Tratamiento Farmacológicode la Adicción a la Nicotina

Objetivos de la farmacoterapia en la cesación tabáquica

• Los fármacos están destinados a tratar la adicción física a la nicotina

• Mejoran los síntomas de abstinencia.

• No sustituyen la decisión de dejar de fumar ni influyen sobre la dependencia psicológica o socio-conductual.

¿Por qué usar fármacos como parte del tratamiento para dejar de fumar?

• Duplican el porcentaje de éxito de cualquier intervención.

•La mayoría de los pacientes no tratados que recaen en las primeras semanas lo hacen por abstinencia.

• Existe contundente evidencia de su eficacia y costo-efectividad.

•Reducen efectos residuales (ej: aumento de peso).

•Mejoran la calidad de vida en la abstinencia.

GRANTAHI

¿Cuándo usar farmacoterapia?

Fumar 10 o mas cigarrillos/dia, o fumar en los primeros 30 minutos del día, está fuertemente asociado con la dependencia química a la nicotina

Cuando el paciente tiene dependencia física con la nicotina está recomendado usar farmacoterapia como parte del tratamiento.

Esta situación es altamente frecuente entre los fumadores que consultan para dejar de fumar

Cuándo NO usar farmacoterapia?

•Contraindicación médica

•Embarazadas y lactancia

•Adolescencia

•Baja dependencia física: Fumadores de menos de 10 cigarrillos por día y que no fuman en la primer media hora del dia.

•

 Primera línea:• Sustitutos de nicotina:

– Parches– Chicles– Inhalador– Tabletas sublinguales– Spray nasal

• Bupropión

Segunda línea:• nortriptilina• clonidina

¿Qué opciones farmacológicaseficaces hay?

Mecanismo de acción de los sustitutos nicotínicos

• Proveen nicotina al cerebro

• La farmacocinética varía según forma farmacéutica

• Todas ellas producen niveles plasmáticos de nicotina más bajos que los cigarrillos.

• El parche es el único sustituto que genera tolerancia de los receptores nicotínicos y es el único que no genera dependencia.

• El parche es el sustituto nicotínico de mayor tolerancia y adherencia (menos efectos adversos)

• El spray nasal es el que genera mayor dependencia por su cinética símil pitadas de cigarrillos.

Niveles plasmáticos de nicotina al fumar y al suministrar TSN

Rigotti N. N Engl J Med, Vol. 346, 14, 2002·

Eficacia de los sustitutos de nicotina

TSN OR de abstinencia TSN contra placebo (IC 95%)

TSN Global 1.77 (1.66-1.88)

Parches 1.81 (1.63-2.02)

Chicles 1.66 (1.52-1.81)

Spray nasal 2.35 (1.63-3.38)

Inhalador bucal 2.14 (1.44-3.18)

Tabletas sublinguales 2.05 (1.62-2.59)

Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD000146

Meta-análisis: 103 Ensayos (comparados contra placebo)

Eficacia de los sustitutos de nicotina

• Todas las formas de TSN son similares en eficacia.

• Aumentan las tasas de cesación de 1.5 a 2 veces más que el placebo.

• La efectividad de la TSN es independiente de la intensidad de la intervención psico-social

• Hay un sólo estudio que comparó TSN contra Bupropión (NEJM 1999), es necesaria una mayor investigación.

Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD000146.

Sustitutos de nicotina

Eficacia Adherencia

Chicles 20% 38%

Parches 21% 82%

Spray 24% 15%

Inhalador 24% 11%

Cómo indicar los parches de nicotina El parche:parches por 10, 20, 30cm2 por 7 y 21U

Dosis:• < de 10 cigarrillos/día: Inicio con parches de 20cm2 (14 mg)• 10 a 40 cigarrillos/día: Inicio con parches de 30cm2 (21 mg) • > de 40 cigarrillos/día: Inicio con 2 parches (35-42 mg) (esta recomendación es muy poco factible en nuestro medio por razones de costo)

Tiempo y tappering (descenso progresivo de la dosis del parche): Duración 8 semanas(esquema habitual) a partir del día D 4 semanas(7 + 21) parches de 30cm2

2 semanas(7 + 7) parches de 20cm2

2 semanas(7 + 7) parches de 10cm2

Modo de uso

Instrucciones para usar parches Instrucciones para usar parches transdérmicos de nicotinatransdérmicos de nicotina

Se debe dejar de fumar totalmente una vez iniciada la terapia

El parche debe aplicarse sobre la piel desprovista de pelo, limpia, seca e intacta de la parte superior externa del brazo o del pecho; en cada aplicación se debe usar una porción de piel no usada

Se debe eliminar el parche usado y aplicar uno nuevo siguiendo las instrucciones del fabricante

La terapia dura alrededor de dos meses

Entregue literatura educativa sobre el uso adecuado del parche, la puede obtener del fabricante

Recuerde a los pacientes que la terapia no cuesta más que los cigarrillos, y que a la larga sus pacientes pueden ahorrar dinero si dejan de fumar para siempre

TSN: Contraindicaciones

• Los parches de nicotina no tienen contraindicaciones absolutas (de hecho son de venta libre en nuestro país)

Relativas:• Embarazo, lactancia, dermatosis extensa, adolescentes.

