TRABAJO FINAL CURSO DE BIOEQUIVALENCIA Y BIODISPONIBILIDAD

REVISIÓN DE LOS CONCEPTOS SOBRE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA DE MEDICAMENTOS EMITIDOS POR LA SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS Y

PRODUCTOS BIOLÓGICOS AÑO 1996-2013

Integrantes: Flor Mariela Rabón Natalia Ardila Chantre Martha Cecilia López Edgardo Cesar Creciente Gloria Cecilia Peñuela

ACTAS 1996 – 1999

ACTA No. 29 FECHA: MAYO 16 DE 1996

2.3.5 Los Representantes legales y/o Directores médicos de varios Laboratorios ( BIOCHEM, BIOGEN, GENFAR,CALIFORNIA, MEMPHIS, ORGANIZACION FARMACÉUTICA AMERICANA DE COLOMBIA), dado que poseen productos a los cuales se les ha exigido estudios de Biodisponibilidad y/o Bioequivalencia, y debido a la complejidad que ellos requieren para ser llevados a cabo de una manera óptima, y dado que el Estado no ha establecido la reglamentación de los parámetros a seguir para el desarrollo de dichos estudios, solicitan muy respetuosamente se conceda los registros Sanitarios y las Renovaciones para aquellos productos que les exigen biodisponibilidad y /o bioequivalencia, hasta que se reglamente y se cuente con los recursos, técnicos, científicos y humanos para su desarrollo. Igual petición hacen para los productos contemplados en la Norma 5..2.0.0.N40 “ Para los productos de uso tópico que busquen un efecto sistémico se debe allegar información farmacéutica y clínica que demuestre que el vehículo permite una adecuada absorción del principio activo. CONCEPTO

“La Comisión Revisora ante las inquietudes presentadas por ustedes, nos permitimos manifestarles lo siguiente:

La exigencia de los estudios sobre Biodisponibilidad y Bioequivalencia, están principalmente orientados a garantizar la calidad de los medicamentos y por lo tanto asegurar que los procesos de fabricación no afecten la eficacia y seguridad de los mismos. Es indiscutible que para el cumplimiento de los requisitos exigidos (Biodisponibilidad y Bioequivalencia), normas que son universalmente conocidas, se requiere de personal técnico competente para ejecutar y analizar este tipo de estudios. En cuanto a costos la mayoría de los elementos para realizar estos trabajos, son los mismos que se requieren para los controles químicos de los principios activos correspondientes por lo que no se necesitaría una inversión muy importante.

Sin embargo la Comisión Revisora consciente de las dificultades que en principio puedan generarse para la industria farmacéutica, pone de manifiesto la necesidad de establecer un orden de prioridades teniendo en cuenta por ejemplo, medicamentos para patologías de alto riesgo o con índice terapéutico estrecho (antiepilépticos, litio, ciclosporinas, etc.), formas farmacéuticas (nuevas o modificaciones) y formas de administración especiales por ejemplo transdérmicos, etc. En algunos casos puede aceptarse la equivalencia mediante una comparación del producto y del innovador a través de estudios clínicos, que demuestren sus características de eficacia y seguridad y permitan definir su perfil terapéutico a través de los mismos.”

ACTA No.51 FECHA: JULIO 26 DE 1996 2.4 BIOEQUIVALENCIA Y BIODISPONIBILIDAD

2.4.1 Se remite a la Comisión Revisora el concepto de la Oficina Jurídica del Invima sobre la aplicabilidad de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia.

2.4.2 Se da a conocer a los miembros de la Comisión Revisora el Memorando emitido por la Dirección del INVIMA, referente a la exigencia de los Estudios de Bioequivalencia y Biodisponibilidad.

2.4.3 La apoderada de BAYER de Colombia solícita se de a conocer la interpretación dada a los tres aspectos que a continuación se detallan , derivados de la expedición de una circular de la Dirección General, respecto al tema de Biodisponibilidad y Bioequivalencia.

1. Patrones de referencia, establecer cuáles son,

2. Tiempo, es necesario establecer un tiempo mayor a los treinta días que establece la circular dada la complejidad y novedad de los estudios.

3. Aplicación, Se requiere aclaración acerca de si esta circular se aplica a solicitudes de registros sanitarios nuevos, a renovaciones o ambas clases de solicitudes.

