Tratamiento del Cáncer de Cabeza y

Cuello Recurrente y Metastásico con

Nuevas Terapias Dirigidas

Ricard Mesía

ICO – L’Hospitalet

Octubre de 2013

Cetuximab: la primera arma antidiana en el tratamiento del CCC

semanas

Cirugía RT

QMT Cetuximab

Ficha técnica:

- Tumores localmente avanzados en

combinación con RT.

- Primera línea enfermedad R/M en

combinación con Platino/FU

Los CCC son altamente dependientes de EGFR

Patients at Risk Survival Time [Months]CTX onlyCET + CTX

220 173 127 83 65 47 19 8 1222 184 153 118 82 57 30 15 3

HR (95%CI): 0.797 (0.644, 0.986)

Strat. log-rank test: 0.0362

Overall Survival

CTX onlyCET + CTX

Su

rviv

al P

rob

ab

ilit

y

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24

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M OS: 10.1 m

M OS: 7.4 m

Vermorken et al NEJM-2008

CT alone

CT+Cetuximab

Cetuximab impact on SCCHN (EXTREME)

2 years later

Quick palliation

EGFR dependent tumor:

- Quick palliation

- Durable palliation

Improving quality of life !!!

6.10.08

Only 1 cycle 3.11.08

Eligibility: • KPS≥70%

• Prior systemic chemotherapy allowed if given as part of a multimodal treatment for locally advanced disease which was completed >6 months prior to study entry

• Response (RECIST) assessed by CT / MRI every 6 weeks

Primary endpoint: • Objective response rate

Recurrent/metastatic

SCCHN

Cetuximab (initial dose 400

mg/m2 then 250 mg/m2, qw)

+

Paclitaxel (80 mg/m2, qw)

Cetuximab + paclitaxel: a phase II study

until disease

progression

or toxicity

Hitt R, et al. Ann Oncol 2011

Respuesta medida por TAC/RMN

cada 6 semanas

Tasa respuesta: 55% (20% RC) + 26% EE

Toxicidad moderada, manejable

Median PFS 4,2 months

OS: 8,1 months

Objetivo primario: • Tasa de respuesta objetiva

GORTEC 2008-03 TPEx

CECC Recurrente/mtx

Cetuximab (dosis inicial 400 mg/m2 d1

ciclo1 luego 250 mg/m2 semanal) + Docetaxel (75 mg/m2 c/3 sem x 4 ciclos)

+ Cisplatino (75 mg/m2 c/3 sem x 4 ciclos)

Cetuximab 500mg/m2 c/ 2 sem

(Hasta PD o toxicidad intolerable)

G-CSF support with lenograstim 150 microgr./m²/day was delivered after each cycle of chemotherapy

Guigay J et al; J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 5567)

N= 54 pacientes

Criterios de inclusión: • CECC de cavidad oral, laringe, orofaringe o hipofaringe

• Enfermedad Recurrente o Metastásica

• Edad > 18 años y ≤ 70 años

• WHO performance status 0 - 1

CR ---------------- 0 1 (1.9%)

PR ---------------- 24 (44.4%) 24 (44.4%)

DC ---------------- 43 (79.6%) 43 (79.6%) (CR+PR+SD)

RR at 12 w.

(after 4 cycles)

Best overall RR

(including maintenance)

Guigay J et al; ASCO-2012

GORTEC 2008-03 TPEx

Así, ¿Dónde estamos? Author n Regimens

ORR

(%)

Median OS

(months)

Grose, 1985 100 Methotrexate

Cisplatin

16

8

5.0 (ns)

4.5 (ns)

Williams, 1986 191 Cisplatin + bleomycin +

vincristine

Methotrexate

24

16

7.2 (ns)

7.8 (ns)

Forastiere, 1992 277 Cisplatin + 5-FU

Carboplatin + 5-FU

Methotrexate

32a

21

10

6.6 (ns)

5.0 (ns)

5.6 (ns)

