Triple terapia en coinfectado vih vhc - 8-5-13
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Ximo Machí RibesServei de FarmàciaHospital Vildecans
8 - Mayo - 2013
PUNTOS A TRATAR:
Introducción / epidemiología.Historia natural de la patología.Nuevos AAD’s: qué nos aportran de nuevo?Recomendaciones sociedades y agencias reguladoras.Solicitud de tratamiento con antivirales de acción directa en
pacientes coinfectados (requisitos).Tratamiento coinfección VIH-VHC con los nuevos AAD’s.Nuevos datos clínicos. Interacciones entre antiretrovirales VIH y triple terapia.Efectos adversos aditivos.Conclusiones.
Desde el inicio de la triple terapia, terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) en el 96-97, se ha observado una disminución de las tasas de éxitus y SIDA y ha aumentado el número de pacientes infectados por el virus del VIH-1 (1).
El VIH ha pasado de ser una enfermedad mortal a ser una enfermedad crónica controlable.
La introducción del TARGA → una gran reducción de la mortalidad, pero….
1. EUROHIV. HIV/AIDS Surveillance in Europe: End.year report 2006, available at http://www.eurohiv.org/index.reports.eng.htm)
Introducción / epidemiologia
… sigue siendo superior a la mortalidad en la población general de la misma edad.
CROI 2009: Los eventos SIDA ya no son la principal causa de muerte en los pacientes infectados por el VIH-1, según la cohorte D:A:D :Data collection on Adverse events of antiretroviral Drugs (incluye más de 33000 pacientes de 11 cohortes de Europa, USA, Australia) las principales causas de muerte por orden de frecuencia son, la enfermedad hepática, neoplasias no SIDA y la enfermedad cardiovascular que constituiría la 4ª causa de muerte (2).
2. Smith, et al. CROI 2009. Oral presentation 145.
Alta prevalencia de Hepatitis C en la población VIH+ (Cohorte EuroSIDA: 33% coinfección)
Rockstroh J, et al. J Inf Dis 2005;192:992–1002
South: 695 = 41.4%
North: 359 = 23.2%
Central: 293 = 19.6%
East: 613 = 46.9%
Regions:SouthCentralNorthEast
• Europa: 33% de forma global
(1960/5957 pacientes)
• Sur de Europa: 41.4%
Viladecans: 27% coinfecciónViladecans: 27% coinfección
Distribución de genotipos VHC en la cohorte EuroSIDA
NorthernEurope
0
20
40
60
1 2 3 4
SouthernEurope
CentralEurope
EasternEurope
1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
Distribution of HCV by genotype (1–4) in European regions
Genotype
Rockstroh J, et al. J Inf Dis 2005;192:992–1002;
CI: confidence interval; AB: antibody
Pat
ient
s (%
)
tratamiento farmacológicotratamiento farmacológico
Es una enfermedad curable cuya evolución natural conduce a cirrosis, estado a partir del cual se desarrollan el resto de complicaciones, con un importante impacto económico y en la vida del paciente
¿Porqué son necesarios nuevos tratamientos farmacológicos?El estándar de tratamiento (Biterapia) ofrece tasas de curación limitadas 50% RVS G1
(especialmente en pacientes pretratados), con un impacto en la calidad de vida del paciente durante un largo periodo de tiempo (48 semanas)
Infección aguda
Infección aguda Infección
crónica
Infección crónica Cirrosis
compensada
Cirrosis compensada
Cirrosis descompensad
a
Cirrosis descompensad
a
Hepatocarcinoma
Hepatocarcinoma
Hemorragiapor varices
Hemorragiapor varices
Encefalopatía hepática
Encefalopatía hepática
AscitisAscitis
TrasplanteTrasplante
FallecimientoFallecimiento
1 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adpatado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 1997
6 meses1-2 años hasta 10-20
años20 – 30 años
CuraciónCuración
“El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación,
fibrosis, cirrosis, hepatocarcinoma, y la muerte.” 1
“El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación,
fibrosis, cirrosis, hepatocarcinoma, y la muerte.” 1
1999- 2003:Desde introducción del tratamiento: (peginterferon alfa 2A/2B + ribavirina) han disminuido el número de trasplantes/año, muertes/año, coste/año …. Ahora con
el nuevo SOC (triple terapia) mejoraran las estadíasticas.
