Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia


Raynaud, A.G. Maurice.- Thèse de Medicine de Paris nº 36, 1862. Edición facsímil: http://web2.bium.univ-paris5.fr/livanc/index.las

Úlceras cutáneas en las enfermedades sistémicas

LES: 762 pacientes (H.U.V.R)

%Lesiones vasculíticas cutáneas

17 %Úlceras cutáneas 3 %Fenómeno de Raynaud 26 %

LES: correla ción F. Raynaud con

pLesiones vasculíticas cutáneas

0,008Úlceras cutáneas (F.Raynaud en 100%)

0,001


S.A.F.?

Buerger?


PM/DM (H.U.V.R). Raynaud

Úlceras- Global: 22% 16%

- (I) PM 22% 6%- (II) DM adulto 12% 19%- (III) DM infantil 33% 33%- (IV) Asociada 64% 18%- (V) Neoplasia 25% 0


Vasculitis AutorAfectació

n cutánea

Tipo de lesiones cutáneas

Vasculitis por hipersensibilidad

M Taboada et al.(Am J Med 97)

100% púrpura palpable, rash papulo-macular

Schoenlein Henoch

Blanco et al (A & Rheum 97)

100% púrpura palpable, rash papulo-macular.

Vasculitis urticariforme

Mehregan et al(J Am Acad Dermat 92)

100% Urticaria , púrpura palpable,úlceras

Polianteritis microscópica

Guillevin L (A & Rheum 99)

62% púrpura palpable, livedo, nódulos, urticaria, úlceras.

Churg-Strauss Guillevin L (Medicine 99)

51% púrpura palpable, nódulos, úlceras, urticaria.

Granulomatosis de Wegener

Hoffman et al. (Ann Int Med 92)

46% púrpura palpable, úlceras, vesículas, pápulas, nódulos, pioderma.

Takayasu Kerr et al(Ann Int Med 94)

8% eritema nodoso, púrpura palpable.


Esclerosis sistémica (143 p.; H.U.V.R)

%Úlceras digitales (global)

- Difusa- Distal

58%86%45%

Úlceras no digitales (global)- Difusa- Distal

11%13%12%

Fenómeno de Raynaud (Global) 96%

Correlaciones pÚlceras digitales vs. Úlceras no digitales

<0,001

Ningún paciente sin F. de Raynaud presentó úlceras digitales o no digitales.


Vasospasmo Radicales libres O-

Obstrucción Endotelial

Agresión por reperfusión

FASE VASCULAR

Fragmentación de antígenos

Autoanticuerpos

Daño tisular

FASE AUTOINMUNE


Interacciones celulares en la patogénesis de la ES. (Denton CP. Arthritis Research & Therapy, 2007)


Medidas no farmacológicas (I).Atención al estadio nutricional:

- Hb, albúmina, oligoelementos,hidratación.Protección térmica:

- Evitar temperaturas extremas (frío, calor).

- Evitar cambios bruscos de temperatura.- Guantes y calcetines adecuados.

Protección frente a traumas:- Traumatismo laboral.- Calzado adecuado.

(plantillas, cremas suavizantes).- Evitar traumatismos en zonas sensibles

(acras, de calcinosis, articulares).Supresión absoluta del tabaco.Alcohol?


Medidas no farmacológicas (II).

Tratamiento de heridas y úlceras incipientes:- Tratamiento tópico.

(lavado con SF, antisépticos muy diluidos: clorhexedina, povidona, hidrocoloides tópicos si no hay infección).

- Antibióticos sistémicos si infección. - Desbridamiento :

(autolítico, mecánico ,quirúrgico).Evitar agentes vasoconstrictores:

- Beta-bloqueantes.- Citostáticos

(bleomicina, vincristina, cisplatino).- Antimigrañosos

(derivados de ergotamina).- Cocaína, marihuana.- Anfetaminas, efedrina.- Stress.

Potencian los ergotamínicos:- antimicóticos azólicos.- inhibidores de proteasas (VIH).- delaviridina, efavirenz.- dopamina.- ISRS.- macrólidos (excepto azitromicina).- metotrexato.- jugo de pomelo.- triptanes.

Potencian los ergotamínicos:- antimicantimicóóticos azticos azóólicos.licos.-- inhibidores de proteasas (VIH).inhibidores de proteasas (VIH).-- delaviridina, efavirenz.delaviridina, efavirenz.-- dopamina.dopamina.-- ISRS.ISRS.-- macrmacróólidos (excepto azitromicina).lidos (excepto azitromicina).-- metotrexato.metotrexato.-- jugo de pomelo.jugo de pomelo.-- triptanes.triptanes.


Medidas farmacológicas de primera línea.Vasodilatadores:

- Calcioantagonistas.- ARA-II.- IECA.- Inhibidores de fosfodiesterasa-5.- ISRS.- Sildenafilo- Nitratos (locales)

Análogos orales de prostaglandina:- Misoprostol.

Fármacos con efecto reológico:- Pentoxifilina.