Clavel, 1994 382 CABO

Cisplatin + 5-FU

Cisplatin

34b

31c

15

7.3 across

the 3 arms (ns)

Gibson, 2005 218 Cisplatin + 5-FU

Cisplatin + paclitaxel

27

26

8.7 (ns)

8.1 (ns)

EXTREME 442

P/Cb + FU + Cetux P/Cb + FU

36% (39%PFC) 20%

10,1 m(p.04) 7,4 m

ERBITAX 46 Taxol + Cetux 55% 8,1 m

TPx 54 P+Taxotere+Cetux 44% 14 m

SPECTRUM Study Schema

Randomization Stratification:

• Prior chemoradiotherapy (CRT)

or radiotherapy (RT)

• Site of primary tumor

• Performance status

Every 3 months until

approximately 36 months

after the last patient

randomized

Treatment Arm 1:

Panitumumab 9.0 mg/kg Day 1

+ Cisplatin 100 mg/m2 Day 1 +

5-fluorouracil 1000 mg/m2 per

day Days 1-4

S

C

R

E

E

N

I

N

G

E

N

R

O

L

L

M

E

N

T

E

N

D

O

F

T

R

E

A

T

M

E

N

T

L

O

N

G

T

E

R

M

F

O

L

L

O

W

U

P

Cycle repeats every 21 days for 6 cycles.

Carboplatin could be substituted for grade

2 neurotoxicity or a drop in CrCl to < 50

ml/min.

Treatment Arm 2:

Cisplatin 100 mg/m2 Day 1 +

5-fluorouracil 1000 mg/m2 per

day Days 1-4

Panitumumab

9.0 mg/kg Q3W until

PD/Intolerability

OPTIONAL

Vermorken JB, et al. Lancet Oncol. 2013

Patients at risk:

Panitumumab + CT

CT alone327 309 298 273 257 240 230 212 190 181 164 154 137 124 118 106 91 84 71 59 53 43 35 27 21 18 15 10 6 3 3 2 0 0

330 305 280 261 246 219 199 179 166 147 136 129 120 107 100 85 69 59 52 47 40 31 25 20 15 13 10 9 5 3 1 1 1 0

Pro

po

rtio

nA

liv

e

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0.9

1.0

Months

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33

Estudio mundial: No estratificar por Centro (disbalances entre ramas), diferencias en el soporte, segundos ttos., étnicas, demográficas. Poblaciones diferentes: PS: 0-1, sólo pacientes candidatos a CDDP: rama control con mejores resultados que los previstos.

• Combination of 2 anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) MAbs, 992 and 1024 mixed in 1:1 ratio targeting different non-overlapping EGFR epitopes in domain III

• Trigger EGFR internalization and degradation

Pedersen, Cancer Res 2010

Ventajas terapéuticas de una mejor eliminación del EGFR:

- Inhibición más efectiva de los eventos celulares mediados por la señal EGFR

- Mayor capacidad para eliminar las resistencias adquiridas a los anti-EGFR causadas por: incremento producción ligando, interacción del EGFR con otros miembros de la familia ErbB o con otros sistemas de receptores

• Enfermedad R/M

• Tto previo con Acs antiEGFR en asocación a QT o RT, con beneficio comprobado y en posterior progresión.

Machiels JP. ASCO-13

Diseño. Inclusión

Estudio Control:

Zalutumumab vs placebo

PFS control vs trial:

69 días vs 82 días

RR control vs trial:

6%RR + 48% DCR

vs

0%RR + 50% DCR

Machiels. Lancet Oncol 2011

El desarrollo se dirige a la segunda línea de tratamiento, a fallo a

EXTREME (con cetuximab)

Mi apuesta sería compararlo con EXTREME en primera línea de

tratamiento

Sym 004. ¿Tiene futuro?