1999- 2003:Desde introducción del tratamiento: (peginterferon alfa 2A/2B + ribavirina) han disminuido el número de trasplantes/año, muertes/año, coste/año …. Ahora con
el nuevo SOC (triple terapia) mejoraran las estadíasticas.
¿Qué futuro les espera a los que no responden?¿Qué futuro les espera a los que no responden?
Historia natural de la patología.Historia natural de la patología.
Coinfectados VIH/VHC: mayor incidencia de descompensación hepática
Lo Re V, et al. 19th IAC; Washington, DC; July 22-27, 2012; Abst. WEAB0102.
El riesgo de descompensación hepática es un 83 % mayor en el grupo de pacientes coinfectados (aHR 1.83, IC 95%: 1.54 -2.18)
0
0,1
0,2
Cu
mu
lati
ve In
cid
en
ce
Years to Hepatic Decompensation
P<0.001
HIV/HCV-coinfectedHCV-monoinfected
0.074
0.048
Incidencia acumulada de descompensación hepática
1997 2010
TelaprevirBoceprevi
r
La inhibición de la serina proteasa NS3/4A del VHC tiene un doble efecto:
- Suprimir el procesamiento de la poliproteína, inhibiendo directamente la replicación viral
- Restaurar la respuesta inmune innata, al permitir la activación del IRF3
Bryan R. et al. Science 300, 1100 (2003)
Nuevos AAD’s: qué nos aportran de nuevo?
Nuevo mecanismo de acción afectando al ciclo replicativo viral
Mejor cinética viralMás eficacia
S 2 4 8 12
-4
-3
-2
-1
0
1
60%EVR
Treatment Week
Lo
g10
HC
V R
NA
(IU
/mL
)(C
han
ge
fro
m B
aslin
e)
CINÉTICA VIRAL CON PEGIFN/RBVCINÉTICA VIRAL CON PEGIFN/RBV
CINÉTICA VIRAL CON AAD’sCINÉTICA VIRAL CON AAD’s
Poordad F, et al. J Hepatol 2010; 52(Suppl. 1):S121–S122
100
80
60
40
20
0
Tasa
s RV
S (%
)
2–7%
IFN1
16–28%
IFN +
RBV1
42–54%
Peg-IFN +
RBV2–
4
63–79%*
DAA+
Peg-IFN +
RBV5,
6
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–823. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
5. Telaprevir EU SmPC; 6.Boceprevir EU SmPC*Treatment-naïve patients
AAD’s: Nuevo SOC en el VHC genotipo 1
Agencia Evaluadora NICE (Reino Unido) → AAD’s: también para pacientes coinfectados
Guía Europea de la EACS (Nov. 2.012) 15
Criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con boceprevir y telaprevir de la hepatitis crónica C en pacientes infectados por el VIH
•El uso de medicamentos autorizados en condiciones distintas a las establecidas en ficha técnica cae dentro de la esfera de la práctica clínica, y por tanto, en el ámbito de responsabilidad del médico prescriptor en su interacción con el paciente. Por ello, como norma general, no se requiere ninguna autorización previa de carácter administrativo.
Sin embargo, se considera que existen pacientes que no pueden ser incluidos en estos ensayos clínicos y que podrían beneficiarse del tratamiento con estos medicamentos sin esperar a su autorización. Los pacientes co-infectados candidatos a triple terapia con interferón pegilado, ribavirina y un inhibidor de la proteasa del VHC (boceprevir o telaprevir) han de cumplir todos los criterios siguientes (1 a 7)
(Actualizado 26 de Julio de 2012)
Criterios para tratamiento del VHC con antivirales de acción directa en pacientes coinfectados
• Criterios dependientes del VHC (1) Infección por VHC genotipo 1, independientemente de que el paciente haya
recibido o no tratamiento previo para el VHC (2) Fibrosis F3 y F4 confirmada por biopsia hepática o rigidez hepática medida por
Fibroscan >9.5 Kilopascales (3) Hepatopatía compensada (Child-Pugh grado A) (4) Concentración de hemoglobina >11 g/dl en mujeres y >12 g/dl en hombres
• Criterios dependientes del VIH (5) Pacientes con tratamiento antirretroviral • Linfocitos CD4+ totales en sangre periférica >100 /ml o porcentaje de linfocitos
CD4+ >12% • Carga viral plasmática de VIH <1000 copias/ml
Estar suficientemente motivado para ser adherente a esta terapia
Solicitud de tratamiento con antivirales de acción
directa en pacientes coinfectados
Solicitud de tractament de la hepatitis C1-Dades personals del pacient2-Circumstàncies clíniques i tractament prèvi.
