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Tuberculosis ocular

M. Elena De Benedetti Z., Bárbara Carranza L., Eduardo Gotuzzo H. e Isaías Rolando C.

Ocular tuberculosisTuberculosis (TB) is considered a public health problem in several countries. This disease is classified as

either pulmonary or extrapulmonary. Within the extrapulmonary disease, ocular involvement is uncommonbut it is important to recognize it because its incidence has been reported up to 1%. Ocular TB cases can bedivided in primary and secondary. These manifestations can be caused by an active infection that invadesthe eye or by an immunologic reaction of delayed hypersensitivity in absence of the infectious agent. Themost common clinical presentations are: chronic anterior uveitis, choroiditis and sclerokeratitis. Despite theexistence of highly sensitive molecular diagnostic techniques, the diagnosis of ocular tuberculosis continuesto be presumptive, based upon clinical presentation, systemic evaluation and response to treatment. For thetreatment we use four drugs during a two month period (isoniazid, rifampin, pyrazinamide and ethambutol)and two drugs for four additional months.

Key words: ocular tuberculosis, ocular manifestations, choroidal tubercles, uveitis, diagnosis.Palabras claves: Tuberculosis ocular, manifestaciones oculares, tubérculos coroideos, uveítis, diagnósti-

co.

metas establecidas por el Programa Nacional de Con-trol de la Tuberculosis (PCT) y reconocidos por laOMS.

Epidemiología

Actualmente, en el mundo existen 1.900 millones depersonas infectadas por M. tuberculosis, de las cuales10% desarrolla la enfermedad. Cada año hay 8,2 millo-nes de nuevos casos diagnosticados1. Tuberculosises la causa de 7% de todas las muertes y continúasiendo la enfermedad a tratar con mayor impacto cos-to-efectivo5.

Los casos de TBC ocular han sido documentadosdesde el siglo XIX6,7. Su descripción más antigua seatribuye a Maitre-Jan quien, en el año 1711 describió elcaso de un paciente con una lesión en el iris, de la cualpensó se trataba de TBC. En 1830, Gueneau de Mussyreconoció la presencia de tubérculos coroideos enTBC miliar, y en 1855 Jaeger hizo la primera descripciónanatómica de los mismos. A pesar de ello, no fue sinohasta 1882 que el bacilo causal de la TBC fuera descu-bierto por Robert Koch y un año después, en 1883 vonMichell identificó plenamente el microorganismo en elojo humano por primera vez y consideró a la TBC comocausa común de uveítis8.

La TBC ocular es una entidad poco frecuente y suimpacto no ha sido bien reconocido. En algunas se-

Introducción

a infección por Mycobacterium tuberculosises la segunda causa de mortalidad por un agenteinfeccioso en el mundo, luego del virus de inmu-

nodeficiencia humana (VIH), determinando 1,8 millo-nes de muertes por año. Noventa y ocho por ciento deestas muertes ocurren en países en vías de desarrollocomo Perú1. En los últimos años, la tuberculosis (TBC)ha sido considerada un problema de salud pública re-emergente2,3.

Datos del Ministerio de Salud de Perú indican quela incidencia de TBC ha ido en disminución en losúltimos años. En un reporte hecho por la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS) en el año 2004, la inciden-cia de TBC en Perú fue de 178 casos por 100.000habitantes/año. Según este reporte, la tendencia de lamisma era a disminuir en 5,7% cada año4.

En el mundo, la incidencia de TBC varía considera-blemente; en Latinoamérica encontramos países conbaja incidencia como Cuba y Chile (7,5-14 casos por100.000 habitantes, respectivamente) y países con unaincidencia elevada como Perú y Haití (115-169 casospor 100.000 habitantes, respectivamente). Existen 23países considerados “hot countries” por la alta inci-dencia de TBC. Estos países concentran el 80% detodos los casos de TBC en el mundo. Desde el año2003, Perú ya no forma parte de esta lista debido alos resultados obtenidos con el cumplimiento de las

L

Universidad Peruana Cayetano

Heredia, Lima, Perú

Instituto de Medicina Tropical

Alexander Von Humboldt, (MEDe

BZ, BCL, EGH, IRC)

Hospital Nacional Cayetano Heredia

(EGH, IRC)

Recibido: 13 de noviembre de 2006

Aceptado: 10 de abril de 2007

Correspondencia a:

Eduardo Gotuzzo Herencia

egotuzzo@gotuzzos.com

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ries, su incidencia puede llegar a 1%2,9,10. Puede com-prometer cualquier componente del sistema visual,desde los párpados hasta el nervio óptico. Las presen-taciones más comunes son: uveítis anterior crónica,coroiditis y esclero-queratitis2. La mayoría de los pa-cientes con TBC ocular no tienen historia de enferme-dad pulmonar o sistémica y hasta 50% tiene una radio-grafía de tórax normal11.

En los pacientes con TBC ocular no se ha encontra-do diferencia en la incidencia entre grupos etarios12;sin embargo, se describe que la TBC extra-ocular esmás frecuente en niños. La TBC orbitaria puede ocurrira cualquier edad, pero es más frecuente en las primerasdos décadas de la vida; por ejemplo, los tubérculoscoroideos son más frecuentes en lactantes, niños yadultos jóvenes. La pan-oftalmitis es más común enniños o adultos gravemente enfermos. La TBC crónicadiseminada de la coroides, se observa con más fre-cuencia en la segunda y tercera década, siendo raradespués de los 50 años.

En la literatura científica no se ha reportado si elgénero es un factor a considerar para el desarrollo deTBC ocular. En una serie de 200 pacientes con diag-nóstico de uveítis, se encontró que 21 (10,5%) teníanTBC. En esta serie, se encontró que la relación hombre:mujer fue de 3:2 (hombres 15 casos (71,4%), mujeres 6casos (28,6%) con un p < 0,05)12.

