TRACTAMENT FARMACÒLOGIC DE L´EPILÈPSIA

Dra Mercè FalipUnitat d´Epilepsia

Hospital Universitari de Bellvitge

Introducción

• Entre el 60-70% de los pacientes van a quedar libre de crisis tras iniciar el primer tratamiento médico.

• El factor más importante relacionado con una mejor o peor respuesta al tratamiento médico va a ser el síndrome epiléptico.

EGI 80-90% libres de crisis

Epilepsias parciales

50%En ancianos 60-70% (vascular) ELT asociada a EH 10-25%

EpilepsiasGeneralizadas sintomáticas

<5%

Epilepsia mioclónicas progresivas

<5%

• 1ªMonoterapia 65-70%

• 2ª Monoterapia 25%

• 3ª Monoterapia <10%

Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342:314-19.

Kwan P, Brodie MJ. Effectiveness of first antiepileptic drug. Epilepsia 2001;42:1255-60.

Epilepsia. 2010 Jun;51(6):1069-77

• tasa de retirada 10-30%

Epilepsia fàrmacoresistent: quan han fallat dos fàrmacs antiepilèptics (utilitzats en monoteràpia o en combinació) a les dosis adequades, essent els fàrmacs adequats i en el règim terapèutic adequat.

Fármacos antiepilépticosFAE Abreviatu

raFórmula Especialidad

farmacéuticaPresentación Mecanismo de acción

Fenobarbital PB Gardenal®Luminal ®

Comp 50 mgComp 100mg

Potenciación GABAérgica

Primidona PRM Mysoline® Comp 250 mgr Potenciación GABAérgica

Fenitoína PHT Epanutín®Neosidantoína®

Cap 100mgComp 100mg

Bloqueo voltage dependiente de canales de Na

Etosuximida ESM Etosuximida Faes

Cap 250 mg Inhibición canales T de Ca

Valproato VPA Depakine®Depakine crono®MIlzone®

Comp 200-500,Sol.1ml=200mgComp 300-500

Mecanismos múltiples mal conocidos: potenciación gabaérgica

Carbamacepina CBZ Tegretol®Carbamacepina

Comp 200-400 Bloqueo voltage depen-diente de canales de Na

Clonazepam CZP Rivotril® Comp 0.5-2 mgSolución 1ml:2 mg

Potenciación gabaérgica, disminución frecuencia apertura canales de Cloro

Diacepam DZP Diacepam Leo®Valium®

Comp 2-5-10 mg

Igual molécula anterior

Clobazam Noiafren®Clarmyl®

Comp 10-20mg Igual molécula anterior

FAE Abreviatura

Fórmula Especialidad farmacéutica

Presentación Mecanismo de acción

Vigabatrina VGB Sabrilex ® Comp 500 mgSobre 500mg

Inhibición GABA transaminasa

Lamotrigina LTG Lamictal®Labileno®Crisomet®

Comp 25, 50, 100, 200 mgr

Estabilización membrana presináptica;actuación sobre canales de Na

Gabapentina GBP Neurontín® Cap 300,400, 600, 800mg

Inhibición sobre canales de Na voltage dependientes, No bien conocido.

Felbamato FBM Taloxa® Comp 400-600 mg

Probablemente acción sobre receptor NMDA

Topiramato TPM Topamax® Comp 25-50-100-200 mg

Inhibición canales de Na, modulación sobre receptores GABA-A, acción sobre receptor AMPA

Tiagabina TGB Gabitril® Comp 5-10 y 15 mg

Bloqueo recaptación de GABA en el espacio presináptico

Levetiracetam LEV Keppra® Comp 500-1000 mgr

Se une a proteïnas sinápticas SV2

Oxcarbamacepina

OXC Trileptal®Epilexter®

Comp 300-600 Bloqueo de los canales de Na

Zonisamida* ZNS Zonegran® Comp 100mg Bloqueo canales de Na y canales T de Ca

Nous fàrmacs

N

O

H

N

O

OCH3

H3C

Lacosamida Retigabina

Acetat d´eslicarbazepina Brivaracetam

M- Channels•Descoberts per David Brown

Paul Adams

•Complexe de KCNQ2

KCNQ3

KCNQ5

• Inhibits per agonistes de receptors muscarínics de l´acetilcolina.

•Mutacions en KCNQ2 i KCNQ3 produeixen epilepsia neonatal benigna AD.