Iressa

500 mg; n:52 (Cohen et al. JCO 2003)

Iressa

250 mg; n:70 Cohen et al (Clin Cancer Res 2005)

Tarceva

150 mg; n:115 Soulieres et al. JCO 2004

Tasa Respuesta: 10,6%

(M duración 1,6 m) 1,4%

4,3%

(M duración 2,4 m)

Control enfermedad:

53% 34% 42,6%

Tiempo a la progresión: 3.4 m 1.8 m 2.2 m

Mediana de SV: 8.1 m

Rash = Mejor TTP y SV 5.5 m 6 m

¿Qué tal con los EGFR TKIs?

Tasas mutaciones activantes EGFR: 7-8% ----- Analogía con CPNCP?

Estudio N Combinación Toxicidad 3-4 frecuente

Respuesta M SV (meses)

Argiris 270

Fase III

Docetaxel sem

Doce + Gef

Buena tolerancia

Estudio parado por falta eficacia

6 m

6,8 m

Stewart 486

Fase III

G – 250

G – 500

MTX – 40/s

Incremento eventos hemorrágicos asociados al tumor en ramas G

2,7%

7,6%

3,9%

5,6 m

6 m

6,7 m

ESTUDIOS FASE III. GEFITINIB EN COMBINACION

Argiris JCO 2013; 31:1405; Sttewart JCO 2009; 27:1864

Harrington KJ. JCO 2009; 27:1100; Harrington KJ; JCO 2010; 28 (abstr 5505);

Fase II: 2 semanas neoadyuvancia

seguido de RT + P

- No se incrementó la apoptosis (objetivo ppal.)

- No se redujo de forma significativa el nivel

de pEGFR: 15/24 (63%) vs 5/15 (33%)

- 4/24 (17%) respuestas (1 RC) vs 0 en placebo:

2 con HER 2 expresión y 1 con HER2 amplificación

- Respuesta final: 70% Lapa vs 53% placebo (n.s.)

del Campo JM. Br J Oncol 2011; 105: 618

Random 2:1: 71 Lapa vs 36 placebo

¿Cuál es la importancia de ErbB2 en CCC?

Lapatinib: Inhibición EGFR – ErbB2

• Rama A: No exposición anti-EGFR N=27

• Rama B: exposición previa anti-EGFR N=18

• Dosis: 1500 mg/d v.o.

• Toxicidad leve: 15% rash grado 1-2

No Respuestas: Escasa actividad, en 1a línea y en refractarios anti-EGFR

• Rama A: 37% EE / M PFS: 1.6 m.

• Rama B: 20% EE / M PFS: 1.7 m.

Fase II CCC-R/M

De Souza – Clin Cancer Res 2012

¿Cuál es la importancia de ErbB2 en CCC?

Lapatinib: Inhibición EGFR – ErbB2

- Parece que lapatinib no es un buen inhibidor de EGFR:

• No respuestas

• Baja incidencia de rash

• No se aprecia reducción de la fosforilación de EGFR en biopsias pre i postto.

- La inhibición ErbB2 sola no es suficiente para apreciar eficacia en CCC

- Las respuestas vistas en los fases I con Lapatinib pueden deberse a pacientes

con mutaciones/amplificaciones de HER-2

- El proyecto del Atlas del Genoma del Cáncer ha reportado que la alteración

(amplificación/mutación) de ErbB2 en CCC es sólo del 5%

Consideraciones:

Afatinib: inhibidor irreversible panErb

Afatinib es un bloqueador de la familia Erb, irreversible, capaz de bloquear la señal de

EGFR, HER2, Erb4 y la transfosforilación de ErbB3

Base preclínica

Población resistente a Cetuximab

Quesnelle– Clin Cancer Res 2011

AFATINIB (irreversible Her 1+2)

Actividad preclínica frente a mutaciones EGFR, incluido EGFRvIII (expresión en 20% CECC), explicaría parte resistencias a Cetux

Seivert T. ESMO-2010

CECC

R/M

P resistente

R

Afatinib

Cetuximab

Cetuximab

Afatinib

PROG/TOC PROG/TOC

50 mg/d v.o.

