el colon habitualmente se presentaron como grandes masas tumorales cercanos a la VIC, lo que proporcionalmente no ocurre con las lesiones del rectosigmoides que son diagnosticados más precozmente como pólipos o lesiones submucosas. Algunos tumores de bajo grado muestran un compromiso avanzado en la pared y/o los linfonodos regionales lo que justifica la resección radical y/o la quimioterapia adyuvante. A la luz de esta experiencia, es necesario complementar el grado del tumor OMS 2010 (Ki-67 y número de mitosis) con el estadio TNM para caracterizar adecuadamente los TNEs, lo que influye en el manejo multidisciplinario. Palabras clave: Tumores neuroendocrinos; Cirugía; Carcinoides colon y recto. Rev Chil Cir 2018;70(1):53-58 Rev Chil Cir 2018;70(1):46-52
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ARtíCulo de investigACión
1Servicio y departamento de Cirugía, hospital Clínico San borja arriarán, Campus Centro, facultad de MedicinaUniversidad de Chile. Santiago, Chile.
recibido el 3 de abril de 2017, aceptado para publicación el 28 de junio de 2017.
Correspondencia a:guillermo [email protected]
Tumores neuroendocrinos primarios de colon y recto
GuillermoBannura1,AlejandroBarrera1,CarlosMelo1, FelipeIllanes1yCristianGallardo1
Primaryneuroendocrinetumorsofthecolonandrectum
Background:Thenomenclatureandstagingclassificationofneuroendocrinetumors(NETs)haschangeddrasticallyinthepastdecade.Objective: TodoacriticalanalysisofmanagementofcolorectalNETsinourinstitutioninthelightofthenewclassification.Methods:WeretrospectivelyreviewedtherecordsofconsecutivepatientsoperatedonwithradicalintentionduetoacolorectalNETinthelast15years.Results:Therewere10patients,medianagewas56years(range48-76),sixofthemlocatedneartheileocecalvalve,threeintherectum(2ofthempolyps)andonepolypinthesigmoidcolon.Surgicalpro-cedureincludedfouranteriorresectionsandsixrightcolectomy(onewithhepaticresection).Themedianfollowupwas78.3months(range8-180).Twopatientsdiedduetometastaticdisease.Conclusion:NETslocatedneardeileocecalvalvewerediagnosedusuallyasabigtumorwithobstructingsymptoms,whileNETsoftherectumandsigmoidcolonmorefrequentlyweredetectedaspolypsorsubmucosallesions.SomelowgradeTENsmayinvadethecolonicwalland/orhavemetastasisintheregionallymphnodesandthosecasesneedradicalresectionand/oradjuvanttherapy.Combinethegrade(Ki-67andnumberand/ornumberofmitosis)of2010WHOclassificationwithTNMshowedprognosticvalueforclassificationandstagingcolorectalNETswithimportanttherapeuticimplications.Key words: Neuroendocrinetumors;Colorectal;Surgery.
Resumen
Introducción: Laclasificaciónyelmanejodelostumoresneuroendocrinos(TNEs)hancambiadodrásti-camenteenlaúltimadécada.SerealizaunanálisiscríticodelmanejodelosTENscolorrectalesprimariosintervenidosennuestrocentroalaluzdelanuevaclasificación.Material y Método: Análisisretrospec-tivodelosresultadosdeltratamientoquirúrgicoradicaldeestetipodelesionesenunperíodode15años.Resultados:Setratade10pacientes,conunpromediode56años(extremos48-76),6ubicadoscercanosalaválvulaileocecal(VIC)quesepresentaronconuncuadrodeobstrucciónintestinalincompletoytresenelrecto(2pólipos)yunpólipoencolonsigmoides.Lacirugíaefectuadaincluyecuatroreseccionesanterioresyseiscolectomíasderechas(conreseccióndeunametástasishepáticaen1caso).Lamedianadeseguimientofuede78,3meses(extremos8-180),duranteelcualdospacientesfallecenpormetástasisadistancia.Conclusión:LosTNEsubicadosenelcolonhabitualmentesepresentaroncomograndesmasastumoralescercanosalaVIC,loqueproporcionalmentenoocurreconlaslesionesdelrectosigmoidesquesondiagnosticadosmásprecozmentecomopóliposolesionessubmucosas.Algunostumoresdebajogradomuestranuncompromisoavanzadoenlaparedy/oloslinfonodosregionalesloquejustificalaresecciónradicaly/olaquimioterapiaadyuvante.Alaluzdeestaexperiencia,esnecesariocomplementarelgradodeltumorOMS2010(Ki-67ynúmerodemitosis)conelestadioTNMparacaracterizaradecuadamentelosTNEs,loqueinfluyeenelmanejomultidisciplinario.Palabras clave: Tumoresneuroendocrinos;Cirugía;Carcinoidescolonyrecto.