Se clasifica a la TBC en pulmonar y extra-pulmonar,siendo más frecuente y mejor estudiada la formapulmonar. Antes de la era del síndrome de inmuno-deficiencia adquirida (SIDA), 83% de los casos deTBC estaban limitados al pulmón y el 17% restanteeran casos extra pulmonares2. Actualmente, la TBCextra-pulmonar es más frecuente y representa 40 a 50%de los casos. La prevalencia de TBC en pacientes conSIDA reportada por la Organización Panamericana dela Salud es de 63,8% para Haití, 34,2% para Perú, 24,8%para Panamá, 13,7% para Guyana, 11,5% para El Salva-dor 9% para Honduras y 2,5% para Nicaragua1. Sinembargo, no hay muchas publicaciones sobre TBCocular en pacientes con SIDA.

Formas clínicas y tipos de lesión

El compromiso ocular es un evento poco común enTBC. Las manifestaciones oculares asociadas a estaenfermedad pueden ser causadas por una infecciónactiva que invade el ojo (en la cual se encuentra pre-sencia del microorganismo en los tejidos oculares) opor una reacción inmunológica de hipersensibilidadretardada tipo IV a diversos componentes antigénicosde la propia micobacteria, en ausencia del agente in-feccioso, como se observa en la patogenia del eritema

nodoso o eritema indurado de Bazin, y que sería laresponsable de diversas lesiones oculares como lavasculitis retiniana8,13. En el futuro, mientras se apren-da más de la respuesta inmune a antígenos externos,podremos encontrar que muchas condiciones que em-piezan como infecciones o que puedan ser exacerba-das por infecciones secundarias, pueden más tardía-mente ser perpetuadas por mecanismos inmunológicosno regulados14.

Las manifestaciones clínicas de la TBC ocular va-rían dependiendo de la virulencia de la micobacteria,de la resistencia del huésped a la misma y del grado dehipersensibilidad tisular a ella8.

Los casos de TBC ocular se pueden dividir en pri-marios y secundarios15. En la TBC ocular primaria, elojo ha sido la puerta de entrada de la micobacteria y noexiste evidencia de infección sistémica. Esta forma deinfección está limitada a enfermedad conjuntival ycorneal. Es extremadamente inusual que una infecciónocular primaria evolucione hacia un cuadro de TBCsistémica, aunque su ocurrencia ha sido previamentesugerida6. El foco primario es generalmente un proce-so ya curado (que puede no haber dejado secuela), ocorresponde a formas sub-clínicas, y justamente lalesión ocular lo evidencia. Es así que Woods sóloencontró el foco inicial de TBC en 40% de los enfermoscon TBC ocular comprobada16.

La forma secundaria se define como una infecciónque resulta de la diseminación contigua, a partir de unaestructura adyacente, o por diseminación hematógena,por ejemplo a partir del pulmón, siendo ésta la máscomún17. Sin embargo, las manifestaciones intraocu-lares de TBC están, generalmente, asociadas a infec-ción sistémica y son, por lo tanto, consideradas comoTBC secundaria o extra-pulmonar18.

Las manifestaciones más comunes son: iridociclitisgranulomatosa crónica, tuberculomas coroidales o peri-flebitis retinal, siendo los tuberculomas coroideos laforma mejor documentada y un indicativo de disemina-ción hematógena19,20. En la Tabla 1 se describen lasformas clínicas descritas en tres series reportadas pordiferentes autores.

La TBC ocular puede presentarse como una malig-nidad ocular23. En una serie de cinco pacientes referi-dos a un centro oftalmológico para descartar la pre-sencia de tumores oculares, se encontró que un pa-ciente tenía pan-oftalmitis y otro, endoftalmitis queterminó en perforación escleral. Dos pacientes tuvie-ron un granuloma coroidal activo asociado a uveítis yun paciente tuvo lesión coroidal amelanótica sin sig-nos inflamatorios. De estos cinco casos, dos teníanuna historia conocida de TBC sistémica, mientras quelos hallazgos oculares en los otros tres casos fueron lamanifestación inicial del cuadro de TBC sistémica2.

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Tabla 2. Manifestaciones oculares de tuberculosisen 18 pacientes del Hospital General Universitario

“Gregorio Marañón” , Madrid - España

Lesiones por TBC Número de lesionesn = 18 pacientes oculares

n = 36*

Nódulos coroideos 12

Cicatriz coroidal 8

Papilitis 3

Lesión macular 3

Vasculitis 2

Vitritis 2

Tuberculosis coroidea 1

Dacrio-adenitis 1

Escleritis posterior 1

Precipitados periqueráticos 1

Uveítis anterior 1

Desprendimiento de retina 1

*más de un tipo de lesión por paciente. (ref 26)

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Tabla 1. Formas clínicas de presentación de tuberculosis ocular

Demirci et al Donahue HC. Morimura Y et alAño 2004*2 Año 196721 Año 200222

Nº de casos de TBC ocular 92 154 10

Manifestación clínica

Masa coroidal (%) 34 - 20

Coroiditis/corio-retinitis (%) 27 30 40

Vitreitis (%) 24 - -

Uveítis anterior (%) 13 - -

Pan-oftalmitis (%) 11 - -

Otros (%) - 70** 40***

*Los pacientes tenían más de una lesión. **Iritis 18,2%; esclero-queratitis 15%; queratitisintersticial 9,1%; escleritis 9,1%; otros diagnósticos: 18,6%. ***10% nódulo del disco ópti-co, 30% vasculitis retinal

Asimismo, hay reportes en la literatura en los cualesla endoftalmitis tuberculosa con leucocoria y una masaen el vítreo asociada a calcificación focal, simuló unretinoblastoma. La TBC es bien conocida por conducira presentaciones ocultas y muy variadas. El caso ante-riormente mencionado trae a nuestra atención el hechoque la TBC ocular puede presentarse también concalcificación intraocular distrófica24.

Singh et al, revisaron retrospectivamente 1.233 his-torias clínicas de pacientes con uveítis durante el pe-ríodo 1997-2001. El diagnóstico de TBC ocular fuehecho cuando el paciente presentaba sospecha clínicade enfermedad (uveítis granulomatosa anterior, peri-flebitis activa, neuro-retinitis, retino-coroiditis o abs-ceso/granuloma) más uno de los siguientes: evidenciade enfermedad (punción de humor acuoso o vítreopositivo por reacción de polimerasa en cadena (RPC),baciloscopia positiva o cultivo positivo, o ambos; evi-dencia histopatológica de TBC en la biopsia de unganglio linfático cervical o parahiliar y cualquiera delas dos siguientes: PPD ≥ 20 mm, necrosis o radiogra-fía de tórax anormal), y repuesta al tratamiento antitu-berculoso. En este estudio, se pudo encontrar unaetiología específica en 602 pacientes (48,2%). De és-tos, 179 (29,7%) fueron de etiología infecciosa, de loscuales TBC fue la infección más común en 125 pacien-tes (69,8%)25.