ACLARACION La Comisión Revisora se permite aclarar que el termino “Producto Innovador ”,referido en el Acta 4/96, corresponde a aquel que ha desarrollado la molécula original en todas sus fases de diseño, investigación, estudios preclínicos ,clínicos, etc.

CONCEPTO

“La Comisión Revisora acoge el concepto emitido por el Director del INVIMA en la circular emitida a la Industria en el sentido de restringir la solicitud de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia a los productos incluidos en las siguientes categorías: - Anticonvulsivantes

- Inmunosupresores

- Cardiovasculares

En este último grupo se definirán que Principios Activos deberán incluirse.

La Comisión Revisora recomienda que estos estudios sean exigidos a las solicitudes de Nuevos Registros y Renovaciones de Medicamentos con moléculas que corresponden a las categorías antes mencionadas, que ya han sido evaluados por la Comisión Revisora y se encuentran incluidas en Normas Farmacológicas.” ACTA No.39 FECHA: ABRIL 18 DE 1997

2.4.2 El subdirector de Medicamentos y Productos Biológicos remite copia del articulo enviado por Bayer, en relación a las sustancias que se les deben solicitar estudios de Bioequivalencia y Biodisponibilidad en Alemania según los parámetros planteados por la Comunidad Económica Europea. Para conocimiento de la Comisión Revisora.

CONCEPTO

“La Comisión Revisora acusa recibo de la información sobre biodisponibilidad y bioequivalencia.”

ACTA No. 48 FECHA: MAYO 23 DE 1997:

2.3.1 El Subdirector de Medicamentos y Productos Biológicos del Invima remite oficio en el que se cuestiona el hecho de que no se han otorgado registros sanitarios definitivos a productos con principios activos tales como la Carbamazepina y el Ácido valproico, por cuanto no han presentado estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia.

CONCEPTO

“Dada las características de los productos mencionados y la patología a tratar la Comisión Revisora considera que se debe mantener la exigencia de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, sin embargo para los productos de que trata el oficio remitido, la oficina jurídica ya definió su situación. La Comisión Revisora ratifica los conceptos emitidos en actas anteriores con respecto a la exigencia de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia. Adicionalmente se discutieron las Guías para presentar los estudios de biodispobibilidad y bioequivalencia y dado que se genero algunas inquietudes de tipo técnico, estas se resolverán en consulta con expertos en el tema, para ser dadas a conocer en las próximas actas.”

ACTA No. 51 FECHA: JUNIO 20 DE 1997

2.15 BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

La Oficina Jurídica del INVIMA solicita aclaración sobre la posición de la Comisión Revisora con respecto a la solicitud de estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia a los productos de competencia del INVIMA.

CONCEPTO

“La Comisión Revisora en virtud de las diversas interpretaciones de tipo legal que se hacen a sus conceptos aclara: que de acuerdo a sus funciones, asignadas por los diferentes actos administrativos que le dieron vida, es un ente asesor en cuyo seno esta la responsabilidad de recomendar o no la comercialización de un producto medicinal y fijar las condiciones pertinentes para su uso.

Que para este fin estudio los pros y contras de la solicitud al amparo del conocimiento científico actualizado día a día, y con el único propósito de salvaguardar la salud y bienestar de los Colombianos como lo manda la Constitución. Los aspectos legales que la Comisión Revisora observa para ello son los que le fijan sus funciones y por lo tanto lo debe exigir informaciones o pruebas de la eficacia, seguridad y calidad de los productos farmacéuticos. Tales informaciones son cambiantes a la luz del desarrollo científico y tecnológico, por lo que la Comisión Revisora, puede y debe estar reevaluando en forma permanente el balance riesgo / beneficio de los medicamentos. En consecuencia considera que en el cumplimiento del mandato constitucional ya consignado, en los aspectos que tienen que ver con la salvaguarda de la salud, su función esta por encima de cualquier otra consideración y no cabe para el de concepto de “los derechos adquiridos”.

Por lo expuesto anteriormente la Comisión Revisora ratifica que los estudios de biodisponibilidad son un requisito indispensable para evaluar la calidad de un medicamento.

En referencia a la bioequivalencia, este es un dato que permite evaluar la intercambiabilidad entre productos con el mismo principio activo en iguales cantidades, sin que ello pueda conducir a un fracaso terapéutico o a un accidente que pudiera ser fatal. Para ello la Comisión Revisora, definirá para que tipo de medicamentos se exigirá de acuerdo a la guías que se

preparan para tal fin. De momento ratifica la necesidad de estudio de biodisponibilidad para anticonvulsivantes y de biodisponibilidad y bioequivalencia para inmunosupresores.