• Objetivo 1º: Máxima reducción de la suma de diámetros de las lesiones diana antes del cruce: Afatinib: 4,4 mm vs Cetuximab 2,4 mm – n.s.

RESPUESTAS: 24% Afatinib vs 13% Cetuximab

No diferencias en SLP: mediana 15,8 sem vs 13,2 sem

PELIGRO AFATINIB: 16,5% diarrea grado 3-4

Conclusión: como mínimo igual eficacia a Cetuximab en 2ª línea, dobla los mejores resultados de los anteriores TKIs. Toxicidad!!!

Receptores y dianas candidatas a ser intervenidas

Maki RG. J Clin Oncol 2010; 28(33):4985

• La expresión de IGFR-1 está activada en tumores resistentes a EGFR

• Los heterodímeros (Ej. HER2-IGFR-1; EGFR-HER2,…) son funcionantes y suponen un mecanismo de escape a la inhibición tanto de IGFR como EGFR

• La señal de Akt, inhibida en tumores sensibles expuestos a inhibidores EGFR, se vuelve a expresar al hacerse resistentes a los inhibidores.

Esta señal puede volverse a inhibir añadiendo un inhibidor de IGFR-1, o un inh. AKT, inh PI3K,

IGF-1r Inhibitors

-Evidencia preclínica para utilizarlos en monoterapia o en asociación a anti-EGFR

-Incluye 97 pts refractarios a QT y los randomiza a:

- CIX (10 mg/kg cada 2 sem) vs CIX + Cetux (500 mg/m2 cada 2 sem)

-Hipótesis: La inhibición IGFR tendría actividad independiente ,

o incrementaría la eficacia del bloqueo EGFR

CIX vs CIX + Cetux

-Cixutumumab no

seguirá el desarrollo

clínico solo o asociado

a inh EGFR en CCC R/M

Cell metabolism, proliferation, survival

RTK GPCR

Other effectors mTORC1

AKT

RAS

PI3K

PTEN

PIP2 PIP3

mTORC2

PI3Ks activated by

RTKs, GPCR, or RAS1

PI3K signaling negatively

regulated by PTEN1

No sólo heterodímeros EGFR, otros receptores pueden influir en la

resistencia

PI3K/mTOR inhibitors in development

Receptor tyrosine kinase

PI3K

mTORC2

mTORC1 S6K

AKT

IRS1

Growth factors

TSC

PTEN

mTORC2

BEZ235

RAD001

BKM120

BYL719

4EBP1

BEZ235

• Pan-class I PI3K and TORC1/2

BKM120

• Pan-class I PI3K inhibitor

BYL719

• Alpha-selective PI3K

Everolimus (RAD001) • TORC1 inhibitor (allosteric)

BKM120 in Head and Neck

• Phase II multicenter randomized, double blind, placebo controlled study assessing the efficacy of buparlisib (BKM120) plus paclitaxel vs. placebo plus paclitaxel in patients with platinum pre-treated recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma.

Main eligibility criteria: • Histologically confirmed

HNSCC • Refractory disease to

platinum-based regimen for R/M

• CTX single agent as 2nd line systemic treatment allowed

R 1:1

BKM120 + weekly paclitaxel

Placebo + weekly paclitaxel

Stratification criteria

• Number of prior lines of treatment (1 vs 2)

• Region: North America vs Rest of the World

Sample Size

• 150 patients

Endpoints

• Primary: PFS

• Key Secondary: OS

• Secondary:

ORR; time and

duration of

response, DCR

ANTIANGIOGENICS – R/M Disease

Sorafenib(1,2) VEGFR-1-2,3;

PDGFR; raf-

kinasa; c-kit

Ph II

Ph II

Study was halted early: Lower RR (3.7%)

In combinación Carbo+Taxol – Encouraging

results, preliminary

Semaxanib(3) VEGFR-2 Ph II Lower RR (3,2%) – 3,2% bleeding grade 5

Sunitinib(4) VEGFR-1-3;