En un estudio prospectivo, se evaluó el compromi-so ocular en pacientes con TBC. Se seleccionó uno decada dos pacientes con evidencia de TBC (baciloscopiapositiva o cultivo positivo) hasta que se encontraron100 casos. Todos los pacientes fueron sometidos a unexamen oftalmológico. Se usaron los siguientes crite-rios para diagnosticar TBC ocular:

• Comprobada: Pacientes en los que se aisló M. tu-berculosis de cualquier muestra ocular.

• Probable: Pacientes con M. tuberculosis en algunamuestra extra-ocular, lesiones oculares compatiblescon TBC y no atribuibles a otras causas y unaadecuada respuesta de las lesiones oculares a laterapia antituberculosa.

• Posible: Los mismos criterios que para la anterior,pero que la evolución clínica no se pudo evaluar.

Veintisiete de los pacientes tuvieron hallazgos ocu-lares anormales (Tabla 2), nueve de ellos no relaciona-dos a TBC, mientras que 18 tuvieron TBC ocular. Cum-plieron con los criterios de probabilidad diez pacientesy ocho con los de posibilidad. Ningún caso cumpliócon los criterios de TBC ocular comprobada. De los 18que tuvieron TBC ocular, siete tuvieron compromisoocular sintomático, de los cuales cinco presentaronpérdida de la visión. En 17 de los pacientes se encon-traron lesiones coroidales, las cuales fueron coroiditisactiva (nódulos o tuberculomas coroideos) o una cica-triz coroidal. La alta incidencia de compromiso coroidalse puede explicar por la gran irrigación sanguínea deesta estructura en el ojo. La Tabla 2 muestra las mani-festaciones oculares de TBC en los 18 pacientes26.

En este estudio, además, se encontró que la TBCmiliar se asoció con más frecuencia a lesión ocular engeneral.

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Enfermedad externa

PárpadosLa TBC palpebral es más común en niños. Puede

presentarse como un absceso frío (una masa fluctuan-te blanda sin inflamación aguda) o puede simular unchalazion10.

ConjuntivaLa infección primaria es poco usual y afecta mayor-

mente a niños. Generalmente, se trata de una enferme-dad crónica que puede llevar a cicatrización del tejidoinvolucrado. Los pacientes se presentan con conjunti-vitis crónica unilateral, acompañada de una masaconjuntival o ulceración y asociada a linfo-adenopatíaregional6. En el examen puede evidenciarse descargamucopurulenta y edema palpebral asociado a linfo-adenitis regional tal como el síndrome óculo-glandularde Parinaud, el cual no se encuentra presente en lagran mayoría de las conjuntivitis bacterianas y alérgicasy es menos común en la conjuntivitis viral. Esta linfo-adenitis es importante, ya que contribuye al diagnósti-co diferencial puesto que, en otras formas de conjunti-vitis (bacteriana o alérgica), no se encuentra10.

Los casos de TBC conjuntival han sido clasificadosclínicamente como ulcerativa, tubérculo-miliar, granu-lación hipertrófica, lupus y tumor pedunculado6.

EscleraLa TBC es una causa rara de escleritis y epies-

cleritis27. El tipo más común es la escleritis focalnecrosante y puede ocurrir perforación escleral. Laescleritis es una enfermedad ocular inflamatoria pococomún, asociada, más frecuentemente, con enferme-dades sistémicas inflamatorias de origen autoinmune.La escleritis anterior puede ser causada por infeccio-nes microbianas y la escleritis posterior es, predomi-nantemente, idiopática o autoinmune; cuando su cau-sa es infecciosa, generalmente se debe a extensión dela escleritis anterior. En la revisión realizada sólo seencontró un caso de escleritis posterior en un pacien-te con TBC sistémica28 (Figura 1).

CórneaEl compromiso corneal se presenta, generalmente,

como querato-conjuntivitis flictenular o queratitisintersticial. La querato-conjuntivitis flictenular es con-siderada una reacción de hipersensibilidad no especí-fica en la córnea o conjuntiva, en respuesta a unaproteína extraña. Los pacientes presentan ojo rojo,epífora y sensación de cuerpo extraño. La gravedad delos síntomas corresponde al grado de afectación de lacórnea. El epitelio subyacente puede llegar a erosio-narse. En áreas donde la TBC es endémica, ésta es

considerada la causa principal29. La queratitis intersticiales mayormente unilateral y se caracteriza por ser uninfiltrado estromal periférico con vascularización, cau-sado por una reacción alérgica a las proteínas de lasmicobacteria.

Enfermedad intraocular

ÚveaLa prevalencia de uveítis tuberculosa siempre ha

sido un tema controversial6. A fines del siglo XIX, laTBC era considerada una causa común de uveítis. Amediados del siglo XX, la TBC era considerada comola causa predominante de uveítis granulomatosa. En elaño 1952, Guyton y Woods encontraron que 80% delas uveítis granulomatosas eran causadas por TBC.Sin embargo, estos números declinaron posteriormen-te. En el año 1960, Woods encontró que sólo 20% decasos de uveítis eran atribuibles a TBC. Es posible queesta disminución se deba al reconocimiento de otrascausas de uveítis granulomatosa, tales comosarcoidosis, toxoplasmosis e histoplasmosis, entreotras. En las últimas décadas, la incidencia ha conti-nuado en descenso, llegando a describirse que la pro-porción de uveítis tuberculosa en las series varía de 0a 4%6.