Antiagregantes plaquetarios.- AAS.


NIFEDIPINO-MISOPROSTOL

Estudio comparativo de nifedipino y misoprostol en el tratamiento del fenómeno de Raynaud secundario a enfermedades sistémicas. Valoración Hemodinámica mediante Doppler-duplex. Varela JM, Sánchez Román J, Talegón A, Castillo Palma MJ. Rev Clin Esp 1997; 97:77-83

Estudio comparativo de nifedipino y misoprostol en el tratamiento del fenómeno de Raynaud secundario a enfermedades sistémicas. Valoración Hemodinámica mediante Doppler-duplex. Varela JM, Sánchez Román J, Talegón A, Castillo Palma MJ. Rev Clin Esp 1997; 97:77-83

90% ES.90% ES.

Diseño: cruzado, doble ciego.

N= 20 pacientes con FR

Dosis:- nifedipina (R): 20 mg/12 h.- misoprostol: 200 mcg/12 h.

Duración: 10 días x 2.

Método: Doppler-duplex.


Medidas farmacológicas en pacientes graves.

1.- Prostanoides. Prostaglandina E2.

Epoprostenol.

Iloprost.

Treprostinil.

Beraprost.2.- Antagonistas de R-ET1.

Bosentan.

Sitasxentan?


ILOPROSTNNººEpisodios/ Episodios/

mesmes

Dur.mDur.mááx x (min)(min)

NNººúúlceras lceras

digitalesdigitales

NNººúúlceras lceras

MMIIMMIIInicio 150,38 21,86 4,25 1,67

Final 40,05 7,14 0,63 0,33

p <0,0005 0,013 0,003 0,01

N= 23 pacientes - con FR grave.- resistencia a ttº conv.

Dosis: 0,5-2 ng/kg/día de iloprost- inducción: contínua x 5 d.- mantenimiento: 24 horas.

Duración: 2 años.

Reducción de:Número de episodios mensuales.Duración de episodios.Dolor asociadoNº de úlceras digitales y de MMII

No variaron:Síntomas articularesMarcadores inflamatorios

Iloprost en el fenómeno de Raynaud grave y las úlceras isquémicas de las enfermedades sistémicas. García Hernández FJ, Ocaña Medina C, Molinillo López J, Arias Zambrano A, González León R, Sánchez Román, J. Med Clin 2004: 122: 501-504.


Instauración de Tratamiento con

ILOPROST


Individuo normal Esclerosis sistémica(afectación leve)

Esclerosis sistémica(afectación importante)

Expresión excesiva de ET en la piel de pacientes con ES

Adaptado de Vancheeswaran R y cols.; J Rheumatol. 1994;21:1268


BOSENTANArias A, Ocaña C, García Hdz. F, Mateos L, Glez.León R, Molinillo J, Martínez A, Sánchez Román J. Tratamiento de las úlceras digitales de la esclerosis sistémica (ES) con bosentán. Investigación Clínica 2003; 6 (Supl) 1:26

Ocaña C, García Hdez. F, Mateos L, Glez. León R, Arias A, Molinillo J, Martínez A, Sánchez Román J. Bosentan en el tratamiento de ulceras digitales en tres casos de esclerosis sistemica y uno dedermatomiositis. XIV Congreso Soc. Andaluza Reumatol. 2.003

Arias A, Ocaña C, García Hdz. F, Mateos L, Glez.León R, Molinillo J, Martínez A, Sánchez Román J. Tratamiento de las úlceras digitales de la esclerosis sistémica (ES) con bosentán. Investigación Clínica 2003; 6 (Supl) 1:26

Ocaña C, García Hdez. F, Mateos L, Glez. León R, Arias A, Molinillo J, Martínez A, Sánchez Román J. Bosentan en el tratamiento de ulceras digitales en tres casos de esclerosis sistemica y uno dedermatomiositis. XIV Congreso Soc. Andaluza Reumatol. 2.003


Successful treatment of severe Raynaud’s phenomenon with bosentan in four patients with systemic sclerosis. M. Ramos-Casals et al. Rheumatology 2004.

- 4 pacientes.- Curación de UI previas (100%); ausencia de nuevas UI (100%).- Mejoría de FR en todos

Long-term efficacy and safety of bosentan in the treatment of ischemic digital ulcers due to severe Raynaud’s phenomenon in patients with systemic sclerosis. J.J.Alegre et al. Ann Rheum Dis 2005.

- 8 pacientes.- Curación de UI previas (100%); mejoría de nuevas UI (60%).- Mejoría de FR en todos

Tratamiento con bosentán de las úlceras digitales de la esclerodermia. Resultados preliminares. Simeón Aznar C et al. Rev Clin Esp 2005.

- 15 pacientes.- Evolución favorable de UD (93%).- Mejoría de FR en 93%.

Long-term experience of bosentan for treating ulcers and healed ulcers in systemic sclerosis patients. García de la Peña et al. Rheumathology 2008.