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Introducción
Los tumoresneuroendocrinos (TNEs,en inglésNETs)sontumoresrarosqueconstituyenalrededorde1a2%de todas lasneoplasias1.Elaparatodi-gestivoyelpáncreassonelasientodel65%delosTNEs,seguidodelsistemabroncopulmonar(25%),mientrasqueel10%restanteselocalizaenelsiste-maurogenital,cabezaycuello,mamaypiel1,2.Lalocalizaciónmásfrecuenteeneltractodigestivoeselapéndice,el íleonyel recto,connotablesdife-rencias en el comportamiento biológico según elsegmentoafectado1-3.
Elestudio, lanomenclaturayel tratamientodelosTNEshaexperimentadonumerosasmodificacio-nesenlaúltimadécada.LaclasificacióndelaOMSde2002delosTNEssebasóenelgradodediferen-ciacióntumoralyeltamañodelalesión,loquefuereemplazado en la clasificación del año 2010 porelíndicedeproliferacióncelular(Ki-67)y/oelnú-merodemitosispor10camposdeaumentomayor(IMx10CAM)4.Elgradodeltumormuestraunacorrelaciónmuymarcadaconelpronósticodeestaslesiones(Tabla1).LaSociedadEuropeadeTumoresNeuroendocrinos (ENETS)5 desde 2006 utiliza elsistemaTNM/AJCCpara la estadificacióndeestetipodelesiones,laquehasidovalidadoenvariosestudiosyaceptadaporlaSociedadAmericanadeTumoresNeuroendocrinos(NANETS)6.AunqueeltérminocarcinoideaúnloutilizanalgunosautoresparadesignaralosTNEsdebajopotencialmaligno(G1),latendenciaesemplearlanuevaclasificacióndelaOMSsegúnelgradodelalesióncomplemen-tadaconlaestadificaciónTNM(Tabla2).
Ennuestromedio,hemosencontradounapubli-cacióndelaño2003sobreuncasodeunTNEdelanorrecto7,loquehamotivadounarevisióncríticadel manejo de los NETs colorrectales en nuestrocentro y proponer un tipo de estudio y manejoterapéuticode estas lesiones, a la luzde lanuevanomenclaturayclasificación.
Material y Método
SetratadeunarevisiónretrospectivadelosTNEscolorrectalesprimariostratadosenunperíodode15años (septiembre de 2001-agosto de 2016), infor-maciónobtenidadeunabasededatosrecolectadaenformaprospectiva.Seincluyenlospacientesenlos cuales el estudio histopatológico y/o inmuno-histoquímico (IHQ) confirmóun tumorNEyquefueron sometidos auna resección radical del seg-mentocomprometido.Seexcluyenloscarcinoides
delapéndicececalylospóliposrectalesresecadospor vía endoscópica o sometidos a una resecciónlocal.Seanalizan losantecedentesclínicos,eles-tudiopreoperatorio,eltipodecirugíaefectuada,lamorbilidadpostoperatoriayelseguimientoalargoplazo.Serevisaendetalleelestudiohistopatológicodeloscasos,registrandocuandoeldatoexistía,losestudiosdeinmunohistoquímicasylamedicióndelosIMyKi-67efectuados.Seempleólaclasifica-ciónhistopatológicadelaOMSde20104yelTNMparalaestadificacióndeloscasos5,6.