La uveítis tuberculosa era responsable de 10% delas causas de uveítis en Japón en los años 60. Estaincidencia declinó a 0,3-0,4% en los años 90. En el2002, Morimura encontró en una serie de 179 pacientesreferidos por uveítis, que 10 pacientes (5,6%), teníandiagnóstico de TBC ocular22. La TBC es consideradauna causa importante de uveítis en las regiones delmundo en que la prevalencia de la misma es elevada.Por ejemplo, en centros de referencia de enfermedadocular en la India entre los años 1996 y 2001, 10% delos casos de uveítis fueron causados por TBC, siendoésta la causa más común de uveítis25. Incidencias simi-lares se han reportado en la literatura médica en Japóny Arabia Saudita22,12; en 50% de los pacientes conuveítis granulomatosa la causa de la lesión fue TBC. Elreporte de incidencia de esta enfermedad ha sidoreconocido por varios autores en Perú. Por ejemplo,Cerrate reportó en un estudio prospectivo realizado enel Instituto Nacional de Oftalmología, en Perú, la ma-yor frecuencia de presentación clínica de uveítis pos-terior con nódulos múltiples coroideos y, menos fre-cuentemente, uveítis anterior asociada a uveítis yqueratitis; ambos cuadros pueden presentarse con osin enfermedad sistémica30. Calderón, en una serie de113 pacientes con diagnóstico de uveítis, encontróque dentro de las causas más frecuente de uveítis,11,6% fueron de origen tuberculoso, siendo ésta latercera etiología más frecuente de uveítis31.

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Tabla 4. Formas de presentación de uveítis por tuberculosis ocular

Uveítis anterior Uveítis intermedia Uveítis posterior Pan-uveítis / “difusa”*Primer n casos n casos n casos n casos n casos n casos n casos n casosautor con Dx con TBC con Dx con TBC con Dx con TBC con Dx con TBC

Singh (2004)25 235 48 (7,9%) 17 8 (4%) 186 22 (11,8%) 164 47 (26%)

Islam (2002)12 119 9 (7,6%) 13 2(15,4) 23 8 (34,8%) 45 2 (4,4%)

*Clasificación de los autores12 Dx: diagnóstico de uveítis

Tabla 3. Tasa de uveítis causada por tuberculosisen Japón, India y Perú22,25,31

País Año Porcentaje deuveítis tuberculosa

Japón 1960 - 1969 10

Japón 1990 - 1999 0,3 - 0,4

Japón 2002 5,6

India 1996 - 2001 10

Perú 1987 11,6

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En la Tabla 3 se resume la tasa de uveítis por tuber-culosis en diferentes regiones.

La uveítis anterior es la más frecuente, seguida de lauveítis posterior32. La uveítis anterior tuberculosa esgranulomatosa en la mayoría de los casos y causaprecipitados de queratina, nódulos en el iris, sinequiasposteriores y glaucoma secundario. Existen reportesde tuberculosis miliar con siembra en el iris.

En la Tabla 4 se presentan los resultados de otrosdos estudios de pacientes con uveítis por TBC (Figura2).

CoroidesLa TBC se puede presentar como una lesión focal

de la coroides, siendo los tubérculos coroideos y lostuberculomas oculares (masas grandes solitarias) lasmanifestaciones oculares mejor documentadas de laTBC6,20,33-36. Clásicamente, los bacilos tuberculososcausan una respuesta tisular tipo granuloma caseoso,pero puede haber otras causas de reacción granu-lomatosa, como sífilis, sarcoidosis, toxoplasmosis, le-pra, brucelosis, histoplasmosis y toxocariasis37. Otraspresentaciones menos frecuentes incluyen las hemo-rragias coroideas diseminadas, las masas coroideas yla coroiditis multifocal33. La coroiditis tuberculosamultifocal, aunque poco común, es bien reconocida ypuede avalar el diagnóstico de TBC miliar o disemina-da como reportó Grewal38. Se debe recordar que exis-ten casos de coroiditis solitaria, en los que se presenta

un granuloma coroideo solitario, siendo el diagnósticodiferencial TBC, sarcoidosis, toxocariasis, enfermedadpor arañazo de gato u otras enfermedades. No obstan-te, en muchos casos, la coroiditis solitaria continúasiendo idiopática a pesar de una evaluación sistémicaexhaustiva39. La TBC coroidal es usualmenteasintomática, pero algunos pacientes pueden presen-tar disminución de la agudeza visual. La infección de lacoroides es más frecuente en presencia de enfermedaddiseminada.

En la década del cincuenta, se describía que la TBCcoroidea podía asumir las siguientes formas16:

Lesiones tuberculosas propiamente dichas:• TBC miliar aguda: generalmente pasa inadvertida

para el paciente pero, cuando los tuberculomas es-tán situados en la mácula o en zonas vecinas, puedeocasionar disminución de la visión. Habitualmente,éstos son más periféricos y, en raras ocasiones,producen escotomas. En cuanto a su evolución,puede haber una regresión simple (no dejar secue-la) o una regresión con cicatrización por destruc-ción corio-retiniana.

• TBC miliar crónica: ocurre, al igual que la anterior,como resultado de la bacilemia. Las alteracionesanatómicas son esencialmente iguales a la anteriorpero hay tiempo para una reacción de los tejidoscon formación de lesiones granulomatosas progre-sivas y de lenta evolución. Luego de la formaciónde un tubérculo miliar agudo, evoluciona hacia lacicatrización, dejando áreas blanquecinas como re-sultado de la atrofia de las capas coroideas.

• TBC crónica diseminada: es, en realidad, una for-ma de evolución de la anterior; la atrofia puede sertan intensa que no quedan zonas sanas. La parteprofunda de la esclerótica y la córnea pueden afecta-se por diseminación periférica produciendo esclero-queratouveítis.

• TBC conglomerada: también se conoce como tu-bérculo solitario de la coroides. Puede comprometerambos ojos, aunque frecuentemente se trata de unfoco único. Tiene una gran tendencia a progresar ylleva a formas destructivas. Su evolución puede ser

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regresiva, dejando sólo una cicatriz corio-retiniana,pero también puede avanzar llegando a dar unaretinitis proliferante con rotura de la membrana deBruch. La forma progresiva se comporta como untumor intraocular, siendo un cuadro de suma grave-dad que conduce a la destrucción del globo ocular.Actualmente, son casos raros, debido a que el trata-miento antituberculoso detiene su progresión. Lapthisis bulbi es el resultado final en estos casos.