Los TSN no presentan efectos adversos graves, siempre son menos nocivas que fumar y pueden utilizarlos casi todos los pacientes.

Bupropión: Mecanismo de Acción• Antidepresivo atípico

• Mecanismo de acción no muy conocido ( Inhibiría la recaptación de dopamina, noradrenalina y serotonina en el SNC)

• Antagonista no competitivo de los receptores de nicotina

• El efecto anti-TBQ no estaría relacionado con su efecto antidepresivo

• Mejora los síntomas de abstinencia

• Se ha descrito un efecto beneficioso sobre el humor negativo post cesación (Lerman 2002) BMJ  2004;328:509-511 

AntidepresivosAntidepresivo Nº trials OR (IC95%) Bupropion 19 2.06 ( 1.77 - 2.40) Nortryptilina 4 2.79 (1.70 - 4.59) Moclobemide 1 1.76 (0.61 - 5.07) Velafaxina 1 1.33 ( 0.59 - 3.00) Fluoxetina 3 0.88 (0.34 - 2.27) Sertralina 1 0.67 (0.25 - 1.78) Paroxetina 1 1.32 (0.62 - 3.28)

Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Oxford: Update Software.

• Mecanismo de Acción independiente de los efectos antidepresivos

Dosis de Bupropión

Porcentaje de pacientes sin fumar

Abstinencia prevalente al año

Rama placebo

Rama Bupropión 100

Rama Bupropión 150

Rama Bupropión 300

A las 6 sem. 19 28.8 38.6 44.2

A los 3 meses 14.4 24.2 26.1 29.5

A los 6 meses 15.7 24.2 27.5 26.9

Al año 12.4 19.6 22.9 23.1

Hurt NEJM 1997;337:1195-1202

Efectos adversos del BupropiónRama placebo

Rama Bupropión 100

Rama Bupropión 150

Rama Bupropión 300

Dolor de cabeza

29.4 30.7 31.4 32.7

Insomnio 20.9 30.1 29.4 34.6

Rinitis 17 10.5 12 10.3

Boca seca 4.6 7.2 13.1 12.8

ansiedad 11.1 6.5 5.9 5.1

Hurt NEJM 1997;337:1195-1202

Bupropión: ¿qué dosis usar?• A pesar de no haber habido diferencia significativa entre

150 y 300 mg de Bupropión los autores recomiendan usar 300 porque:– Es la única rama que disminuyó significativamente el aumento de

peso– Es la única rama que mostró diferencias significativas en la

abstinencia continua (información reportada por Glaxo que no consta en el paper)

– 17 de los 19 estudios reportados en la revisión sistemática fueron realizados con Bupropión 300 mg diarios

• Un segundo estudio comparó 150 y 300 mg de Bupropión y tampoco encontró diferencias significativas entre las dosis.

• Es válido por lo tanto utilizar una sola dosis de 150 mg, •Hurt NEJM 1997;337:1195-1202

• Swan et al Arch Intern Med. 2003;163:2337-2344.

Bupropión: 150mg comp. por 30 U y por 60 U.

Dosis: los 3 primeros días 1 comp de 150 mg por la mañana y luego 1 comp. con desayuno y 1 comp. 8 hs después (si se opta por la dosis de 300 mg). Si se opta por la dosis de 150 mg la toma debe ser por la mañana.

Tiempo : Duración 9 semanas (esquema habitual). Comenzar 7 a 14 días antes del día D.

Modo de uso: Es fundamental que la segunda toma se realice a la tarde ( Ej: antes de las 18 hs) para evitar el insomnio.  

Cómo indicar Bupropión

• Contraindicaciones: – Epilepsia– Bulimia, anorexia– Necrosis hepática severa.– Uso de IMAO (suspender 14 días antes de comenzar con bupropion)

• Precauciones: (situaciones que disminuyan el umbral convulsivo)– Antec. de TEC– Alcoholismo– Drogas (hipoglucemiantes, insulina, teofilina, antisicóticos,

antidepresivos ,corticoides sistémicos)

• Efectos adversos: – Convulsiones (en 1/1000 pacientes) Meta-análisis cochrane 2004

– Cefalea, insomnio, Boca seca, rush cutáneo, prurito, hipersensibilidad.

