28 agostoDr. Mora

Marisela Ivankovich Escoto

Quinolonas II Parte

Condrotoxicidad:

Se liga a un efecto quelante del magnesio principalmente en las hipófisis de crecimiento y por esto las fluoroquinolonas se encuentran contraindicadas en menores de 18 años y mujeres embarazadas. Solo hay tres indicaciones para niños o menores de 18 años, principalmente para ciprofloxacino (son investigaciones de médicos de cuando se tiene necesidad de tener a disposición antibióticos para niños):

- Ántrax (arma biológico)- Fibrosis quística, es la principal indicación de esta excepción. Es en niños con

este padecimiento que hagan neumonías con pseudomona a repetición. Se debe de recordar que los pacientes con fibrosis quística tienen muy mal manejo de fluidos por lo que son pacientes muy encharcados que son propensos a infecciones con pseudomonas. Se dan muchos casos en el hospital Nacional de Niños los cuales llegan en condiciones muy complicadas.

- Infecciones complicadas de tracto urinario o multiresistente. El pico de infecciones de vías urinarias por grupo etario se encuentra en los 5-10 años y entre los 18-30 años. Es muy frecuente en los niños cuando empiezan con la edad del pañal y que empiezan a aprender a limpiarse y no lo hacen de la forma adecuada (atrás hacia adelante).

Desgraciadamente en niños hay muchas familias de antibióticos que se encuentran limitadas, en niños si se pueden utiliza los betalactámicos, macrólidos, cefalosporinas tetraciclinas y trimetropin. Hay situaciones en que los niños padecen de faringo amigdalitis y otitis a repetición, por lo cual tienen altos grados de exposición a antibióticos y generan por lo tanto resistencia. Además las infecciones entre niños escolares o en el kínder son muy comunes por los hábitos de los niños.

Hay un efecto condrotóxico que es muy importante tomar en cuenta, tan importante que el año pasado la FDA exigió un black box warning que dice que todas las quinolonas tienen riesgo de ruptura de tendones. Esto es importante para el paciente pues las quinolonas están indicadas en adultos y muchos se usan en adulto mayor donde como no se requiere la respuesta inmune del huésped para controlar la infección para efecto bactericida a diferencia de darle un macrólido o un betalactámico. Probablemente un paciente con una infección pulmonar tome esteroides, use un esteroide inhalado y sube factores de riesgo para un ruptura de tendón que se puede dar en algún ejercicio o movimiento. Esto es un factor a tomar en cuenta sobre todo si se toman otros medicamentos que aumenten el riesgo,

Hepatotoxicidad:

Hay una generación de fluoroquinolonas, que se llama “la generación pérdida” antes la moxifloxacino se lanzaron tres fluoroquinolonas… trovafloxacino, gatifloxacino (era de Pfizer y duró en el mercado como 4 meses en Centro América y en Estados Unidos como un año). Se producían hepatitis fulminantes con el producto y se retiró. Recientemente los quetólidos les sucedió lo mismo (Keteck) con hepatitis fulminantes. El año pasado moxifloxacino se vio que presenta casos de hepatotoxicidad. Pueden también aumentar transaminasas.

Hipoglicemias:

Solo aplica a un producto, que es la gatifloxacino una molécula muy buena que no llego al país. Daba hipoglicemias severas que no respondía a suero con glucosa. Se puede usar en Estados Unidos bajo estricto protocolo (cuando el paciente ha probado con todos los antibióticos y pone en riesgo su vida, también se podría con trovafloxacino) por ser muy buen antibiótico.

Recientemente levofloxacino se han encontrado casos en los que se presentan hipoglicemias pero es poco significativo.

Efectos en Piel y Tejidos

Como ya se mencionó puede dar fototoxicidad y se dan casos de Steven Jonhson (lesiones en piel en áreas genitales, bucales y orales).

Lo más reciente que se tiene con fluoroquinolonas es que en la EMEA (Aplicado para toda Europa) se aplico una estandarización para prescribir para neumonía adquirida en la comunidad como segunda línea de tratamiento con la moxifloxacino (se exigen revisiones totales de la seguridad del producto). Normalmente las fluoroquinolonas igual no son primera línea.

PRECAUCIONES

En ancianos, pacientes tratados con esteroides, pacientes con deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, pacientes con síndromes convulsivos o con efectos en sistema nervioso central. Siempre como cualquier antibiótico riesgo de colitis pseudomembranosa, los brotes de clostridium como lo que se dio en el hospital San Juan de Dios. Precaución en pacientes con alteración del intervalo QT

CONTRAINDICACIONES :

Como cualquier otro producto: alergia, embarazo y lactancia, niños y adolescentes por tendinitis, pacientes con función hepática alterada o hemodiálisis en el caso de insuficiencia renal.