• TBC proliferante difusa: es una forma de evoluciónrápidamente progresiva y destructiva, con mayortendencia a la caseificación. Generalmente, termi-nan en pthisis bulbi. Se trata de la forma más gravede TBC ocular. Se instala de modo brusco, producegrandes signos inflamatorios y destrucción rápidaocasionando ceguera permanente.

Coroiditis granulomatosa tuberculosaEs un proceso crónico, con tendencia a la recurrencia

y generalmente bilateral. Este proceso recidivante cadavez deja mayor déficit visual y conduce a complicacio-nes muy graves (glaucoma secundario, etc). En el fon-do de ojo se pueden observar dos formas de estasinflamaciones inespecíficas: la coroiditis plástica agu-da y la coroiditis exudativa crónica recurrente.

La TBC coroidal puede también presentarse comocoroiditis progresiva multifocal o difusa, que puedeaparentar ser una coroiditis serpiginosa. Es importantereconocer este tipo de presentaciones porque, en es-tos casos, hay una buena respuesta al tratamientoantituberculoso sistémico33 (Figura 3).

RetinaEl compromiso aislado de la retina es poco frecuen-

te; sin embargo, puede ser el resultado de la invasióndirecta del bacilo, de la extensión de la enfermedadcoroidal o de una respuesta inmunológica al mismo.La aparición de lesiones retinianas en pacientes conTBC sistémica es muy inusual, así se encontró que ensólo 18% de los pacientes existen lesiones retinianaspor TBC13,26.

Las formas tuberculosas retinianas que se descri-ben son las siguientes:• Miliar: es rara como localización exclusiva pero,

generalmente, acompaña a la periflebitis. Los tubér-culos, generalmente se originan en la periferia ysiguen algún vaso de la retina. Son difíciles devisualizar con la oftalmoscopia. Generalmente, seacompaña de hemorragia retiniana. Si el proceso nose detiene con el tratamiento, puede llegar a la papilay producir ceguera.

• Tubérculo masivo de la retina: es infrecuente comolocalización única en el ojo. Cuando se presenta,adopta el aspecto tumoral o inflamatorio exudativo.

Figura 2. Uveítis anterior consecuela de sinequias anterio-res y cataratas.

Figura 3. Coroiditis granu-lomatosa recurrente.

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Figura 1. Nódulo escleral enpaciente con tuberculosis ocu-lar.

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• Retinitis exudativa tuberculosa: es una forma inu-sual, debida a una reacción de hipersensibilidad.Puede haber dilatación venosa, hiperemia y, a ve-ces, hemorragia.

• Periflebitis tuberculosa retiniana: o angiopatía reti-niana juvenil de Coats. Es la causa más frecuente dehemorragia recidivante del vítreo y enfermedad deEales. El paciente nota disminución brusca de lavisión en un ojo. El diagnóstico diferencial se plan-tea con diabetes mellitus, hipertensión arterial, arte-riosclerosis y desprendimiento de la retina, por seréstas causas de hemorragia del vítreo.La enfermedad de Eales fue descrita por primera vezpor Henry Eales en 1880. Es una perivasculitis pri-maria de la retina, que afecta de predominio a laretina periférica40-42. Ocurre mayormente en hom-bres jóvenes (entre los 15 y 40 años), por múltiplescausas41. El evento inicial en esta enfermedad esuna disminución en la visión, súbita, secundaria auna hemorragia del vítreo. Luego que desapareceesta hemorragia aparecen exudados perivascularesy focos hemorrágicos a lo largo de los vasos de laretina. Esta vasculitis puede progresar llegando atrombosis venosa, neo-vascularización, prolifera-ción del tejido glial y, eventualmente, a desprendi-miento fraccional de la retina. Mediante RPC se hadetectado ADN de M. tuberculosis en humor vítreoy en la membrana epi-retinal de pacientes con enfer-medad de Eales10,41,43. Se demuestra así que la TBCes una causa importante de esta enfermedad.

• Periarteritis tuberculosa: es muy rara como proce-so aislado. Se produce a nivel de los cruces arterio-venosos y es una manifestación secundaria de laperiflebitis.

Pan-oftalmitisLa pan-oftalmitis es con mayor frecuencia causada

por hongos; pocas bacterias han sido reportadas comocausantes de esta enfermedad. Según Chawla et al,sólo se han reportado 11 casos de pan-oftalmitis tuber-culosa. La mayoría de ellos se ha reportado en indivi-duos inmunocomprometidos, consumidores de sus-tancias ilegales44. Los signos clínicos que sugierenpan-oftalmitis tuberculosa son: ausencia de dolor, pre-sencia de nódulos sobre o dentro del globo ocular yperforación espontánea. Se han reportado casos depan-oftalmitis y endoftalmitis tuberculosa que se pre-sentaron con síntomas oculares simulando malignidadintraocular o la presencia de un tumor ocular.

Nervio ópticoEn el fondo del ojo se pueden observar dos tipos de

lesiones bacilares de la papila: una lesión aislada primi-tiva (tubérculo solitario) y una lesión metastásica (tu-

bérculos miliares). En cuanto al tubérculo solitario,generalmente se observa en niños y jóvenes; por tan-to, el diagnóstico diferencial es con retinoblastoma. Lamayoría de lesiones se producen en la papila óptica,tomando el aspecto de una masa pseudo-tumoral conedema, hemorragia y enturbiamiento del vítreo. Otrasveces puede causar desprendimiento de retina, locali-zado o total. Los síntomas funcionales son dolor im-portante y visión nula. En este grupo de alteracionesdel nervio de origen metastático, se describen tambiénla trombosis de la vena central secundaria al procesotuberculoso localizado a nivel de la papila, las lesionesdel nervio, secundarias a infecciones tuberculosas pro-cedentes de estructuras vecinas como la retina, tractouveal, órbita o meninges16.