- 15 pacientes.- Disminución significativa del número de úlceras.- Tendencia hacia íncremento de curación de úlceras y disminución de gravedad.


BOSENTAN en ULCERAS DIGITALES ISQUÉMICAS.

H.U.V.R. (Datos no publicados).

1 1 1 1

1

316

Nº Pacientes: 24.

Dosis: 125-250 mg.

Toxicidad hepat (rev): 2 pacientes.

Fallecidos: 4 pacientes.

Mejoría en: 80 % pac.

Reducción nº úlceras: al 13%

Reducción de F.R.: al 64 %Ray VascDM ES/ARES/LES ES/PMES

3 pacientes con HTP (1 DM y 2 ES)


PGI2 (IV) BOSENTAN (VO)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Úlceras activas


RAPIDS-1


0 4 8 12 16 20

Pacientes en riesgo

51 46 34 23 1224 22 10 6 4

% d

e pa

cien

tes

sin

el s

uces

o

0102030405060708090

100

00

BosentanPlacebo

semanas desdealeatorización

BosentanPlacebo

p = NS

Intención de tratar – con úlceras digitales basales

Tiempo hasta curación parcial o completa RAPIDS-1


RAPIDS-1% pacientes con nuevas úlceras digitales en el período de estudio de 16 semanas

0102030405060708090

100

≥1 ≥4 ≥7 ≥10Número de úlceras nuevas (n)

% d

e pa

cien

tes

con

1 ó

más

úlc

eras

0102030405060708090

100

≥1 ≥4 ≥7 ≥10Número de úlceras nuevas (n)

% d

e pa

cien

tes

con

1 ó

más

úlc

erasIntención de tratar IT-con úlceras digitales

en fase basalPlaceboBosentan


0 4 8 12 16 20 semanas desdealeatorización

Pacientes en riesgo 78 69 52 44 28 Bosentan0

43 38 23 19 14 Placebo0

BosentanPlacebo%

de

paci

ente

s si

n el

suc

eso

0102030405060708090

100

p = NS

Tiempo de aparición de 1º UD nueva RAPIDS-1

Intención de tratar (Todos los pacientes)


Intención de tratar (todos los pacientes)

0 4 8 12 16 20

% d

e pa

cien

tes

sin

el s

uces

o

0102030405060708090

100

Valor p log-rank: 0,0042

BosentanPlacebo

semanas desdealeatorización

Tiempo hasta aparición de 4ª nueva UD. RAPIDS-1

Pacientes en riesgo

7843

75 70 64 51 BosentanBosentanBosentanBosentanBosentanBosentanBosentanBosentanBosentanBosentan043 36 33 22 PlaceboPlaceboPlaceboPlaceboPlaceboPlaceboPlaceboPlaceboPlaceboPlaceboPlacebo0


Cambio desde basal hasta las 16 semanas RAPIDS-1

-0.29(p = 0.02)

-0.36(p = 0.03)

-0.24(p = NS)

-0.29(p < 0.005)

Vestirse Higiene Prensión Función de la mano

SH

AQ

Sco

re

0.3

0.2

0.1

0.0

-0.1

PlaceboBosentan

Cambios positivos corresponden a deterioro.Korn et al. Arthritis Rheum 2004;50:3985-93.


0 4 8 12 16 20 24 28 Semanas desde elinicio del tratamientoPacientes en riesgo

98 95 84 68 62 57 31 4 Bosentan90 89 76 64 59 54 34 0 Placebo

Paci

ente

s co

n cu

raci

ón c

ompl

eta

de la

UC

(%)

0

10

2030

40

50

60

70

8090

100

Bosentan

Placebo

Seibold J. R. et al ACR San Diego, 2005

Tiempo hasta curación de la úlcera cardinal hasta la semana 24 RAPIDS-2


0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Nue

vas

UD

s (m

edia

)

PlaceboBosentan2.7 (2.0, 3.4)**

1.9 (1.4, 2.3)**

-30%p = 0.035*

Matucci- Cerinic et al. European Workshop Rheumatological Research, Crete, 2006

n=89 n=95

*Pitman permutation test**(95% CL of mean)

Aparición de nuevas UD a la semana 24 RAPIDS-2


4,4

1,91,4

2,3

00,5

11,5

22,5

33,5

44,5

5

Nue

vas

UD

s

n=60 n=57 n=29 n=36

-26%

-48%

UDs Basales ≤ 3 UDs Basales > 3Seibold J. R. et al ACR San Diego, 2005

Aparición de nuevas UDs a la semana 24 por número de Uds basales

RAPIDS-2


Escala analgésica de la OMSEscala analgésica de la OMS


Y cuando el dolor es incontrolable…Y cuando el dolor es incontrolable…

Analgesia mediante catéter epidural.

Simpatectomía torácica.

Simpatectomía digital.


Cuando…CuandoCuando……

Bosentán.

Úlceras activas

Riesgo de úlceras

Úlceras en regresión

Iloprost i.v.

Ca-antagonistas.

Y, siempre...Y, siempre...Y, siempre...

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