Resultados
En el período señalado se intervinieron 10pacientes por un TNE colorrectal, 6 del géneromasculino,conunpromedioetariode56años(ex-tremos48-76)(Tabla3).Lossíntomasmáscomunesfueron labajadepesoen6casos,diarreacrónicaen5,masaabdominalen4ydolorabdominaltipocólicoen3.Losseiscasosubicadoscercanosalaválvula ileocecalsepresentaronconuncuadrodeobstrucción intestinal incompleto.Un paciente de53años(caso3)sehospitalizódeurgenciadebidoadeshidrataciónyalteraciónelectrolíticasecunda-riaaunadiarreaprofusa.Lacolonoscopíamostróungrantumorprotruidode15cmdeconsistenciablanda ubicado en el recto superior. Este estudiomostróinicialmenteen3pacientesunpólipo(casos1,9y10),mientrasqueenlos6pacientesrestantesseencontróunalesióntumoraldegrandesdimen-sionesaniveldelaregióncecal.LaTCfuenormalen3pacientes portadoras deunpólipo e informódeuntumoravanzadoenelresto,dosdeellosconmetástasishepáticas(casos7y9).Enloscasos7y10 se efectuó un PET-CT con 68Ga-Dotatate quemostróunfocodesobreexpresióndelosreceptoresdesomatostatinaenlaregiónileocecalyenlauniónrectosigmoidea,respectivamente.
La cirugía efectuada incluye 4 resecciones an-terioresyseiscolectomíasderechas(conreseccióndeunametástasishepáticaen1caso).Laevoluciónpostoperatoria fue satisfactoria en 9 casos con unpromediodehospitalizaciónde5días.Elcaso7fuereoperadoal6°díaporunadehiscenciadesutura,falleciendoalos32díasporsepsisyfallaorgánicamultisistémica.Enelcason°1,resecadoinicialmen-te por vía endoscópica, el estudio histopatológicodel pólipo reveló un tumorNE bien diferenciadoconmargenprofundopositivo,motivoporelcualseprogramóparaunaresecciónanterior.Labiopsiadelapiezaresecadanorevelótumoryloslinfonodosfueronnegativosparametástasis.Eldetalledeestu-
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diohistopatológicoseresumeenlaTabla4(Figuras1y2:H&EeIHQcason°9).Elseguimientotieneunamedianade70,5meses(extremos8-180).Dospacientes (casos 2 y 3) sin tratamiento sistémicofallecenpormetástasishepáticasmúltiplesalos13y96meses,respectivamente.LacorrelaciónentreelgradodelalesiónsegúnlaOMS,elestadioTNMylasobrevidasemuestraenlaTabla5.
Discusión
Los TNEs colorrectales constituyen un grupoheterogéneodetumorescondiferenciaciónneuroen-docrina,representael1al4%deltotaldelasneo-plasiasdeestalocalización,predominaentrelasextayséptimadécadade laviday la localizaciónmásfrecuenteeselciego,elrectoyelsigmoides1-3,8,9,loqueseapreciaenestapequeñaseriequenoincluyelospóliposrectalesextirpadososometidosaresec-ción local. En el pasado se emplearon diferentesclasificaciones y nomenclaturas de acuerdo a lascaracterísticas histopatológicas, lo que claramentecondiciona el tratamiento de estas lesiones. Los
estudios comparativos de diferentes series confir-manlavariabilidaddelostratamientosefectuadosapacientesconestadiossimilares10.
Las guías clínicas de consenso entre la OMS,ENETS,NANETSyAJCCdestacanlaimportanciadecombinarelestadioTNMconelgradotumoralsegúnelíndicemitóticoyelíndiceKi-67,loscua-lesseconsideranactualmentecomoloselementospronósticosmásrelevantes9-12.Delanálisisdenues-troscasosseconfirmalaimportanciadeestadificarsegúnelTNM,todavezque3de4pacientesconuntumorgrado1correspondíanaunestadioIIIA(T4),IIB(T3)yIIIB(compromisodeloslinfonodos),res-pectivamente,loquejustificóunaresecciónradicalapesardelbajogrado.Elcason°7,apesardesergrado1,teníaalmomentodelacirugíalinfonodosmetastásicos y metástasis hepática (estadio IV).Asimismo,lesionesgrado2(intermedio),recibieronquimioterapiaadyuvantedebidoalcompromisome-tastásicodeloslinfonodosregionales(casos8y9).