ÓrbitaLa TBC de la órbita es infrecuente y ocurre por

diseminación hematógena o por extensión, a partir deestructuras adyacentes45. Es de progresión lenta, cró-nica y unilateral. Desde el año 1881 hasta el año 1993,se han reportado en la literatura 43 casos de pacientescon evidencia histológica de TBC orbitaria6. La mayorcantidad de éstos se concentran en áreas endémicascomo la India. Los hallazgos más comunes son: dolorocular, proptosis, edema palpebral, hinchazón perior-bitaria intermitente, cefalea, epistaxis, disminución dela visión, anormalidades en los campos visuales,quemosis, pupila de Marcus Gunn, epífora y aumentode la resistencia orbitaria a la retropulsión10. Puedeocurrir también fistulización espontánea de un absce-so orbitario. La erosión del hueso es un hallazgoradiológico común6.

Métodos diagnósticos

El diagnóstico de TBC pulmonar se basa en el exa-men directo de esputo pero, actualmente, un tercio deéstos son negativos. Estas cifras son mayores en paí-ses del África, llegando a 80%. En los casos de TBCextra-pulmonar, se utilizan para el diagnóstico otrosmétodos como el examen directo, cultivo, anatomíapatológica y, recientemente, métodos más modernoscomo la RPC, entre otros46.

El diagnóstico de TBC ocular generalmente es pre-suntivo, se basa en la apariencia clínica, evaluaciónsistémica y respuesta al tratamiento48,49. El diagnósticodefinitivo se hace con la detección de M. tuberculosisen fluidos o tejidos11,49. Debido a la buena respuestaterapéutica, un diagnóstico temprano es lo más desea-do. La terapia antituberculosa es prolongada y tóxica yen muchos casos se administra de manera empírica,por lo que se busca un diagnóstico confirmado.

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Cuando se presenta en la consulta un paciente coninfección sistémica, ojo rojo doloroso o disminuciónde la visión, los médicos no oftalmólogos no tienen lahabilidad o los instrumentos disponibles para hacerun diagnóstico preciso, y en la mayoría de los casos, eldiagnóstico es presuntivo.

A pesar del uso de herramientas moleculares alta-mente sensibles para el diagnóstico de infección porM. tuberculosis, la TBC ocular aún continúa siendouna patología de difícil reconocimiento5,50. El diagnós-tico debe comenzar con un examen físico completo,examen de esputo (frotis y cultivo), prueba del deriva-do de la proteína purificada (PPD) y una radiografía detórax10.

Para el diagnóstico de TBC ocular se usan las si-guientes categorías:• Diagnóstico definitivo: lesión pulmonar o extra-

pulmonar, con baciloscopia (BK) (+) en esputo,líquido o en anatomía patológica, asociado a lesiónocular. Asimismo, se debe considerar como diag-nóstico definitivo una RPC positiva en humor acuo-so o vítreo o (con) BK (+) de humor acuoso o vítreo.

• Diagnóstico probable: lesiones pulmonares y/o ex-tra-pulmonares, con BK (-) y PPD (+).

• Diagnóstico posible: lesión ocular sin lesión pulmo-nar, con PPD positivo.

En la Tabla 5 se resumen los resultados de pacien-tes con uveítis y su diagnóstico, en tres series clínicas.

Si las pruebas iniciales son negativas, esto no debeexcluir a la TBC en el diagnóstico diferencial. Abrams ySchlaegel51, reportaron en el año 1982, 18 pacientescon TBC presuntiva; de éstos, 17 casos tenían unaradiografía sin evidencia de enfermedad activa y sólonueve tuvieron una prueba de PPD positiva. Estos 18pacientes fueron diagnosticados como uveítis tuber-culosa y recibieron la prueba terapéutica de isoniacida(HIN) con buena respuesta terapéutica.

Prueba terapéutica con isoniacida: consiste en laadministración de 300 mg de isoniacida al día, durantetres semanas. Se considera un resultado positivo sihay una mejora significativa en las semanas 1 a 3 detratamiento, debiendo extenderse la terapia hasta com-pletar los seis meses6. Esta práctica actual no es pro-movida ni aceptada por los conceptos básicos de tra-tamiento de la TBC.

Frotis y cultivo. El diagnóstico definitivo de la TBCrequiere el aislamiento de M. tuberculosis desde lostejidos o fluidos oculares. La preparación de la mues-tra de humor acuoso o vítreo para la tinción ácidoalcohol resistente (Ziehl Neelsen), requiere concentrarlos fluidos por el método de centrifugación citológica;aún así, la cantidad de micobacterias presentes esextremadamente pequeña, reduciéndose la sensibili-dad diagnóstica del estudio8.

La obtención de muestras para cultivos puede sersimple, si estamos frente al caso de enfermedad exter-na pero, en la mayoría de casos de TBC ocular, laobtención de muestra de los tejidos involucrados espoco práctica53. Cuando se ha realizado una punciónpara extraer humor acuoso o vítreo, la positividad delcultivo ha sido baja10.

Lowenstein Jensen es el medio utilizado para elaislamiento de M. tuberculosis. Los cultivos son incu-bados por lo menos ocho semanas y se detectan colo-nias visibles a partir del primer mes. Hasta este momen-to, el aislamiento de M. tuberculosis en el cultivocontinúa siendo el estándar de oro para el diagnósticofinal de TBC. La incorporación de métodos de cultivolíquidos rápidos, usados en conjunto con los mediosólidos en los protocolos de laboratorio, ha permitidoacelerar el crecimiento de M. tuberculosis53.