La Comisión Revisora presenta la Guía de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de Medicamentos para la realización de dichos estudios, en próximas sesiones se dará a conocer la normatividad que regula la presentación de los mismos y las prioridades en los grupos de medicamentos.” ACTA No.57 FECHA: AGOSTO 15 DE 1997

2.9 BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

1-La Comisión Revisora considera que a las siguientes formas farmacéuticas y grupos de fármacos se les exigirá, la presentación de los estudios de biodisponibilidad FORMAS FARMACEUTICAS

-Tabletas o cápsulas de liberación programada.

-Nuevas formas farmacéuticas orales diferentes a las ya aceptadas.

-Líquidos orales de liberación programada. -Formas farmacéuticas para otras vías de administración (piel, mucosa, etc).que busquen efectos sistémico. -Parenterales de liberación prolongada ( implantes). GRUPOS DE FÁRMACOS

Antiepilepticos y litio, inmunosupresores, digitalicos y otros inotropicos teofilina y sus sales , antiarritmicos, anticoagulantes, antineoplásicos y los demás que la Comisión Revisora por sus características de toxicidad, margen terapéutico estrecho y farmacocinética considere según lo expuesto en la guía de Biodisponibilidad y Bioequivalencia publicada en acta 51/97.

2-Los estudios de Bioequivalencia se solicitaran solo cuando la Comisión Revisora lo considere necesario.

3-En cuanto a la presentación de los estudios de biodisponibilidad y Bioequivalencia estos deben acogerse a lo establecido en la guía de biodisponibilidad y bioequivalencia presentada en el acta 51/97.

ACTA No. 01 FECHA: FEBRERO 4 DE 1998

2.4 BIODISPONIBILIDAD MOLECULAS NUEVAS

“Los medicamentos que soliciten registro sanitario y que sean copias de medicamentos nuevos aprobados por la Comisión Revisora desde enero de 1996, deben adjuntar los estudios de biodisponibilidad realizados con su propia formulación y deben enviarse para su evaluación a esta Comisión.” ACTA No.09 FECHA: MARZO 27 DE 1998 2.10.8 CABARZEPINA TABLETAS

Cada tableta contiene.CARBAMAZEPINA 400 mg

EXPEDIENTE 45603

Se solicita a la Comisión Revisora conceptuar sobre el procedimiento que se debe seguir con los productos cuyos registros sanitarios fueron otorgados antes de emitirse la norma sobre

Biodisponibilidad y Bioequivalencia (ratificada en el ACTA 57/97), cuando los interesados soliciten alguna modificación a dichos registros, como en el presente caso, en el cual se solicita cambio de fabricante.

CONCEPTO

No se exige estudios de biodisponibilidad por el cambio de fabricante, mientras que otras modificaciones relacionadas con la forma farmacéutica, la concentración, los excipientes, requieren la realización de los estudios de biodisponibilidad.

ACTA No.09 FECHA: MARZO 27 DE 1998 2.15 BIODISPONIBILIDAD O DISPONIBILIDAD FISIOLOGICA (Pruebas de Absorción).

“La Comisión Revisora con relación al concepto 2.4. del acta 01 de 1998 aclara que los medicamentos que soliciten Registro Sanitario y cuyos principios activos correspondan a moléculas nuevas ya aprobadas desde enero de 1996 por esta Comisión, deben adjuntar los estudios de biodisponibilidad o de Disponibilidad fisiológica (pruebas de absorción) realizados con su propia formulación y enviarse para su evaluación. Se exceptúan las formas farmacéuticas de uso tópico y de acción local que no busquen un efecto sistémico, las formas liquidas no programadas, los agentes inhalados y las endovenosas.” ACTA No. 30 FECHA: OCTUBRE 30 DE 1998

2.23 ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

Solicitan se ratifique si las Universidades Nacional de Colombia y la de Antioquia, están autorizadas por el INVIMA, para la realización de los estudios referenciados para medicamentos Antiepilépticos.