•S´obren i es tanquen de forma molt lenta , >100 vegades més lents que els complexes que els conformen.

•Actúa evitant la despolarització neuronal repetitiva

Brivaracetam• Lligand de la proteïna de vesícula sinàptica SV2A• 10 vegades més afinitat que el levetiracetam• Efecte sobre canals de Na+• T ½ de 8 hores• Lligat a proteïnes plasmàtiques < 20%• Eliminació renal en el 95%

Inalterat 8.6%Metabolit inactiu la resta: hidròlisi i tb a través del CYP2C19

• Actua inhibint epoxid hidrolasa (augmenta nivells de CBZ)

Dosis del primer farmaco en monoterapia

• Iniciar tratamiento a la dosis mínima eficaz*:

CBZ 400 mgr

VPA 1000 mgr

LTG 200 mgr

LEV 1000 mgr

• Determinados síndromes epilépticos pueden controlarse a dosis mas bajas con niveles plasmáticos infraterapéuticos.

EMJ, ECTCG sólo VPA niveles 20-40 mg/l

• Marson 2005

• Kwan P, Brodie MJ.Effectiveness of first antiepileptic drug. Epilepsia 2001;41:1255-60.

Elección de un fármaco en monoterapia

• Según el tipo de crisis /síndrome epiléptico

• Posibles interacciones con otros fármacos

• Posible comorbilidad del paciente• Según la edad, sexo• Según las regulaciones propias de

cada país• Siguiendo las recomendaciones de

las guías internacionales /nacionales

TIPUS DE CRISIS

GeneralitzadesAbsènciesCrisis tónico-clòniques generalitzades IdiopàtiquesMioclònies

Parcials o FocalsParcials simplesParcials complexes SimptomàtiquesParcials secundàriament generalitzades

CTCG

Absències /CPC

Absències típiques• Simples: únicamente presentan alteración de conciencia• Complejas:contracción tónica de la musculatura cervical y de

tronco.clonías palpebralesclonías en deltoidesautomatismos como de intentar mantener la

actividad previa pero imperfectacomponente autonómico asociado:cambios en la

frecuencia respiratoria, palidez, midriasis, aumento de frecuencia cardiaca

eneuresis en 5-17% de pacientes• Desencadenadas por hiperpnea, cálculo, aumento de

concentración, actividades placenteras disminuyen su aparición.• Para explorar ausencias: tareas que requieran memoria a

corto plazo. Tareas motores simples se ven poco afectadas

Mioclònies

Según tipo de crisis1ª Elección 2ª Elección 3ª Elección Excepcional

Crisis parciales o s.generalizadas

LTG,OXCCBZ ,PHT

VPA ,TPM,LEV,GBP,TGB,PRE, ZNS

PBPRM

FBMVGB

Crisis sintomáticas PHT VPA, LEV BZD

Crisis generalizadas

VPALTG

TPM, LEV, ZNS

PHTCBZ

Ausencias VPA,ESM LMT, TPM, LEV, ZNS, CZP

Rufinamida

Mioclonías VPA TPM, LEV, ZNS,

BZD, LMT

Atónicas/tónicas VPA LTG/TPM BZD, Rufinamida

FBM, VGB

Espasmos infantiles ACTH, VGB VPA, TPM BZD,vitB6

Crisis neonatales PB vitB6

CBZ,OXC, PHT, GBP, PRE , LCS, esliCBZ

SD EPILÈPTICS

SÍNDROME EPILÈPTIC: Conjunt de característiques clíniques: edat d´inici, tipus de crisis, etiologia, i elèctriques que defineixen un pronòstic determinat i la resposta terapèutica.

PERQUÈ CAL CLASSIFICAR?Etiologia diferentTractament diferentPronòstic diferent

Classificació epilèpsies

Simptomàtiques-lòbul frontal-lòbul temporal-lòbul occipitalIdiopàtiques-E frontal nocturna autosómico dominant-Epilepsia centrotemporal benigna (rolàndica)-Epilèpsia occipital tipus P.

Probablement simptomàtiques

Idiopàtiques- EGI: CAE, EMJ, EAJ, EF..-Epilèpsies mioclòniques progressives: Lafora, Unverricht-Lumborg, Sialidosis..