PPD. Es el método estándar para hacer el diagnósti-co de infección por M. tuberculosis. Es un métodosimple y barato; muy útil para dar profilaxis en quieneshan tenido un viraje tuberculínico reciente y se reco-

Tabla 5. Resultados de pacientes con uveítis

Pacientes con Evaluación clínica (+)* PPD (+) TBC intraocular TBC intraocularuveítis EAD (Dx probable) (Dx definitivo)

Morimura et al (2002) (ref 22) 179 126 26 (14,5%) 10 (5,6%) -

Islam et al (2002) (ref 12) 200 ND ND 21 (10,5%) ** -

Singh et al (2004) (ref 25) 1.233 ND ND - 125 (10,1%)

*Presencia de una o más de las siguientes características: uveítis recurrente; uveítis grave que compromete el segmento posterior; síntomas sistémicos asociados;sospecha de enfermedad sistémica como causa de uveítis; intención de tratar al paciente con medicación sistémica. A estos pacientes se les realizó una evaluaciónsistémica que incluyó una prueba de PPD.**Diagnóstico clínico sobre la base de la presencia de uveítis anterior granulomatosa y no granulomatosa, con grados variables de sinequia posterior, corio-retinitis geográfica o multifocal, un PPD (+) y respuesta a terapia antituberculosa sin corticoesteroides sistémicos.ND = no determinado.EAD = etiología a determinar

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noce como prueba positiva cuando es ≥ 10 mm. Deberecordarse que en pacientes inmunocomprometidos,como infección por VIH /SIDA u otros, el punto decorte es de 5 mm. En áreas endémicas, la tasa de PPD escreciente según la edad y en Perú a los 20 años; 40 a50% de la población sana tiene la infección, llegando aafectar el 50% de la población adulta sana. La dificul-tad de la interpretación en pacientes con BCG al nacery un refuerzo al inicio de la edad escolar, hace que laespecificidad de una prueba positiva sea mucho me-nor, perdiendo su valor diagnóstico y su utilidad clíni-ca. En países con alta prevalencia de TBC, la vacuna-ción con BCG es rutinaria. Esto conlleva a que estaspersonas tengan un PPD positivo sin tener la enferme-dad y se deben realizar pruebas adicionales para con-firmar el diagnóstico de TBC. Por el contrario, en zonasdonde la TBC no es endémica, un PPD positivo tendríaun mayor valor diagnóstico.

Recientemente, la Food and Drug Administration(FDA) aprobó el Quantiferon® prueba que mide laproducción de interferón gama por los linfocitos delpaciente expuestos a antígenos tuberculosos purifica-dos; examen que permite diferenciar la respuesta inmu-ne de M. bovis contenido en la vacuna BCG de lainfección natural por M. tuberculosis.

Se ha reportado que entre 2 y 56% de los pacientescon formas extra-pulmonares de TBC tienen un resul-tado de PPD negativo, dependiendo del lugar dondese encuentre la infección. Incluso, se han reportadocasos de pacientes con TBC coroidal comprobada porbiopsia, en los cuales se había descrito un PPD negati-vo previamente. Por tanto, es posible que en los estu-dios en los cuales se toma como punto de corte unPPD positivo (mayor de 10 mm de induración), comocriterio diagnóstico para empezar un plan de trabajo debúsqueda activa de TBC como causa de la lesiónocular, se estén perdiendo algunos pacientes en loscuales el diagnóstico pudiera también ser TBC. Enconclusión, el realizar una prueba de PPD es conside-rada de valor diagnóstico en TBC ocular, aunque pue-den darse casos de falsos negativos7.

Reacción de polimerasa en cadena. La amplifica-ción del ADN de M. tuberculosis por la RPC se estáusando con más frecuencia para el diagnóstico deTBC ocular y de otros órganos55. En los últimos años,la RPC se ha usado en el diagnóstico de TBC ocular yha abierto una nueva opción para el diagnóstico mi-crobiológico, ofreciendo ventajas sobre los métodostradicionales para la identificación de M. tuberculosis.La RPC puede detectar ARN o ADN de cualquiermicroorganismo, con una sensibilidad y especificidadmayor que la del cultivo. Por ello se está convirtiendoen el método diagnóstico de elección. Además, es unaprueba de rápido resultado y que requiere una peque-

ña cantidad de muestra, la que es obtenida por pun-ción ocular. El análisis de la muestra obtenida porpunción ocular permite diferenciar entre una etiologíainfecciosa y no infecciosa, en especial, cuando sedesea descartar malignidad. Dentro de las complica-ciones reportadas al realizar este procedimiento, sedescribe el desprendimiento de retina56. En áreas don-de la TBC es endémica y las reacciones positivas a latuberculina son comunes, como en el caso de Perú, laRPC ayudaría a detectar pacientes que podrían obte-ner un gran beneficio del tratamiento anti-tuberculosoal proveer una evidencia objetiva de infección por M.tuberculosis en pacientes con inflamación ocular19.

Kotake et al, reportaron por primera vez el uso deRPC en el diagnóstico de TBC ocular. Usaron mues-tras de humor acuoso de dos pacientes con vasculitisretinal activa. Los pacientes respondieron bien al tra-tamiento anti-tuberculoso. En 1999, Arora y cols, eva-luaron la eficacia diagnóstica de esta técnica en pa-cientes con uveítis granulomatosa activa57. Obtuvie-ron muestras de humor acuoso de 53 pacientes conuna reacción celular en la cámara anterior, junto conuno o más de los siguientes hallazgos: vasculitis acti-va, células de humor vítreo de la cámara anterior,opacidades "en copo de nieve", depósitos "en copode nieve" en la pars clara y retino- coroiditis. Lasmuestras fueron sometidas a RPC. Se usaron muestrasde 17 pacientes con un diagnóstico diferente a TBCpara formar el grupo control. Además, se obtuvo mues-tras de 15 pacientes sanos que fueron sometidos acirugía de catarata de rutina, para usarlos como controldel paciente sano. De las 53 muestras, veinte (37,7%)fueron positivas para TBC, sólo una en el grupo decontrol de enfermedad fue levemente positiva y ningu-na en el grupo control del paciente sano. Este estudiodemostró que la RPC puede ser usada, efectivamente,en el diagnóstico de TBC ocular en la presencia deuveítis.

Biswas y cols, en un estudio realizado en el año1999, utilizaron la técnica de RPC con el partidor IS6110para detectar la presencia de ADN de M. tuberculosisen el humor vítreo de un paciente con enfermedad deEales y en un grupo control, encontrando una diferen-cia estadísticamente significativa (p = 0,01) de TBC enesta enfermedad. V. Gupta y cols, han reportado unasensibilidad de 37% para la prueba de RPC en el diag-nóstico de TBC ocular19. En otro artículo publicadopor los mismo autores, se encontró que la sensibilidadde la prueba de RPC fue de 72%3. De acuerdo conestos autores, el incremento en la sensibilidad de estaprueba se debe a una mejor aplicación de criterios parala selección de la población de pacientes estudiados.Adicionalmente en este trabajo, a diferencia del ante-rior, se realizó punción de humor vítreo además de la

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punción de humor acuoso. Creemos que esto podríahaber contribuido al aumento en la sensibilidad.