Además solicitan se ratifique que los medicamentos Antiepilépticos como la carbamazepina y el ácido valproico requieren estudios de biodisponibilidad. CONCEPTO

“La Comisión Revisora , viene aceptando estudios de biodisponibilidad no solo para los producto antiepilepticos hechos en las universidades Nacional de Colombia.” ACTA No. 33 FECHA: DICIEMBRE 3 de 1998 2.14 REUNION CON ASINFAR

La Comisión Revisora escuchó a los Dres Alberto Bravo y Rafael Cadena en representación de ASINFAR expusieron diversas inquietudes en relación con las exigencia sobre Biodisponibilidad o Bioequivalencia que esta Comisión hace a los diversos medicamentos, en especial a grupos considerados como críticos por su margen de seguridad estrecho (inmunosupresores, anticonvulsivantes,etc.) y al de las moléculas innovadoras y no innovadoras . Asimismo plantearon la falta de reglamentación que existe al respecto y la necesidad de un Laboratorio Nacional de Referencia que permita obviar la posible falta de capacidad instalada para hacer ensayos farmacocinéticos y ejercer otras funciones de vigilancia y control. Los miembros de la Comisión Revisora expresaron que el aspecto fundamental que ha guiado la expedición de estas exigencias, es la protección de la salud del pueblo colombiano que debe consumir medicamentos, asegurar una buena garantía de calidad y colaborar para hacer más competitiva nuestra Industria Farmacéutica Nacional.

Finalmente , después de un amplio debate en torno a estos aspectos , ASINFAR ofreció una propuesta escrita para consideración del INVIMA y de la Comisión Revisora.

ACTA No. 04 FCEHA ENERO 29 DE 1999:

2.12.2. La Subdirectora de Servicios Farmacéuticos y de Laboratorio de MinSalud allega estado actual de los proyectos de reglamentación de Farmacovigilancia, Medicamentos de venta libre, Productos Naturales, Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el Conocimiento de la Comisión Revisora de Medicamentos del INVIMA.

CONCEPTO

“Se acusa recibo de la información.”

ACTAS 2000 – 2003

Principios activos de los cuales la Sala Especializada de medicamento y Productos Biológicos De la Comisión Revisora conceptuó durante el años 2000 al 2203.:

Gliceril trinitrato 0.4, mgAcido valproico 500 mg tableta Carbamazepina, Gliclazida, Oxcarbazepina , Amlodipino bes ylato, Ciclosporina, Ciplaefavir Cápsulas (Efavirenz 200 Mg)

ACTAS:

Acta Nº 09 del 2000 numeral 2.2.12. ANTECEDENTES Acta 24/99: Los estudios clínicos presentados por el interesado no sustentan la biodisponibilidad, eficacia y seguridad del producto frente a las formas Farmacéuticas ya existentes en el mercado. Acta 34/99: Evaluada la documentación allegada por el interesado se ratifica el auto del acta24/99 en cuanto a que los estudios clínicos presentados no sustentan la eficacia y seguridad del producto frente a otras formas farmacéuticas ya existentes en el mercado, los estudios presentados son en poca casuística y no publicados por lo tanto se niega. El interesado allega respuesta al auto. CONCEPTO: Revisada la información se acepta.

Acta No. 10 del 2000 numeral 2.6.2. CONCEPTO: Debe allegar estudios de Biodisponibilidad y/o Bioequivalencia con su preparado por cuanto el Acido Valproico se encuentra dentro de los medicamentos de riesgo a los cuales la Comisión Revisora les exige tales estudios.

Acta No. 10 del 2000 numeral 2.6.3. CONCEPTO: Debe allegar estudios de Biodisponibilidad y/o Bioequivalencia con su preparado por cuanto el Acido Valproico se encuentra dentro de los medicamentos de riesgo a los cuales la Comisión Revisora les exige tales estudios.

Acta No. 17 del 2000 numeral 2.1. 6. El interesado allega informe de bioequivalencia para conocimiento y evaluación por parte de la Comisión Revisora. CONCEPTO: Analizado el informe presentado por el interesado y realizado por la Universidad de Antioquía y con los criterios exigidos para este tipo de estudio la Comisión Revisora considera que la Carbamazepina Retard MK 200 mg es bioequivalente con el producto de referencia Tegretol Retard ( tabletas retard de carbamazepina 200 mg).