Simptomàtiques- SD. de West- Sd. de Lennox-Gastaut- Epilepsia polimorfa de la infància

Probablement simptomatiques

Epilèpsies parcials Epilèpsies generalitzades

EGI: epilèpsia generalitzada idiopàtica, CAE:epilèpsia absència juvenil, EMJ: epilèpsia mioclònica juvenil, EAJ:epilèpsia absència juvenil, EF: epilèpsia fotosensible

Epilèpsies parcials simptomàtiques

Patologia connatal

Traumatisme craneal

Meningitis/encefalitis

Accident vascular cerebral

Tumor cerebral

Malformació arteriovenosa

Displàsia cortical

Abscés cerebral

Epilèpsia temporal associada a esclerosis mesial temporal

Crisis febriles, historia familiar de epilepsiaPeriodo libreCrisis tónico-clónicas generalizadas en la adolescenciaCrisis parciales complejas con semiología característica: aura, automatismosFármacoresistenteEEG intercrítico: Puntas frontotemporales máximo anteriorRM craneal: disminución de volumen hipocampo en secuencia T1 y aumento de señal en secuencias FLAIR y T2

ET- EMTMillor tractament CBZ, Oxc, LEV, LMT, Pre, TPM, ZNS, VPA

Altres possibilitats biterapia CBZ-LEV, CBZ-LMT.

Cirugia (es considera una síndrome tractable quirúrgicament)

Epilèpsia frontal

Característiques clíniques: edad inici 1-30 anys mitja 11.8crisis més freqüents i perllongades durant la

infància i adolescènciafreqüència oscil.lant (màxim periode sense

crisis 1-3 mesos)crisis nocturnes: moviments distònics/disquinètics 42%

conducta complexa 13.2%conducta violenta 5.3%

crisis diürnes: 36% dels pacients73% es controlen farmacològicament

variacio intra familiar en freqüencia i severitat cansament excessiu, dificultat per caminar, bradicinèsia 58%

Gènetica

AD, 70% penetrança20q13.2

CHRNA43 mutacions descrites

(NA* ↓)

15q mutació n.c.locus 15q24: CHRNA3,CHRNB4,

CHRNA5.

Formes no familiars mutació no coneguda.

Armijo AJ et al. Avances en la fisiopatología de la epileptogénesis:aspectos moleculares.Rev Neurol 2002;34(5):409-429.

EFNADMillor tractament CBZ, OXC, eslicarbazepina

Altres possibilitats TPM, ZNS, LCS

Epilèpsia rolàndica

Epilèpsia parcial benignaCrisis motores que afecten cara i musculatura deglutòriaCrisis nocturnesTendència a la curació espontània

Epilèpsia generalitzada idiopàtica

D Janz, P Wolf. Epilepsy :A Comprehensive textbook. Editado por J Engel J y T A Pedley

CAE: epilepsia auusencia infantil; JAE: epilepsia ausencia juvenil; JME:epilepsia mioclónica juvenil; GMA: epilepsia generalizada del despertar

1.Crisis neonatals benignes

2.Crisis neonatales familiars benignes

3. E. con crisis mioclònico-astátiques

4. Epilèpsia absència infantil

5. Epilèpsia mioclònica benigna de la infància

6. Epilèpsia absència juvenil

7. Epilepsia mioclònica juvenil

8. Epilèpsia amb crisis tònico-clóniques del despertar

9. Epilèpsia fotosensible

1. E. amb absències mioclóniques

2. E. amb crisis mioclònico-astátiques

3. E. mioclònica benigna de la infància

4. Epilepsia absència infantil

5. GEFS +

6. E. idiopàtica amb fenotipos variables

7. E. fotosensible

8. E. mioclònica perioral amb absències

9. E. mioclònica palpebral amb absències

10. Epilepsia amb crisis per absència de fixació (de la mirada)

Epilepsia 2001;42(6):796-803Epilepsia 1989;30:389-99.

Classificació 1989 Classificació 2001

EMJ

Mioclonías palpebrales y proximales13-50% de antecedentes familiaresELI 30-40%Cerrar ojos + 21-25%Crisis febriles en 1-5 % de pacientesCrisis inducidas por privación de sueño, alcohol, al despertar.Mujeres más riesgo de transmitir a la descendencia que hombres.EEG patológico en la primera hora des despertar.80% controlan con VPA a dosis bajas