INDICACIONES :

- Infecciones de vías urinarias tanto simples como complicadas. Entre los agentes causales se pueden mencionar: Escherichia coli, Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella sp, Proteus sp

- Prostatitis por 4 semanas- Pielonefritis se utiliza tratamientopor 7-14 días. - Cistitis (Se llama cistitis simple a la primo infección es decir la primera vez que se

presenta se dan tres días de tratamiento. Para complicadas se trata por 7- 14 días hay fuerte presencia de bacterias gram negativas, escherichia coli, las fluoroquinolonas de segunda generación resuelven my bien)

- Infecciones respiratorias, exacerbación aguda de bronquitis crónica es un componente de enfermedad pulmonar obstructiva crónica son pacientes con EPOC que hacen crisis y se sobre infectan con bacterias de neumonía adquirida en la comunidad o neumonía nosocomial, también en sinusitis u otitis media aguda.

- Según agentes Causales: Haemophilus influenza, M. catarralis, S. pneumoniae- La única quinolona que tiene indicación para otitis media aguda es levofloxacina

pero no es de primera línea. Primero se da amoxicilina.- Infecciones del tracto gastro intestinal: Diarreas bacterianas, diarreas del viajero,

fiebre tifoidea, cólera (recomienda ciprofloxacino 1 g, desde el 2007 ha venido cambiando, ahora la recomendación más reciente dice que se reporta falla terapéutica). Según agentes causales: salmonella, shigella, campylobacter, cólera que son de tracto gastrointestinal.

- Indicaciones osteoarticulares, principalmente osteomielitis crónica por bacterias gram negativas. Esta es una indicación complicada y dan un mes de tratamiento, normalmente inicia intravenoso y luego se pasa a tratamiento oral.

- Otra indicación que se lleva un mes todos los días con el tratamiento que es para la mayoría de los hombres es la prostatitis.

- Infecciones ginecológicas. Hay indicación de mono-terapia para enfermedad pélvica inflamatoria y se daba antes una fluoroquinolona de segunda generación con un metronidazol por la cobertura anaeróbica. Se puede utilizar para: Anexistis, Endometritis, Salpingitis, EPI.

- Indicaciones de piel y de tejido blando que se clasifican en dos complicadas y no complicadas. El doctor como consejo dice que se utilicen en las complicadas, pues en las no complicadas las cefalosporinas van bien, y no es necesario su uso.

- Anexitis (en trompas)- Actualmente hay indicación para infecciones intra abdominales ya como mono-

terapia

A pesar de que las fluoroquinolonas tienen muchísimas indicaciones, es importante tomar en cuenta que entre más indicaciones tenga un antibiótico va a tener más riesgo de producción de resistencia porque hay una mayor exposición. En el Sanford Guide 2009 al Dr. le llama la atención que hay muchísimas indicaciones off label, lo cual le preocupa pues en práctica clínica significa que están usando más aún los antibióticos de uso más restringido.

NOTA: el uso de quinolonas como levofloxacino puede dar cristaluria por lo que se recomienda tomar mucha agua durante la toma del antibiótico para evitarlo. Si se tiene el riñón en buen estado no debería de ser problema, pero se recomienda por ser un medicamento de eliminación renal. El tomar mucha agua también va a lograr mejor concentración del medicamento en la vía urinaria.

SELECCIÓN APROPIADA DE ANTIBIÓTICOS:

Los antibióticos vamos a encontrar dos grandes familias:

1) Concentración dependientes: el efecto depende de la concentración máxima alcanzada por el fármaco y que se describe normalmente por la relación concentración plasmática máxima sobre la concentración inhibitoria mínima (concentración a la cual se logra inhibir el 90% de crecimiento bacteriano.

2) Tiempo dependientes: miden su eficacia principalmente por el tiempo de exposición del antibiótico a la bacteria. Y se describen por el porcentaje del tiempo que su concentración es mayor a la concentración mínima inhibitoria.

Con las quinolonas se buscaron nuevas formas o indicadores de susceptibilidad bacteriana y nuevos análisis farmacocinéticas y farmacodinámicos que permitieran alargar el uso de los antibióticos y encontrar porque aún bien indicado el producto se desarrolla resistencia

Algunos indicadores de susceptibilidad para quinolonas están:

Concentración inhibitoria mínima 90 = CIM90

Relación Concentración máxima/ CIM90

Tiempo sobre CIM90

ABC (área bajo la curva) inhibitoria mayor uso para fluoroquinolonas ABC / CIM90, aplicable a todos los antibióticos, no tan bien en macrólidos

Que se recomienda:

Cmax / CIM90 que sea de al menos 8 SIT

ABC 125 SIT, El motivo es porque ya se ha determinado que valores inferiores a estos dan propensión de desarrollo de resistencias

Selección de resistencia durante la terapia 8-10

Eficacia microbiológica mayor a 25

Máxima tasa de muerte bacteriológica.