Acta Nº 22 del 2000 numeral 2.9.1. ANTECEDENTES Acta 20/98: Para los hipoglicemiantes orales cuyo principio activo se encuentre aceptado en normas, y se presenten nuevas solicitudes para registro de los mismos, éstas deben presentar estudios de biodisponibilidad o de bioequivalencia con sus correspondientes formulaciones. Esta información debe ser enviada a la Comisión Revisora para su evaluación. Debido a reportes internacionales acerca de fallas terapéuticas de hipoglicemiantes orales y dado lo crítico de la enfermedad en que se emplean

estos medicamentos, la Comisión Revisora decide llamarlos a revisión de oficio con el fin de evaluar su formulación farmacéutica con estudios de biodisponibilidad y de bioequivalencia. El interesado allega estudios para dar respuesta al llamado de revisión de oficio. CONCEPTO: Revisada la información allegada por el interesado (estudios de disolución, estudios de equivalencia terapéutica y Bioequivalencia.) en respuesta al llamado de revisión de oficio la Comisión Revisora la considera adecuada y pertinente para sustentar la calidad farmacéutica del producto.

Acta Nº 23 del 2000 numeral 2.5.3. CONCEPTO: Presento estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia frente a las otras formas farmacéuticas. Por lo tanto se acepta.

Acta Nº 24 del 2000 numeral 2.8.3. El interesado solicita conceptuar si es necesaria la solicitud de pruebas de disolución teniendo en cuenta que no es oficial en la USP ni otras farmacopeas siguiendo lo estipulado en el Decreto 677, artículo 22, literal K. Teniendo en cuenta que está clasificado como antihipertensivo y antianginosos deberían solicitarse estudios de Biodisponibilidad según el pronunciamiento al respecto en las actas 51 y 57 del 97. CONCEPTO: Teniendo en cuenta la naturaleza del principio activo, la indicación y su margen de dosificación, la Comisión Revisora considera que debe presentar estudios de biodisponibilidad o en su defecto, mínimo, un perfil de disolución que permita inferir su absorción.

Acta Nº 29 del 2000 numeral 2.2 y 2.2.1. CONCEPTO: En referencia a productos a base de CICLOSPORINA, a los que la Comisión Revisora recomendó conceder registro sanitario, se aclara que todos los conceptos se basaron en la evaluación de documentos que permitieron deducir la calidad de los preparados, tales como estudios de disolución y Biodisponibilidad presentados por los interesados los cuales aportan a juicio de la comisión pruebas concretas de calidad. Cualquier duda que se tenga sobre la validez o autenticidad de los estudios presentados al Invima y a consideración de la Comisión Revisora deberán ser denunciados con las pruebas correspondientes ante las autoridades competentes. Es importante aclarar que con base en la constitución política vigente se presume la buena fe de quienes presentaron los documentos para la evaluación de este fármaco.

Acta Nº 04 del 2001 numeral 2.3.2 GUIAS DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA Analizado el documento allegado a la Comisión Revisora de guías de biodisponibilidad y bioequivalencia la Comisión Revisora recomienda a la Dirección General del INVIMA acoger el documento.

Acta Nº 11 del 2001 numeral 2.5.7. El Grupo Técnico de Insumos de la Subdirección de Licencias y Registros solicita se conceptúe en relación con la información allegada para el producto BUDESONIDA 50 mcg INHALADOR EN AEROSOL, expediente 19915448 con respecto a “ estudios de biodisponibilidad que se encuentran en el folio324 del expediente”.

Acta Nº 36 del 2001 numeral 2.3.2 El grupo técnico de la subdirección de licencias solicita a la Comisión Revisora definir cuales son los estudios que se deben exigir para el producto en mención por cuanto se trata de un anticonvulsivante y su forma farmacéutica es tableta retard. CONCEPTO: La Comisión Revisora considera que para el producto en mención debe presentarse estudios de biodisponibilidad.

Acta Nº 22 del 2002 numeral 2.3.4. El grupo técnico de medicamentos de la Subdirección de Licencias y Registros solicita a la Comisión Revisora conceptuar si es necesario exigir lo estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para otorgar la renovación del registro sanitario al productoCARBAMAZEPINA TABLETAS 200 mg., expediente 40614. CONCEPTO: La Comisión Revisora solicita estudios de biodisponibilidad comparativa.