CAE JAE JME Eyelid myoclonia

Descarga P-O a 3Hz regular

P-O a >3 HzPP-O a >3 HzPuede existir

fragmentación

P-O a >3 HzPP-O a >3 HzPuede existir

fragmentación

Duración ausencias

<30 seg >30 seg 10-20seg

ELI negativa 20% 42% >80%

Cierre ocular negativo negativo negativo positivo

Alteración de conciencia

profunda moderada leve leve

EEG

EGIMillor tractament VPA, LMT,TPM,LEV,ZNS

Contraindicat CBZ,OXC,GBP,PRE,PHT¿?,LCS ¿?Tractament de per vida

Ejemplo de mioclonías negativas desencadenadas por CBZ en paciente con EGI

Mujer de 60 años, ambidiestra,No antecedentes familiares, no IPI, no retraso mentalEpilepsia iniciada a los 8 años

Crisis. Versión cefálica--- ctcgEpisodios diarios de disminución de conciencia y

enlentecimiento psicomotor 15-30 minutospor la tarde, acompañados

de preferencia oculocefálica a la derechaEpisodios confusionales nocturnos y eneuresis

nocturna.Status no convulsivo: dic 1997, dic 2006, marzo 2007, dic

2007.Refiere alucinaciones auditivas ocasionales, intento autolisis 1983Trat VPA (niveles de 96)+ LEVRM craneal Normal

Inicio registro

1 min

20 min

• Inicio en la infancia

• Estados de mal no convulsivos, aunque pueden verse otro tipo de crisis

• Duración de crisis prolongada entre 20-90 min

• Alteración variable del nivel de conciencia

• Frecuencia de crisis elevada (crisis diarias)

• EEG intercrítico: actividad de fondo conservada y paroxismos de ondas lentas y p-o predominio frontal y temporal

• EEG crítico:paroxismos de ondas lentas y p-o difusa

• Neuroimagen normal

• Refractariedad al tratamiento

Delección 20q13

Epilepia frontal nocturna AD

Convulsiones neonatales benignas familiares

Neurología 2004;19(4):215-9.

Epilepsia associada a cr 20 en anell•Millor tractament LMT a dosis altes

Els status poden resoldre´s espontàniament , no UCI

Altres epilèpsies generalitzades

Epilepsies generalitzades genètiquesEMProgressives

Epilepsies generalitzades simptomàtiques

Sd Lennox-Gastaut

Síndrome de Lennox-Gastaut

• Edad inici 3-5 anys

• 1- 10% de les epilèpsies infantils

• Tipus de crisis: tòniques

atòniques

mioclòniques

absències atípiques

altres

• Pot associar-se a retard mental

• EEG característic durant el son: activitat de base lenta punta-onda generalitzada, altres: descàrregues de polipuntes generalitzades

C. tòniques

• Contracción de 2-10 seg (musculatura axial y proximal)

Musculatura EESS >EEII

Grito epiléptico al inicio de la crisis

EEG: actividad rápida de bajo voltaje

Sd de Lennox-Gastaut

• VPA, LMT, LEV, TPM

• Inmunoglobulines

• Rufinamida

• Cirugia en els casos simptomàtics o estimulador vagal

•Contraindicades les Benzodiacepines

SD de Lance-Adams

• Aparece tras coma anóxico.

• El status mioclónico precoz (primera 24 horas tras el insulto anóxico) tiene mal pronóstico.

• Se procude por hiperexitabilidad de las neuronas del núcleo ventrolateral del tálamo y del tegmento pontino debido a daño en las células de Purkinje cerebelosas que actuarían inhibiendo el sistema tálamo cortical.

• RM craneal: atrofia cortical y especialmente cerebelosa.

• PET: hipermetabolismo en tálamo.

• Mioclonias multifocales inducidas por movimiento.

• Fármacoresistentes

Altres consideracions respecte al tractament anticomicial

Interaccions amb altres fàrmacsFuncio hepàtica, renalEdad del pacient (ancians !!!)Dones en edad fèrtilGravetat de les crisis (status!!!)