( raro: enfermedad del suero)

Bupropion

Interacciones del Bupropion

Fármaco Mecanismo de acción Conducta Antidepresivos ( desipramina, fluoxetina) Antisicóticos (Risperidona) Antiarrítmicos 1c (Propafenona, flecainida) B-Bloqueantes ( metoprolol)

Prolonga la acción de los fármacos metabolizados por la citocromo P-450

-Iniciar estas drogas con las dosis mínimas si el paciente esta tomando Bupropion. - Disminuir la dosis del tto actual si se indicara Bupropion.

Antiepilépticos ( carbamazepina, fenitoina, fenobarbital)

Induce el metabolismo del Bupropion

No se recomienda aumentar la dosis del Bupropion

Levodopa Algunos estudios sugieren alta incidencia de efectos adversos

Precaución al indicar Bupropion en pac con Levodopa

IMAO Indicar Bupropion luego de 2 semanas de suspendidos los IMAO

Ritonavir Aumenta la concentración de Bupropion plasmática, aumento de toxicidad.

Evitar el uso simultaneo con Bupropion

Eficacia comparada: TSN & Bupropion Eficacia Discontin.

Placebo 15.6% 3.8%

Parche 16.4% 6.6%

Bupropion 30.3% 11.9%

Bupropion + parche

35.5% 11.4%

N Engl J Med 1999;340:685-91

Cuidado con este estudio!!! El parche fue casi igual al placebo??????

Único estudio que comparó hasta la fecha bupropion contra sustitutos

Farmacoterapia combinada• Sustitutos combinados (parche + chicle) o (parche +

spray nasal )– Es más efectivo que la monoterapia

– Aumenta el costo y dificulta la adherencia

• Parche + Bupropión– Es marginalmente más efectivo que la monoterapia

– Escasa evidencia (sólo un estudio)

– Reservado para casos especiales, como muy alta dependencia, consumo mayor a 40 cig/día, reiterados intentos previos frustros.

Es decir que sólo UN PEQUEÑO PORCENTAJE DE LOS FUMADORES DEBERIA RECIBIR TRATAMIENTO COMBINADO PARA DEJAR DE FUMAR

Eficacia de la TSN combinada

TSN Numero de estudios

Odd Ratio (95% IC) entre 1 TSN y 2 TSN combinadas

Tasa de abstinencia %

1 TSN 3 1.0 17.4

2 TSN combinados

3 1.9 (1.3- 2.6) 28.6 (21.7-35.4)

Fiore 2000

Las terapias combinadas son más efectivas pero menos costo-efectivas, más costosas y más difíciles de cumplir para los pacientes

¿Qué información necesita del paciente para elegir el fármaco?

• Intentos previos

• Preferencias del paciente.

• Efectos adversos y contraindicaciones de los

fármacos

• Preocupación por el aumento de peso: chicles y

Bupropión retrasan el aumento de peso

Dado que son similares en eficacia los criterios quedebieran guiar la selección del fármaco debieran ser:

      - Experiencia del profesional.       - Las experiencias previas del paciente.       - Las preferencias que manifieste el propio paciente      - El perfil de efectos adversos.      - Contraindicaciones - Costo

¿Con qué criterio se elige uno u otro fármaco?

Costos de la medicación

TipoForma farmacéutica y Marca registrada

Costo total de tratamiento farmalógico por fumador (precios de farmacias al publico sin descuentos de obra social)

Terapia de sustitución nicotina

Parche $ 507.57 (2 meses de parches en dosis estándares,

decrecientes):4 semanas: parche de 302semanas: parche de 202semanas: parche de 10

Bupropión liberación prolongada

comprimidos $ 180(2 meses de tratamiento en dosis estándares

de 2 comprimidos diarios de 150 mg).

Costoefectividad del tratamiento farmacológico en cesación tabáquica

• Los tratamientos más costo-efectivos son el Bupropión y los parches de nicotina

• En orden decreciente de costo-efectividad siguen:

Vaporizador nasal

Inhalador bucal

Chicles

Eur J Clin Pharmacol. 2003 May 21

Otros Fármacos para Cesación

• Clonidina: 6 ensayos mostraron eficacia

OR= 1.9 (IC95% = 1.3 to 1.7)

• Nortriptilina: 2 ensayos mostraron eficacia 12% / 30% tenían antecedente de depresión;

Resumen de OR= 2.83 (IC95% = 1.59-5.03)

• No usar benzodiacepinas, otros ansiolíticos, y otros

anti-depresivos.