El área bajo la curva inhibitoria integra los dos principios y es aplicable a todos los antibióticos, sin embargo donde el modelo funciona mejor es en quinolonas (no tan bien en macrólidos por la concentración intracelular). La idea es comparar sin cometer error si si el medicamento es tiempo dependiente. Esta ABC inhibitoria es la parte del área bajo la curva en la que la concentración del medicamento es mayor a la CIM90 del antibiótico. Es específico para la bacteria y para el antibiótico, siempre dice la bacteria y el antibiótico para el cual es esta.

Se hacen curvas farmacocinéticas clásicas de concentración plasmática vrs tiempo donde se va a ver CIM90, Cmax y ABC.

Van a afectar el ABC: el valor de la CIM90 a menor valor de esta el área bajo la curva suele ser mayor, la vida media del antibiótico va a dar a que tiempo cae la curva, la dosis (a mayor dosis mayor el ABC inhibitoria). Para aumentar el ABC se puede administrar la dosis de forma de liberación controlada. Por esto es que encontramos la levofloxacino de 500 y 750 porque para aumentar la actividad y cumplir con los requerimientos farmacocinéticos se debe de aumentar la dosis, otra alternativa es que se tenga una liberación controlada como con un producto XR de liberación controlada para que sea una toma diaria y cumpla con los criterios farmacocinéticos,

Para Streptococcos pneumoniae

El ideal es buscar una dosis adecuada donde la bacteria sea eliminada con el menor riesgo de desarrollo de resistencia. Esto es básicamente para relacionar práctica clínica con farmacoterapia para mejorar dosis, sistemas de liberación, etc.

Dosis CMAX AUC MIC90 CMAX/MIC90 AUICmg mg/L mg.h/L mg/L

Moxifloxacino 400 4.5 48 0.12-0.25 18-37.5 192-400

Gatifloxacina 400 3.8 33.5 0.5 8 67

Trovafloxacina 200 3.1 34.4 0.12-0.25 12.4-26 138-287

Levofloxacina 500 5.7 47-5 1-2 3-6 24-48

Grepafloxacina 400 1.4 11 0.25 5.6 44

debería debería ser >8 ser >125

CONCENTRACIÓN PREVENTIVA DE MUTANTES MPC:

Es otro parámetro, es la MIC del mutante de primer paso menos susceptible de una población bacteriana heterogénea, más fácil es la concentración de antibiótico más baja que previene (o bloquea) la aparición de mutantes resistentes. Es el momento en la experimentación en que aparece el primer mutante. Valores superiores a este punto de experimentación no deberían de dar resistencia.

Es un rango de concentraciones de antibiótico comprendido entre los siguientes límites:

límite inferior : la concentración mínima que bloquea el crecimiento de cepas sensibles (CIM)

límite superior : la CIM del mutante de primer paso menos susceptible (la MPC)

Se puede relacionar en la curva farmacocinética normal. Se va a observar lo mismo de siempre, la curva de concentración plasmática, la CIM90 y se agrega la MPC. Se va a decir que cualquier concentración en la ventana entre CIM90 y MPC la bacteria va a estar en contacto con el antibiótico, va a haber una cura clínica pero el paciente puede producir resistencia.

Por esto es que con las quinolonas que a pesar de que el producto resolvía para el paciente, se iba a producir resistencias. Lo ideal es hacer que la ventana desaparezca y hacer que la bacteria esté en contacto con antibiótico a concentraciones superiores a la MPC.

La ventana de selección de mutantes ideal es una sola línea, y se logra cuando la MPC es igual a la CIM90 pero siendo esto un ideal, pero no sucede, por esto es que se dan las resistencias.

Este tema se viene desarrollando fuerte desde finales de los 80 hasta la fecha, pero se dieron muchos antibióticos que se sacaron sin utilizar estos conocimientos. Solamente un antibiótico que cumplió con estos lineamientos antes de su lanzamiento y es el Linezolid.

La imagen corresponde a estudios de farmacocinética realizados para moxifloxacino y levofloxacino. En el caso de levo, de 500 mg el cual sube y rápidamente vuelve a caer, si se observa donde se encuentra el MPC la dosis va a caer siempre dentro de la ventana en la cual podría generarse resistencia, si va a ser eficaz pues se encuentra arriba de la concentración mínima 90. En el caso de levofloxacino de 750 mg si supera por un tiempo corto la ventana pero rápidamente vuelve a caer. Se debería de buscar como se alcanzan concentraciones mas altas por mayor período para poder alcanzar el mejor efecto clínco.

Nota: El dr. habla sobre la importancia de tener criterio para escoger adecuadamente los antibióticos y sobre la disminución tan importante que ha habido en la formulación de nuevos antibióticos.