Edat al diagnòstic:
Circumstàncies clíniques de tractament i diagnòstic
Hepatitis crònica Trasplantament hepàtic Complicacions extrahepat
Hepatitis aguda Hemodiàlisis VIH+
Tractament prèvi amb interferó (IFN)
No IFN IFN+RBV IFNpegilat+RBV
Durada del tractament previ (mesos)
Tipus de resposta al tractament previRecidiva: si noNo responedor: parcial nul resposta desconeguda
3-Estat serològic i dades analítiques:
ESTAT SEROLÒGIC:
RNA-VHCAnti-VHCRNA (qualitatiu)Genotip
Data de determinació
DADES ANALÍTIQUES:
Hemoglobina (g/l)LeucòcitsPlaquetesALT (UI/l)
Data de determinació
4-Proves addicionals (obligatories per genotip 1 i tractament amb agents antivirals directes)
Polimorfisme d’IL-28B
CCCTTT
Determinació del grau de fibrosi hepàtica
Grau de Fibrosi hepatica (0-4)
Mètode de determinació utilitzat
objetivoobjetivo
1. En función de si han recibido tratamiento anterior
Pacientes candidatos tratamiento con un AAD
con recaídacon recaída
respuesta parcial
respuesta nulaRecaedores/
Recidiva
ca
rga
vir
al
(AR
N-V
HC
)
naïve(sin tratamiento previo)
naïve(sin tratamiento previo)
previamente tratados/retratadospreviamente tratados/retratados
con respuesta
parcial
con respuesta
parcial
con respuesta
nula
con respuesta
nula
2. En función de la RESPUESTA al tratamiento recibido
Llegan a RVF o RVS,Pero detectables despues Nunca bajan > 2log
Disminución > 2log
Límite detec < 25 UI/l Indetectables
Criterios de respuesta
bajan > 2log a la w12,Pero RVF detectable
Tratamiento coinfección VIH-VHC
con los nuevos AAD’s(Triple terapia)
Tratamiento coinfección VIH-VHC
con los nuevos AAD’s(Triple terapia)
Tratamiento “tradicional” coinfección VIH-VHC (Biterapia)
Tratamiento “tradicional” coinfección VIH-VHC (Biterapia)
Boceprevir4x200 mg tid
Boceprevir4x200 mg tid
Telaprevir 2x375 mg tid
Telaprevir 3x375 mg Bid
Telaprevir 2x375 mg tid
Telaprevir 3x375 mg Bid
25
Pauta posológica: TVP vs BOCPauta posológica: TVP vs BOC
4840 12 3624
Esquema de tratamiento con AADsen pacientes con coinfección VHC/VIH
TVR + PegIFN/RBV
Peg-IFN /RBV
>1000 UI/mL:Interrumpir 3 fármacos
>1000 UI/mL:Interrumpir 3 fármacos
Detectable:Interrumpir PR
BOC+ Peg-IFN + RBVPeg-IFN + RBV
≥100 UI/mL:Interrumpir
todos fármacos
Detectable:Interrumpir
todos fármacos
Detectable:Interrumpir PR
Reglas de parada con los nuevos AADs: Justificación
Evitar la exposición innecesaria de los pacientes a tratamiento con toxicidades asociadas cuando la probabilidad de RVS es baja
Evitar la aparición de variantes resistentes
Los AADs no deberían emplearse en monoterapia porque existe una alta probabilidad de seleccionar resistencias empleando este regimen
Por estas razones, se deberán cumplir estrictamente las reglas de parada
AAD: Antivirales de acción directa
28
Ensayos clínicos en pacientes con coinfección VIH/VHC G1
2.Estudio 110
Diseño del estudio 110: ensayo randomizado, doble ciego, controlado con placebo
Part A: no ARTPart A: no ART
Follow-upPR48
(control) PR
SVRPbo + PR
T12/PR TVR + PR Follow-upSVR
PR
Follow-upPR48
(control) PR
SVRPbo + PR
T12/PR TVR + PR Follow-upSVR
PR
Part B: ART (EFV+TDF+FTC or ATV/r+TDF+FTC or 3TC)Part B: ART (EFV+TDF+FTC or ATV/r+TDF+FTC or 3TC)