PDGFR, RET,

otros

Ph II Lower RR (2,6%)

Severe adverse events – Local

complications: ulcers, fistulas

Pazopanib(5) VEGFR1-3; c-kit;

PDGFR

Ph II

cavum

Lower RR (6,1%)

Tolerancia aceptable

Bevacizumab(6),

+ Erlotinib

Beva +

Pemetrexed(7)

Combination:

VEGF + EGFR

CT

Ph II

Ph II

Moderate RR (14%; 8% CR)

6% grade 5 bleeding

High RR (30%; 5% CR); 15% bleeding grade

3-5 (5% grade 5)

1.Elser C. JCO 2007; 2. Sabichi AL. ASCO-2010; 3. Fury MG; Invest New Drugs 2007;

4. Machiels JP. JCO 2010; 5. Lim WT ASCO-2010; 6. Cohen EE. Lancet Oncol 2009. 7. Argiris A. JCO 2011

Detectado un problema con los antiangiogénicos: el tto. Antiangiogénico puede favorecer la progresión de los tumores malignos?

Pàez-Ribes M. Cancer Cell 2009; 15(3):220-31

We demonstrated an inititial antitumor effect

when we used a VEGF inhibitor for 1 week

in these mouse models, with a reduction in

tumor vasculature and volume compared to

age-matched control.

Nevertheless, histological analysis showed

a significantly more invasive phenotype

after 1 week of treatment, an effect that was

exacerbated when therapy was maintain for

4 consecutive weeks.

Increased Invasive Phenotype after Anti-VEGFR2 Therapy

Mouse models of pancreatic neuroendocrine

carcinoma and glioblastoma

The incidence of lymph node metastases was

4-fold higher in treated animals than in controls

How might tumors become more invasive during antiangiogenic therapy?

The invasive growth program induced in response to therapy may be

qualitatively different than the pathway used in normal tumor progression

Adaptive responses to VEGF/VEGFR inhibitors

Pàez-Ribes M. Cancer Cell 2009; 15(3):220-31

Cilengitide: Integrin Inhibitor

Cilengitide is a highly selective integrin inhibitor targeting the tumor and its vasculature.

Cilengitide (EMD121974), NCE • Cyclized Arg-Gly-Asp (RGD-) containing pentapeptide • Inhibitor of integrins

- Αvβ3 - Avβ5

Anti-tumor activity Anti-Angiogenesis Combination treatment

- i.v. formulation, twice weekly 1h infusion, no MTD up to 2400 mg/m2

- Currently aplied doses 500 and 2000 mg flat.

Advantage

Vermorken J. ASCO - 2012

The sensitivity analysis per independent read (pre-specified by the trial protocol) showed a median of 5.6 months PFS in all 3 treatment arms

Vermorken J. ASCO - 2012

Inmunoterapia del cáncer -Las células tumorales pueden evadir la vigilancia del sistema

inmune expresando proteina como PD-L1

- Inhibiendo la interacción PD-L1/PD1 podemos restaurar la actividad

antitumoral de las células T, promoviendo respuestas tumorales

Virus oncolíticos Lisis tumoral vs Estimulación inmunidad

Conclusiones

• El desarrollo de las terapias dirigidas en CCC está siendo más lento que en otros tumores.

• Sin embargo una de ellas, Cetuximab, ha permitido cambiar la paupérrima evolución de la enfermedad R/M.

• Debemos aprender de las experiencias vividas para mejorar las secuencias de tratamiento, probablemente el punto clave para tener éxito o fracaso.

Gran Via, s/n km 2,7

08907 L'Hospitalet - Barcelona

Tels. 93 335 70 11 / 90 11

Fax 93 260 77 83

http://www.iconcologia.catsalut.net

... Muchas gracias

RICARD MESIA NIN

Servicio de Oncología Médica

rmesia@iconcologia.net