Acta Nº 29 del 2002 numeral 2.1.12. Mediante radicación 30103 de Agosto 16 de 2002, el interesado solicita se aclare si el concepto de Acta 19/2002, que establece que “se exigirá la presentación de estudios de biodisponibilidad a nuevas formas farmacéuticas orales, diferentes de las ya aceptadas” se refiere a los grupos de fármacos señalados en dicha acta o si también aplican a principios activos pertenecientes a grupos distintos. CONCEPTO: La Comisión Revisora en relación con el Acta 19 de 2002, numeral 2.3.13, aclara que las formas farmacéuticas a las que se hace alusión en dicha acta se refieren a cualquier producto presentado en las formas farmacéuticas allí enumeradas, según se establece en la guía de biodisponibilidad y bioequivalencia vigente.

Acta Nº 02 del 2003 numeral 2.3.10. Mediante radicación 38943 de Noviembre 7 de 2002, Aventis Pharma S.A. solicita a la Comisión Revisora se verifique si los productos que se relacionan a continuación han presentado estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia.

* GLIMERIDE TABLETA 2 mg 19926320

* GLUCOMET 2 mg COMPRIMIDOS 19926744

* GLIMEPIRIDA MK 2 mg COMPRIMIDOS 19927153

* GLUCOMET 4 mg COMPRIMIDOS 19927199

* GLIMEPIRIDE TABLETAS 2 mg 19928088

* GLIMERIDE 19926321

* GLIMEPIRIDA TABLETAS 4 mg 19929405

* GLICOPIL 4007

* GLUCOX TABLETAS 2 mg 19928235

* GLUCOX TABLETAS 4 mg 19928234

* GLIMEPIRIDA MK 4 mg COMPRIMIDOS 19915564

CONCEPTO La Comisión Revisora informa que los productos relacionados anteriormente no tienen estudios de Biodisponibilidad ni de Bioequivalencia, por lo anterior solicita se alleguen los mencionados estudios so pena de ser llamados a Revisión de Oficio.

Acta Nº 06 del 2003 ANTECEDENTE: En Acta 34/2001: “El interesado allega información para modificar la formulación en la parte correspondiente a los excipientes, por esta razón el grupo técnico de la Subdirección de Licencias y Registros solicita se conceptúe en relación con la necesidad de que se presenten estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia para el producto”. CONCEPTO: La Comisión Revisora considera que se debe aplicar el concepto del acta 20/1998, numeral 2.5.1, si debe presentar estudios de biodisponibilidad.

Acta Nº 07 del 2003 numeral 2.1. ASUNTO EXTRAORDINARIOREFERENCIA: Consulta sobre la acción de cumplimiento presentada ante el Invima sobre el Acta 20 de 1998, numeral 2.5.1 de la Comisión Revisora, en la que recomendaban que los productos que tengan como

principio activo glimepirida deben presentar estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia. CONCEPTO La Comisión Revisora se ratifica en la decisión adoptada en el Acta 20 de 1998, numeral 2.5.1, por lo tanto, los productos con el principio activo de glimepirida deben presentar estudios de biodisponibilidad o de bioequivalencia con sus correspondientes formulaciones. Esta información debe ser enviada a la Comisión Revisora para su evaluación. Debido a reportes internacionales acerca de fallas terapéuticas de hipoglicemiantes orales y dado lo crítico de la enfermedad en que se emplean estos medicamentos, la Comisión Revisora ratifica la llamada a revisión de oficio con el fin de evaluar su formulación farmacéutica con estudios de biodisponibilidad o de bioequivalencia. El tiempo para presentar estos estudios será de 1 año a partir de la fecha de llamada a revisión de oficio.

Acta Nº 28 del 2003 numeral 2.3.12. El grupo técnico de medicamentos de la Subdirección de Licencias y Registros solicita a la Comisión Revisora conceptuar si el producto CIPLAEFAVIR CÁPSULAS (efavirenz 200 mg), expediente 19937652 debe presentar estudios de biodisponibilidad. CONCEPTO: Una vez revisada la información presentada, la Comisión Revisora considera que noestá en el listado para presentar estudios de biodisponibilidad, pero si requiere de estudios alternativos que los reemplacen como de farmacocinética o de disolución.

Acta Nº 37 del 2003 numeral 2.3. solicita a la Comisión Revisora conceptuar sobre la necesidad de presentar biodisponibilidad y bioequivalencia para el producto dinitrato de isosorbida. CONCEPTO: De acuerdo a la legislación vigente en Colombia para el producto dinitrato de isosorbida, debe presentar estudios de biodisponibilidad comparativa con un referente que esté mercado colombiano, preferiblemente el innovador correspondiente.