240 48 72Weeks 12 36 60
SVR12
SVR12
SVR12
SVR121:11:1
2:12:1
TVR: 750 mg q8h or 1125 mg q8h (with EFV); P: 180 µg/wk; R: 800 mg/day or weight-based (1000 mg/day if weight <75 kg, 1200 mg/day for if weight ≥75 kg; France, Germany, n=5 patients)Pbo: Placebo; FTC: emtricitabine; 3TC: lamivudine; LLOQ: lower limit of quantification; LOD: limit of detection
TVR: 750 mg q8h or 1125 mg q8h (with EFV); P: 180 µg/wk; R: 800 mg/day or weight-based (1000 mg/day if weight <75 kg, 1200 mg/day for if weight ≥75 kg; France, Germany, n=5 patients)Pbo: Placebo; FTC: emtricitabine; 3TC: lamivudine; LLOQ: lower limit of quantification; LOD: limit of detection
Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46
*Prior to Week 24 visit, 1 patient in this cohort was lost to follow up. SVR24 was imputed based on SVR12 for this patient. *Prior to Week 24 visit, 1 patient in this cohort was lost to follow up. SVR24 was imputed based on SVR12 for this patient.
Estudio 110: RVS en la semana 24 después del final del tratamiento (RVS 24)*
n/N =n/N = 5/75/7 11/1611/16 12/15*12/15* 28/3828/38 2/62/6 4/8*4/8* 4/84/8 10/2210/22
Patie
nts
with
SVR
(%)
No ART EFV/TDF/FTC ATV/r/TDF/FTC Total
5/75/7
71
69
80 7
4
33
50
50 4
5
. Sulkowski MS. et al. AASLD 2012. Abstract 54
Cinética viral reproducibleen monoinfección y coinfección
Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405–16
Sherman KE, et al. Hepatology 2011;54(Suppl. S1): Abstract LB-8
DT Dieterich et al., CROI 2012
Conclusiones del estudio 110 de telaprevir en coinfección
Las cifras de RVS24 en pacientes coinfectados por VIH/VHC G1 son más altas en pacientes que recibieron triple terapia con telaprevir en comparación con los pacientes tratados con biterapia
T/PR 74% PR 45%
La concentración de telaprevir no varía en función de si los pacientes se encuentran o no bajo tratamiento antirretroviral o del régimen de fármacos
El perfil de seguridad y tolerabilidad es comparable con el observado previamente en pacientes monoinfectados por genotipo 1
Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46
StudySponso
rn
HCV status
HIV treatme
nt
HIV viral load
(copies/mL)
CD4 (cells/mm
3)End
INSIGHT C3008 (Phase III)1
Janssen 150Naïve
Experienced
HAART <50 >300 2014
Study 115 (Phase III)3 Vertex 160
Naïve Experienc
edHAART
Not available
Not available
2015
ANRSHC26TELAPREVIH (Phase II)4
ANRS 80Experienc
edHAART <50 >200 2014
vBT: viral breakthrough
Pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
wit
hH
CV
RN
A <
15
IU/m
l (%
)
11 16 34 13 12 1012 3027 6 15 21
F1 F2 F3
F4
Treatment response Fibrosis stage Anti-retroviral therapy
Eficacia: ARN-VHC semana 16
Cotte L, et al. CROI 2013, Abstract 36
Elevadas tasas de respuesta EVR16 : 88% [IC 95%: 81-96%] con TVR-PegIFN-RBV en pacientes coinfectados VIH/VHC con fracaso a un tratamiento previo.
La EVR16 no parece verse afectada por el estado de fibrosis, la respuesta al tratamiento previo con PegIFN-RBV o los antirretrovirales asociados.
Los efectos adversos hematológicos son frecuentes, a pesar de un manejo proactivo de la anemia, pero no conllevan interrupción del tratamiento.