Reacción de polimerasa en cadena anidada. Latécnica de RPC anidada (nested PCR en inglés), espe-cífica para el gen MPB64, descrita por Narita y cols56,fue estandarizada por Madhavan y cols43. MPB64 esuna proteína altamente inmunogénica que se encuen-tra en los cultivos filtrados no calentados de M. tuber-culosis y algunas cepas de M. bovis BCG59. Se encon-tró que la técnica de RPC anidada fue no sólo específi-ca, sino también 10 mil veces más sensible que la RPCusando partidores de IS6110. La secuencia de inser-ción IS6110 es relativamente estable a lo largo de me-ses, pero tiene una tasa de transposición observable,conforme pasa el tiempo60. Estudios recientes realiza-dos en Chennai, en el Sur de India, han demostradoque 40% de los aislados locales de M. tuberculosistienen sólo una copia o ninguna de IS611061. Más aún,Doucet-Populaire y cols, encontraron también que latécnica de RPC, usando el IS6110, es poco sensible.Teniendo en consideración estos hallazgos, y con elobjetivo de buscar un partidor más sensible, surge elenfoque de RPC anidada con codificación genéticapara MPB64. Se encontró que esta técnica era 100%más específica y 10 mil veces más sensible en detectarla presencia de hasta un solo bacilo tuberculoso enuna muestra61.

Tratamiento

Para tratar una infección, el antimicrobiano debe sercapaz de alcanzar el tejido deseado. Sin embargo, lapenetración del fármaco puede estar restringida porlas barreras anatómicas que limitan la biodisponibilidadde los antimicrobianos tópicos y sistémicos. El accesoal tejido ocular infectado por los agentes sistémicosestá limitado por la falta de vascularización ocular,particularmente en la cornea y el vítreo23.

El esquema de primera línea es el uso de cuatrofármacos anti-tuberculosos, diarios, durante dos me-ses y luego, dos fármacos por cuatro meses. Los cua-tro anti-tuberculosos de primera línea son isoniacida,rifampicina (RFP), pirazinamida (PZD) y etambutol; sedan en dosis única diaria. En la segunda fase se harecomendado dos a tres veces por semana HIN + RFP.Recientemente ha ido en incremento la tasa de TBCmultiresistente-MDR, resistente a HIN/RFP, que re-quiere tratamiento por 24 meses, con cinco a seis anti-tuberculosos, en terapia diaria.

Morimura y cols, en Japón, refieren que el trata-miento consiste en HIN 400 mg por día, con la posibili-dad de añadir RFP 450 mg por día, mayormente en loscasos que están asociados a infección por VIH, ya que

la tasa de resistencia al tratamiento anti-tuberculoso,es baja en Japón. Por tanto, en este estudio, sólo tresde los siete pacientes, recibieron terapia combinada22.El tratamiento debe ser durante seis meses, idealmen-te, aunque en algunos casos no se llega a completareste tiempo de tratamiento por la falta de adherencia almismo. Además, en algunos casos se indica el uso decorticosteroides orales como prednisolona a una do-sis de 30 a 40 mg por día. Según Morimura, loscorticosteroides orales están indicados en pacientesen los que la inflamación afecta el disco óptico o lamácula, o por la presencia de neo-vascularizaciónretinal de etiología inflamatoria22. El uso de corticoste-roides locales u orales es frecuente, por dos a cuatrosemanas, en los casos de uveítis o epi-escleritis. Seestima que en presencia de lesión ocular, el tratamien-to debe ser igual que en los otros casos de TBC extra-pulmonar, con un tiempo de tratamiento de seis meses.En nuestra experiencia, el uso de terapia bi-semanal enla segunda fase, se ha asociado a algunas recaídas y,por la misma razón, recomendamos terapia diaria en loscasos de uveítis o vitritis grave, también en esta fase.

El tratamiento debe ser bajo la política de DOTS(directamente observada) que recomienda la OMS.Algunos autores como Morimura recomiendan trata-miento de pruebas con HIN, con o sin RFP, evalúan alcabo de tres semanas y toman decisiones de completarseis meses con tratamiento completo si hubiera mejo-ría22. No compartimos esta recomendación. El uso decorticosteroides, está indicado en uveítis grave, espe-cialmente en pan-uveítis, por el pobre pronóstico. Estaterapia debe ser oral y sólo por dos a tres semanas.Algunos autores lo recomiendan en lesiones del ner-vio óptico o neo-vascularización de la retina. Tambiénse ha usado corticosteroides tópico en uveítis ante-rior, con buen pronóstico. Woods y cols, describieronque el uso de corticosteroides sistémicos, en combina-ción con tratamiento anti-tuberculoso, se asocia a uncurso prolongado de TBC y una alta incidencia derecurrencia. De otra parte, el uso de corticoesteroidestópicos, en combinación con cicloplejia, puede ser útilen el tratamiento de reacciones de la cámara anterior yla prevención de la formación de sinequias2. En unestudio en la India, en el cual se usó la RPC positivacomo diagnóstico de TBC, los pacientes recibieronterapia anti-tuberculosa y corticosteroides sistémicoso locales. El esquema fue: HIN/RFP/PZD durante 2 a 3meses y en la segunda fase HIN/RFP por otros 9 a 12meses, obteniendo resultados satisfactorios.

Resumen

La tuberculosis (TBC) es considerada un problemade salud pública en varios países del mundo. Esta

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más comunes son: uveítis anterior crónica, coroiditis yesclero-queratitis. A pesar de la existencia de herra-mientas moleculares altamente sensibles, el diagnósti-co de TBC ocular continúa siendo presuntivo, basán-dose en la presentación clínica, evaluación sistémica yla respuesta terapéutica. Para el tratamiento se utilizancuatro fármacos por dos meses (isoniacida, rifampicina,pirazinamida y etambutol) y dos fármacos por cuatromeses adicionales.

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