Enunestudiomulticéntrico realizadoenJapónsobre 760 NETs colorrectales tratados9, 233 pa-cientes fueron sometidos a una resección radicalpor una lesión del recto. Los factores predictivos
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Figura 1. tinción con hematoxilina-eosina (he). A y B. 40 x he y 100 x he, metástasis ganglionar con extensión extracapsular. C y d. 100 x he y 400 x he, metástasis ganglionar.
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del compromiso de los ganglios linfáticos en elanálisismultivariadofueroneltamañodelalesión,laprofundidad,elíndicemitótico,elíndiceKi-67,la invasión linfática y vascular. Notablemente, elriesgodemetástasisganglionarenlesionesmenoresde10mm(n=98)fue9,2%.Enunarevisiónsis-temáticaqueincluyó1.225pacientesconunNETSdecolonyrecto,deloscuales515fueronsometidosaunaresecciónradical13,sedestacacomofactorespredictivosdecompromisolinfonodaleltamañodelalesión(>1cm;OR:5.06),lainvasióndelamus-cularpropia(T2;OR:5,6),lainvasiónvenosa(OR:5,92),lainvasiónlinfática(OR:4,51)ylapresenciaderasgosatípicosqueincluyenunadepresióncen-tral,unaerosiónounafrancaulceración(OR:3,00).Losautoresconcluyenquelosmencionadosfactoresdebenconsiderarseenlatomadedecisiones,juntoalestudioporimágenesyelgradohistopatológico.
LaResonanciaMagnética (RM) de pelvis y laultrasonografíaendorrectal (USER)sonexámenescomplementariosenelestudiodeunlesiónrectal.Se considera que laRM tienemayor sensibilidad
para establecer el compromiso de los ganglios,mientrasquelaUSERpuedediferenciarmejorunalesiónT1 de unaT214. En los últimos años se haagregadolaultrasonografíaendoscópica,quepermi-teestimarlaprofundidaddeunalesiónpolipoídearectaly el riesgodemetástasis linfáticasprevio alaresecciónendoscópicaconbuenasensibilidad15.Estatécnicapuedecambiarladecisiónterapéuticafavoreciendounaresecciónsubmucosacomoalter-nativaalamucosectomíatradicionalenlesionesdetamañointermedio16.
Actualmente,elPET-CTcon68Ga-Dotatate,seconsideralaimagendeelecciónparaeldiagnóstico,etapificaciónyseguimientodelosNETs17, técnicaque permite mostrar en una imagen de fusión lasobreexpresión local de los receptores de soma-tostatina y está disponible en los últimos años ennuestromedio18.
EnnuestraserielosNETsubicadosenelcolon,habitualmente,sepresentaroncomograndesmasastumoralesydeacuerdoaunarevisiónsistemáticatienen el peor pronóstico de los TNEs gastro-en-
Figura 2. inmunohisto-química (ihq). A. Sinap-tofisina, positiva difusa patrón citoplasma. B. 400 x, Cromogranina, positiva focal patrón citoplasma. C. 100 x, índice de prolifera-ción Ki67, positivo patrón nuclear. d. 400 x, índice de proliferación Ki67, po-sitivo pa.