No se observaron EAs inusuales previamente no descritos
No se detectó ningún ¨breakthrough¨ del VIH
Es esperable una tasa elevada de RVS con TVR-PegIFN-RBV en esta población ¨difícil de tratar¨
CONCLUSIONES
Interacciones entre antiretrovirales VIH y
triple terapia
Inhibidores de la Proteasa: Interacciones farmacológicas
Tanto boceprevir como telaprevir se metabolizan en el hígado mediante CYP3A4
Los fármacos que inducen intensamente el CYP3A4 reducirán los niveles de plasma de estos IPs y reducirán la eficacia del tratamiento del VHC
Los niveles plasmáticos de cualquier fármaco que compita por el metabolismo con CYP3A4 pueden afectarse por estos IPs, lo que puede producir toxicidadAproximadamente la mitad de fármacos se metabolizan por el CYP3A4
Deberán evitarse ciertos fármacos antes de iniciarse el tratamiento con telaprevir o boceprevir
www.hep-druginteractions.org
Antirretrovirales Recomendación
Estudios finalizados
Tenofovir (TDF) Se recomienda aumentar la supervisión clínica y analítica
Efavirenz (EFV) Se debe utilizar telaprevir 1.125 mg (3 comprimidos) cada 8 horas
Etravirina y rilpivirina No se requiren ajustes de dosis
Atazanavir/r (ATV/r) Se recomienda un seguimiento clínico y analítico por si aparece hiperbilirrubinemia
Raltegravir (RAL) No se requiren ajustes de dosis.
Fosamprenavir/r (FPV/r)Lopinavir/r (LPV/r) No se recomiendan
Estudios en marcha
Darunavir Por el momento, no se recomienda la administración concomitante de darunavir/ritonavir con telaprevir
ENSAYOS CLÍNICOS DE INTERACCIONES ENTRE TELAPREVIR Y ARVs
BOCEPREVIR EN LA COINFECCIÓN VHC/VIH: INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Antirretroviral Hallazgos Recomendación
Tenofovir Niveles de Tenofovir y boceprevir sin cambios No necesarios ajustes de dosis
Efavirenz Las concentraciones plasmáticas valle de boceprevir se redujeron
Significado clínico de los hallazgos del estudio poco
claros
Atazanavir (ATV/r)
Reducción de la concentración valle media de ATV en un 49%
No recomienda lacoadministración de boceprevir con ATV
Lopinavir (LPV/r)• Reducción de la concentración valle media de
LPV en un 43%• Reducción del ABC de boceprevir en un 45%
No recomienda lacoadministración de boceprevir con LPV
Darunavir(DRV/r)
•Reducción de la concentración valle media de DRV en un 59%
• Reducción del ABC de boceprevir en un 32%
No recomienda lacoadministración de boceprevir con DRV
Raltegravir (RAL) Niveles de Raltegravir y boceprevir sin cambios No necesarios ajustes de dosis
Etravirina (ETV)Reducción de la concentración plasmática de
etravirina de aproximadamente el 25% (ABC=23%, Cmax= 24% y Cmin=29%)
No recomienda lacoadministración de boceprevir con ETV
Antirretrovirales permitidos con BOC y TVR
• Análogos de nucleósidos: Abacavir; Emtricitabina; Lamivudina; Tenofovir
• No Análogos de nucleósidos: No está permitido ninguno por el momento NoNo
• Inhibidores de la proteasa:No está permitido ninguno por el momento
• Inhibidores de la integrasa: Raltegravir
• Inhibidores de la entrada (Maraviroc):No están permitidos por el momento
• Inhibidores de la fusión (Enfuvirtide):No están permitidos por el momento
• Análogos de nucleósidos: Abacavir; Emtricitabina; Lamivudina; Tenofovir
• No Análogos de nucleósidos :• Efavirenz (incrementando la dosis de
telaprevir a 1.125 mg/8h) • Etravirina (200 mg c/12 horas) junto con
telaprevir a la dosis habitual (750 mg/8h)• Rilpivirina (pendiente actualización)