Según interacciones entre FAEs y otros tratamientosALTO

Influyen y son influidos

MEDIONo influyen pero son

influidos

BAJONo influyen y no son

influidosCarbamacepina Lamotrigina VigabatrinaFenitoína Oxcarbacepina Gabapentina

Fenobarbital Tiagabina LevetiracetamPrimidona Topiramato Pregabalina

Valproato EthosuximidaFelbamato Clonazepam

ClobazamZonisamidaLacosamida

Según comorbilidad

• Depresión

• Ansiedad

• Trastorno bipolar

• Impulsibidad /addiciones

• Abstinencia a OH/BZD

• Cefalea /migraña

• Temblor

• Dolor neuropático

• Obesidad

• Emanciación

• Insomnio

• Somnolencia

CBZ LMT VPA TPM GBP PRE LEV ZNS

+ ++ +

+ + + ++ +++

+ + + ++

++ + + ++ +++ +

+ ++ +

+ +

Según sexo• Más mujeres están tratadas con nuevos FAEs que

hombres.• Las mujeres presentan más efectos adversos a

FAEs y están más polimedicadas.• Los FAEs influyen sobre el deseo sexual de forma

diferente en hombres que en mujeres.• Cambios hormonales en mujeres (sd ovario

poliquítico, resistencia a la insulina) van a tener impacto sobre el metabolismo y aumentaran riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares.

• Algunos FAEs pueden disminuir mobilidad espermática: CBZ, PHT.

• FAEs inductores disminuyen los niveles de andrógenos circulantes

• Classic antiepileptic and new generation antiepileptic drugs: gender differences in effectiveness and adverse drug reactions. Neurologia 2005;20:71-6.

• Effect of lamotrigine on sexual function in patients with epilepsy. Seizure 2006;15:142-9.

• Metabolic and hormonal disturbances in women with epilepsy on antiepileptic drug monotherapy. Epilepsia 2007;48:1366-70.

Recomendaciones para reducir el riesgo de malformaciones

• Monoterapia cuando sea posible

• Dosis de FAEs mínima efectiva para controlar las CPC y generalizadas( VPA, LTG)

• Suplementos de ácido fólico desde un mes antes de la concepción (dosis altas con inductores y VPA)

• Diagnóstico prenatal

•Montouris G. Importance of monotherapy in women across the reproductive cycle. Neurology 2007;69(suppl 3):S10-S16.

Según la edad

Mejor tratamiento en epilepsias parciales LTG y GBP

Mejor tratamiento en epilepsias parciales OXC

Más de 60 años De 4 a 17 años

ILAE treatment guidelines: Evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2006;47:1094-1120.

Fàrmacs genèrics

Llei 13/1996. Definició de fàrmac genèric: Especialitat amb la mateixa forma farmacèutica e igual composició qualitativa i quantitativa en substàncies medicinals que una altra especialitat de referència, de la qual el perfil d´eficàcia i seguretat està suficientment establert pel seu ús clínic continuat. L´especialitat farmacèutica genèrica ha de demostrar l´equivalència terapèutica amb l´especialitat de referència mitjançant els corresponents estudis de bioequivalència

Fàrmacs genèricsBioequivalència : +/- 20% respecte a la formulació convencional

en biodisponibilitat no en eficàcia clínica

FAEsBaixa solubilitat

Cinètica no lineal

Estret marge terapèutic

Richens A. Impact of generics substitution of anticonvulsants on the treatment of epilepsy. CNS Drugs 1997;8:124-133

Altres tractaments farmacològicsBioequivalència : +/- 20% respecte a la formulació convencional

en biodisponibilitat no en eficàcia clínica

• Tractament immunomodulador /immunosupresor.corticoids, plasmafèresi

,immunogloblulines, azatioprina, micofenolat, ciclofosfamida, tacrolimus, metotrexate

• Bloquejants de canals de Ca+ (verapamil )

• Inhibidors de proteïnes transportadores de membrana ( inhibidors de la glicoproteïna-P)

• Teràpia antiepilèptica intermitent per evitar tolerància ( LEV-CBZ o LEV-VPA).

CAS NUM 1Pacient home de 20 anys, sense antecedents d´interès que presenta una 1a crisis TCG a les 10 h del matí, havia anat a dormir tard la nit anterior.Exploració neurològica: normalAnalítica amb discreta neutrofília, TAC cranial normal.Previament ha patit mioclònies en cas de privació de son

Tractament més adequat ?

CAS NUM 2

• 35 años, diestra.

• Epilepsia iniciada a los 9 años de edad :CTCG al despertar.

EEG :p-o a 3Hz

• Inicia tratamiento con VPA libre de crisis hasta los 26 años

• A los 26 años aparecen ausencias+ mioclonías palpebrales.

CTCG con la menstruación

• Libre de crisis tras asociar LMT al VPA

(VPA 1000mgr+ LMT 200)

• Tras 2 años libre de crisis refiere deseo de embarazo.

• ¿tratamiento?

Gràcies a tots !!!