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tero-hepáticos19.Laslesionesubicadasenelrecto,habitualmentesondiagnosticadasmásprecozmentecomopóliposo lesiones submucosaspequeñasencolonoscopías efectuadas con fines de screening.Lamayoríadelaslesionesrectalessonmenoresde1cm,estánconfinadasa lasubmucosa(T1,89%)ypuedenserresecadasporvíaendoscópica,ideal-mente con una endosonografía endoscópica paraconocerlaprofundidaddelcompromisoenlaparedintestinal20.Sinduda,elmanejodelaslesionesele-vadashacambiadoenlaúltimadécadayelmanejoendoscópicosehasofisticadoenformaprogresiva,agregándosealaresecciónendoscópicahabitualladisecciónsubmucosaendoscópica,lacualmuestraprogresivamente logros en resecciones comple-tas16,17.Sihayelementosderiesgo,debeevaluarselacirugíaradicalenpacientesconunriesgoquirúrgicoadecuado.Engeneral, losTENsmayoresde2cmhabitualmenteinvadenlamuscularpropia(T2,5%)omásallá(T3-T4,6%)conunriesgodealrededordel60%decompromisodelosganglioscercanos,porloquesoncandidatosaunaresecciónquirúrgicaformal.Elriesgodemetástasisganglionaresenlaslesionesentre1y2cmesde30%9,motivoporelcualrequierenunaevaluacióncasoacaso,conside-randolaedadylascondicionescomórbidasdelpa-ciente.Encuantoalgrado,lamayoríadelosNETsgrado1 son tributariasdeuna resecciónendoscó-pica,mientrasquelosgrado2y3requierendeunaresecciónradicalsinoexisteunacontraindicaciónformal.El estudiode imágenes incluye laRMdepelvisqueestáindicadaenlesionesrectalesmayoresde2cm,coninvasióndelamuscularis propiaomásallá(T2-T4)osospechadecompromisoganglionar.TambiénesconvenienteevaluarconRMdepelvisloscasosenqueseplanteaunacirugíaradicalluegodeunaresecciónendoscópicaincompleta(caso1).ElPET-CTcon68Galioconreceptoresdesoma-tostatina (DOTATATE) tiene una alta sensibilidadpara detectar lesiones NETs, excepto en lesionesmuyindiferenciadasodegrado3quesonpocofre-cuentes17.LaCTesdegranrelevanciaenelestudiodemasas tumoralesodeenfermedadmetastásica,comoocurrióenlamayoríadenuestroscasos.Laslesiones avanzadas (T2-T4,N+) tienen indicacióndecirugíaradicalporvíalaparoscópicaoabiertayunaeventualterapiaadyuvantesegúnelgradoyelestadiodelaenfermedad.
Las limitaciones de este estudio sonmúltiples.Por una parte, los pacientes tienen un estudio deimágenes,histopatológicoylaevaluaciónpronóstica
muy heterogéneos, lo que determina tratamientosmuydisímilesalolargodelperíodoestudiado.LosestudiosdeIHQfueronvariablesenelperíodode15añosanalizadoyelKi-67yelrecuentodemitosispor10CAMseinvestigósóloenpartedelamues-tra,loquereflejalafaltadeunasistematizaciónenelestudioymanejodeestaslesiones,loquesehaestandarizadoreciénenlosúltimos5años14.Porotraparte, actualmente el estudio con imágenes se hadesarrolladoen formavertiginosa, incorporándosenuevastecnologíaspreviamentenodisponibles.
Deacuerdocon lo aprendidode esta experien-cia y la revisión del tema, podemos decir que laevaluación histológica de los NETs debe incluirelgradohistológicosegúnelIMyelíndiceKi-67conalmenosdostincionesdeIHQ(sinaptofisinaycromograninaA),informaciónquesecomplementacon laestadificacióndeacuerdoconelTNM.Sinembargo,esimportantedeterminarlainvasiónlinfá-ticayvascular,variablesquenoestánconsideradasenlaclasificaciónTNMyquesonconsideradasporalgunosautorescomorelevantesenelpronósticoyelriesgodemetástasislinfáticas9,13.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales.Losautoresdeclaranqueparaestainvestigaciónnosehanreali-zadoexperimentosensereshumanosnienanimales.
Confidencialidad de los datos. Los autoresdeclaran que han seguido los protocolos de sucentrode trabajosobre lapublicacióndedatosdepacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento in-formado.Losautoreshanobtenidoelconsentimien-toinformadodelospacientesy/osujetosreferidosen el articulo. Este documento obra en poder delautordecorrespondencia.
Financiación
Elpresentetrabajonoposeefuentedefinancia-ción.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflictodeintereses.
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