• Inhibidores de la proteasa: • Atazanavir/ritonavir
• Inhibidores de la integrasa: Raltegravir
• Inhibidores de la entrada (Maraviroc):No están permitidos por el momento
• Inhibidores de la fusión (Enfuvirtide):No están permitidos por el momento
(6) Antirretrovirales permitidos con boceprevir (7). Antirretrovirales permitidos con telaprevir
42
(Actualizado 26 de Julio de 2012)
Asociaciones contraindicadas BOC - TVRAsociaciones contraindicadas BOC - TVR
Grupo terapéutico BOC TVR
Antiarrítmicos Precaución: amiodarona, quinidina Contraindicadas: amiodarona, quinidina,
Anticonceptivos ↑drospirenona (solo para B). ↓estrogenos (B,T) riesgo ineficacia
Antiepilépticos No recomendados: carbamazepina (B), fenobarbital (B), fenitoína (B)
Antihistamínicos astemizol (T) –no comercializado-, terfenadina (T)
Antimaláricos lumefantrina (B), halofantrina (B)
Antipsicóticos pimozida
Benzodiacepinas midazolam o triazolam
Bloq. alfa-1 adren alfuzosina (T)
Citostáticos Inhibidores de tirosina-kinasa (B), alcaloides de la vinca (no en fichas tecnicas, teórico)
Corticoides inhal/nas: fluticasona y budesonida; Precaución dexametasona oral/iv (inductor 3A4) (T)
Ergotamínicos dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina
Procinéticos cisaprida (T) –no comercializado-; domperidona (3A4) evitar (T)
Estatinas lovastatina (B y T), simvastatina (B y T), atorvastatina (solo aplica a T)
Fcos para HT pulmonar sildenafilo (T) o tadalafilo (T) para esta indicación. Precaucion: bosentan inductor CYP3A4.
Fcos disfunc. erectil No recomendados: sildenafilo y vardenafilo. Para tadalafilo ↓10 mg/72h (T)
Productos naturales Hierba de San Juan ((Hypericum perforatum) (T)
Tuberculostáticos Rifampicina (T:↓92% AUC v. sanos)
1 B: boceprevir Victrelis ® EMA-EPARS 8/2012. 2 T: telaprevir Incivo ® EMA-EPARS 4/2012.
Alternativas BOC - TVRAlternativas BOC - TVR
Grupo terapéutico BOC TVR
Antiarrítmicos puede emplearse lidocaína i.v.con precaución como alternativa a amiodarona, quinidina
Anticonceptivos + métodos de barrera
Antiepilépticos levetiracetam (elim renal inalterado 66%; independiente del citocromo P450)
Antihistamínicos cetirizina
Antihipertensivos IECAs (citocromo P450 no interviene) menor riesgo que antag del calcio (elim x CYP3A4)
Benzodiacepinas lorazepam
Corticoides inh beclometasona
Antimigrañosos Sumatriptan o rizatriptan (eliminados x MAO) (evitar eletriptan:metab mayoritario CYP3A4)
Procinéticos metoclopramida
Estatinas atorvastatina max 20 mg/día puede emplearse con BOC (segun FDA para inh potentes 3A4)pitavastatina (elim. mayoritaria por glucuronidación, no S de Pgp pero sí S de OATP1B1)
Iniciar dosis bajas + aumento progresivo(teóricamente rosuvastatina, pero se han descrito aumentos importantes con IP/r del VIH)
Fcos para HT pulmonar Epoprostenol (degradación enzimática), treprostinil ? (elim x CYP 2C8)
Fcos disfunc erectil tadalafilo ↓10 mg/72h (T) recordar: sildenafilo y vardenafilo no recomendados (T)
Productos naturales IRSS (margen terapeutico amplio) como alternativa a Hypericum
Tuberculostáticos Rifabutina (precaución) (FT TVR no recomienda inductores); evitar rifamicinas: usar moxifloxacino…
Vegiga hiperactiva Tolterodina (eliminación x CYP2D6; precaución en metab lentos del 2D6: mayor metab x 3A4) como alternativa a oxibutinina (elim CYP3A4)
1 B: boceprevir Victrelis ® EMA-EPARS 8/2012. 2 T: telaprevir Incivo ® EMA-EPARS 4/2012.
Fcos a usar con precacucion …. Fcos a usar con precacucion ….