Eficacia de los tratamientos de segunda línea

Eficacia y tasas de suspensión estimadas para la clonidina (n = 5 estudios) y con nortriptilina (2 estudios)

Fármacoterapia

Número de grupos

Relación estimada de probabilidades (95% I.C.)

Tasa estimada de suspensión (95% I.C.)

Placebo

6

1,0

13,9

Clonidina

8

2,1 (1,4;3,2)

25,6 (17,7;33,6)

Fármacoterapia

Número de grupos

Relación estimada de probabilidades (95% I.C.)

Tasa estimada de suspensión (95% I.C.)

Placebo

3

1,0

11,7

Nortriptilina

3

3,2 (1,8;5,7)

30,1 (18,1;41,6)

Vareniclina• Agonista parcial de los receptores nicotínicos

alfa2-beta4 cerebrales • Comercialización reciente en nuestro país• Tratamiento por 12 semanas• “Día D” entre el día 10 a 15 de iniciado el

fármaco• Efectos adversos más frecuente: nauseas,

sueños vívidos, alteraciones del sueño.• Aún no está determinada como droga de

primera línea ya que su inclusión en la práctica es reciente. Ya está incorporada a algunas guías de Practica Clínica en el mundo.

Vareniclina

• Ventajas:– Buen manejo del ”craving”– Baja interacción con drogas– Bajo perfil de efectos adversos– Eficacia comparada contra Bupropión y

contra placebo

Vareniclina• Alto costo: $ 380 por mes durante 3

meses (Total: $1.140)• Dosis: Caja de Inicio con indicación

esquemátizada por Semana 1 y 2:– Se inicia con 0,5 mg por la mañana por

3 días– A partir del cuarto día, 0,5 mg mañana y

noche completando la semana 1– Se continúa de la semana 2 a la 12, con

1 mg mañana y noche

Hipnoterapia

• Revisión Sistemática: se encontraron 9 estudios de pobre calidad metodológica ( no aleatorizados, no descripción del método de hipnosis usados, etc)

• Conclusión: Hay evidencia insuficienteinsuficiente para recomendar la hipnoterapia como un tratamiento específico para dejar de fumar.

Acetato de Plata

• Produce un gusto desagradable cuando se fuma. Existen chicles, caramelos, spray de este fármaco.

• RS de Cochrane: – 2 estudios. – Acetato de Plata vs Placebo. – Abstinencia a los 6 meses.

• OR: 1.05 (IC95%= 0.63-1.73).

Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000191

Medición [OR (IC95% )] Inmediata 6 meses 12 meses

vs Placebo 1.22 (0.99-1.49) 1.50 (0.99-2.27) 1.08 (0.77-1.52) vs Otras intervenciones 1.05 (0.82-1.35) 1.11 (0.63-1.94) 0.87 (0.61-1.24)

Vs.No intervención 5.88 (2.66-13.01) 0.99 (0.30-3.24) 2.44 (1.15-5.20)

Medición OR (IC95% ) Inmediata 12 meses

Vs Consejo 9.18 (3.95-21.33) 10.2 (4.17-24.10)

Acupresion

* Un solo un estudio

Láser Medición OR (IC95%)

Inmediata 6 meses Vs Placebo 0.99 (0.56-1.74) 0.94 (0.52-1.69)

* Un solo un estudio n adolescentes

Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD000009.

Acupuntura

Farmacoterapia en investigación

• Vacunas NIC_ VAX (Holandesa) TA_ NIC (Inglesa)

Formación de Anticuerpos anti- Nicotina. El complejo no podría atravesar la BHE. Estudios en Fase 1-2.

• Selegilina, Lazabemide (Inhibidores de la MAO B)

Conclusiones

• Implementar un tratamiento farmacológico solamente si el paciente esta preparado para dejar de fumar.

• La farmacoterapia debe estar inserta siempre dentro del marco de una intervención al menos breve, para ser efectiva.(nunca como recurso terapéutico aislado)

• La farmacoterapia en cesación tabáquica duplica la chance de éxito.

Conclusiones

• Casi todos los pacientes tendrán criterio para recibir un fármaco para dejar de fumar, y el mismo debería estar cubierto por el sistema de salud como otros fármacos que se utilizan para enfermedades crónicas prevalentes de alto impacto en la morbimortalidad.

• Los tratamientos más consto-efectivos son el Bupropión y los parches.