Grupo terapéutico BOC TVR
Antagonistas del calcio amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino,nifedipino, nisoldipino, verapamilo (solo en FT TVR)
Antiarrítmicos flecainida, propafenona , digoxina, lidocaina i.v. (solo en FT TVR)
Antiasmáticos Salmeterol (↑QT) (solo en FT TVR)
Antibióticos claritromicina, eritromicina, telitromicina (solo en FT TVR)
Anticoagulantes ¿? warfarina, dabigatran
Anticonceptivos Drospirenona: riesgo ↑K: considerar otros De cualquier tipo y terapia sustitutiva hormonal con estrógenos.
Antidepresivos ↓21% AUC escitalopram (no ajuste) ↓35% AUC escitalopram trazodona (3A4)
Antifúngicos Con ketoconazol ↑ 131% AUC BOCOtros: no hay datos
itraconazol, ketoconazol, posaconazol,voriconazol
Antiinflamatorios-antigotosos Colchicina (TVR) contraindicado en insuf renal ó hepat. Resto: ↓dosis
Benzodiacepinas/otros hipnóticos
midazolam i.v. (bajo estrecha vigilancia)Preferido: lorazepam.
Resto precaucion: inicio dosis bajas.↑35% alprazolam y↓50% zolpidem con TVR
Bloq alfa-adrenergicos ↑metab CYP3A4 (no en FT, teórico): doxazosina, tamsulosina
Fcos HPB inh 5-alfa reductasa
↑metab CYP3A4 (no en FT, teórico): finasterida, dutasterida
Inmunosupresores Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus ciclosporina, tacrolimus, sirolimus
Efectos adversos aditivos:
INF,RBV,AAD’s,EFV,AZT,ddI, d4T
Neutropenia
El IFN es un depresor de la médula ósea que inhibe varios factores de crecimiento hematopoyético. Esta supresión es dosis-dependiente y afecta en diferente forma ygrado a todas las series hematológicas.
Manejo: grado 3 (<750/mm3) y 4 (<500/mm3)
(Reduccón dosis INF vs Factores estimulantes de colonias de granulocitos: filgrastim)
Neutropenia
El IFN es un depresor de la médula ósea que inhibe varios factores de crecimiento hematopoyético. Esta supresión es dosis-dependiente y afecta en diferente forma ygrado a todas las series hematológicas.
Manejo: grado 3 (<750/mm3) y 4 (<500/mm3)
(Reduccón dosis INF vs Factores estimulantes de colonias de granulocitos: filgrastim)
Anemia
Existe un mayor riesgo de anemia grave (Hb<10 gr/dl) en los enfermos coinfectados que reciben IFN-peg y RBV son un nivel basal de Hb inferior a 13 ó 14 gr/dl, una mayor disminución del nivel de Hb en la semana 4 de terapia, un peso corporal basal inferior a 65 Kg y el uso concomitante de zidovudina (AZT).
Efecto depresor de la médula ósea del AZT y hemólisis por parte de la RBV.
(Reduccón dosis RBV vs Factores estimulantes de colonias de eritrocitos: EPO’s)
Anemia
Existe un mayor riesgo de anemia grave (Hb<10 gr/dl) en los enfermos coinfectados que reciben IFN-peg y RBV son un nivel basal de Hb inferior a 13 ó 14 gr/dl, una mayor disminución del nivel de Hb en la semana 4 de terapia, un peso corporal basal inferior a 65 Kg y el uso concomitante de zidovudina (AZT).
Efecto depresor de la médula ósea del AZT y hemólisis por parte de la RBV.
(Reduccón dosis RBV vs Factores estimulantes de colonias de eritrocitos: EPO’s)
Plaquetopenia
Por lo que se refiere al manejo de la trombopenia en los pacientes coinfectados, la ficha técnica de IFN-peg alfa-2a recomienda disminuir la dosis a 135 μg/semana si el recuento de plaquetas es menor de 50000/mm3 y suspender definitivamente el fármaco si el nivel es inferior a 25000/mm3.
Por otro lado, la ficha técnica de IFN-peg alfa-2b indica reducir la dosis un 50% cuando el nivel de plaquetas es inferior a 80000/mm3 y suspenderlo si el nivel es inferior a 50000/mm3.
Plaquetopenia
Por lo que se refiere al manejo de la trombopenia en los pacientes coinfectados, la ficha técnica de IFN-peg alfa-2a recomienda disminuir la dosis a 135 μg/semana si el recuento de plaquetas es menor de 50000/mm3 y suspender definitivamente el fármaco si el nivel es inferior a 25000/mm3.
Por otro lado, la ficha técnica de IFN-peg alfa-2b indica reducir la dosis un 50% cuando el nivel de plaquetas es inferior a 80000/mm3 y suspenderlo si el nivel es inferior a 50000/mm3.
Toxicidad mitocondrial
Es bien conocido que la toxicidad mitocondrial secundaria al tratamiento con ITIAN es consecuencia de la inhibición de la polimerasa gamma que interviene en la síntesis del ADN mitocondrial (ADNmt). didanosina (ddI) y estavudina (d4T) los fármacos que producen en mayor medida esta alteración.
La toxicidad mitocondrial puede ser asintomática o presentarse como hiperlactacidemia sintomática, acidosis láctica, pancreatitis, miopatía o neuropatía periférica.
La interacción entre RBV y el TAR que incluye ddI, ocasiona un aumento de la frecuencia de aparición de síndromes relacionados con la disfunción mitocondrial . (evitar ddI)
No se ha observado una clara asociación entre la toxicidad mitocondrial y la terapia con d4T, cuando no está acompañada por ddI en el régimen antirretroviral.(evitar en lo posible d4T.)
Toxicidad mitocondrial
Es bien conocido que la toxicidad mitocondrial secundaria al tratamiento con ITIAN es consecuencia de la inhibición de la polimerasa gamma que interviene en la síntesis del ADN mitocondrial (ADNmt). didanosina (ddI) y estavudina (d4T) los fármacos que producen en mayor medida esta alteración.
La toxicidad mitocondrial puede ser asintomática o presentarse como hiperlactacidemia sintomática, acidosis láctica, pancreatitis, miopatía o neuropatía periférica.
La interacción entre RBV y el TAR que incluye ddI, ocasiona un aumento de la frecuencia de aparición de síndromes relacionados con la disfunción mitocondrial . (evitar ddI)
No se ha observado una clara asociación entre la toxicidad mitocondrial y la terapia con d4T, cuando no está acompañada por ddI en el régimen antirretroviral.(evitar en lo posible d4T.)
Efectos adversos neuropsiquiátricos
Todos los pacientes que vayan a iniciar un tratamiento con IFN-peg y RBV necesitan ser preguntados acerca de la presencia de síntomas indicativos de alguna patología psiquiátrica y datos previos de depresión, psicosis, melancolía o de intentos de suicidio.
Si existiera alguna de estas situaciones, el enfermo debería ser evaluado por un psiquiatra antes de comenzar la terapia, para conocer si la situación del sujeto permite hacerlo, y, si es así, valorar la necesidad tanto de un seguimiento estrecho como de un tratamiento farmacológico profiláctico.
Manejo: INF vs Efavirenz (mantener en lo posible el TARGA)
Efectos adversos neuropsiquiátricos
Todos los pacientes que vayan a iniciar un tratamiento con IFN-peg y RBV necesitan ser preguntados acerca de la presencia de síntomas indicativos de alguna patología psiquiátrica y datos previos de depresión, psicosis, melancolía o de intentos de suicidio.
Si existiera alguna de estas situaciones, el enfermo debería ser evaluado por un psiquiatra antes de comenzar la terapia, para conocer si la situación del sujeto permite hacerlo, y, si es así, valorar la necesidad tanto de un seguimiento estrecho como de un tratamiento farmacológico profiláctico.
Manejo: INF vs Efavirenz (mantener en lo posible el TARGA)
Conclusiones
• Los coinfectados por el VIH y el VHC son especialmente difíciles de tratar.
• Progresan hacia cirrosis más rápidamente y responden peor a las terapias basadas en interferón y ribavirina (BITERAPIA).
• Los nuevos antivirales de acción directa representan el futuro terapéutico. Mayor tasas de RVS. Comparables a monoinfectados.
• El conocimiento del manejo de la triple terapia en coinfectados, y el abordaje multidisciplinar permitirá lograr nuestros objetivos con más eficiencia.
GRACIAS A TODOS … GRACIAS A TODOS …
“QUI PEIXET VOL MENJAR EL CULET S’HA DE
MULLAR”
“QUI PEIXET VOL MENJAR EL CULET S’HA DE
MULLAR”