ACTAS 2004 – 2007

Productos a los cuales se exigió y/o presentaron estudios farmacocineticos (de biodisponibilidad y bioequivalencia) : Gabapentin cápsulas de 300 mg y 400 mg Metoprolol 50 y 100 mg. tab Bromazepam 6 mg. tab Teofilina 0.130 g + efedrina clorhidrato 0.024 g. tableta Metformina 500 mg. Tableta Ciclosporina, Glimepirida 2 mg. Tableta Tamoxifeno citrato equivalente a 10 y 20 mg de tamoxifeno. Tableta Clonazepan 0.5 mg. Tableta Carbamazepina Tableta Nitrourantoina 100 mg. cápsula Ritonavir cápsula blanda contiene 100 mg Pentoxifilina tableta 400 mg. Cetirizina clorhidrato 5 mg Sulfato de Abacavir equivalente a Abacavir 300mg Tabletas Indinavir sulfato equivalente a Indinavir 400mg cápsulas estavudina 40 mg cápsulas Lamivudina 150 mg + Zidovudina 300 mg. Tabletas Zidovudina 100 mg y 300 mg Tabletas Lamivudina 150 mg Tabletas Recubiertas Nevirapina 200 mg. Tabletas Ciproterona acetato 50 mg Tableta Micofenolato de mofetilo 500 mg Tabletas

Efavirenz 200 mg cápsulas Atenolol 100 mg Tabletas Diazepam 10 mg tabletas Abacavir 300mg tabletas, l Amivudina 150mg, Efavirenz. 200mg cápsulas Acetato de Medroxiprogesterona. Suspensión inyectable 150mg Diazepam. tableta 10mg Verapamilo tableta recubierta 120mg Imatinib como Mesilato. Cápsula contiene 100mg Pramipexol Diclorhidrato comprimido 1mg, 1.5mg, 0.125mg o 0.25mg Acetato de Leuprolide Polvo liofilizado para suspensión inyectable contiene 3,75mg Carbonato de Litio tableta 300mg Clobazam tableta 10mg o 20mg Ácido Valpróico Tableta con recubrimiento entérico 250mg de Ciclofosfamida monohidratada equivalente a 50mg de Ciclofosfamida gragea Clonazepam tableta 2mg Aciclovir. Tableta 800mg Estavudina cápsula 40mg imatinib mesilato equivalente a 100mg de Imatinib cápsula Metformina clorhidrato. Tableta 850mg Glibenclamida tableta 5mg Estavudina. Cápsula 30mg Glimepiride. Tableta 4mg Gabapentina. Cápsula 400mg 600 mg Clonazepam. Tableta 0.5mg Lamotrigine. Tableta 25 mg y 100mg Lamivudina. Tableta 150mg Nevirapina. Tableta 200mg Ritonavir. Cápsula 100mg Bicalutamida. Tableta 50mg Fenitoina Tabletas Clorhidrato de Tamsulosina 0.4mg equivalente a Tamsulosina 0.367mg comprimido Amiodarona clorhidrato tableta contiene 200mg Bicalutamida tableta 50mg Tizanidina cápsula 6mg En general los medicamentos antes mencionados pertenecen a los grupos incluidos en Resolución 1400 de 2001 y en Acta 19 de 2002 los cuales son: Antineoplásicos, anticoagulantes, antiarrítmicos, anticonvulsivantes, antiparkinsonianos, digitalicos, inmunosupresores, teofilina y sus sales, y antirretrovirales. Mediante acta 28 de 2004 numeral 2.4.4. la Comisión Revisora conceptuó lo siguiente sobre la necesidad de adelantar o no estudios de biodisponibilidad sobre los productos: Tabletas cubiertas: Levonorgestresl 0.25 mg, etinil estradiol 0.05 mg, Levonorgestresl 0.15 mg, etinil estradiol 0.03 mg, Estrogenos conjugados 0.625 mg, tibolona 2.5 mg. Inyectables: Acetofenido de dihidroxiprogesterona 150 mg/ml., enantato de Noretisterona 50 mg/ml, valerato de estradiol 5 mg/ml, hexahidroxibenzoato de estradiol 5 mg/ml:

“CONCEPTO: En respuesta a su comunicación la Comisión Revisora considera que para la evaluación de este grupo de productos no se han solicitado estudios de biodisponibilidad.”

Mediante acta 17 de 2007 numeral 2.4.3 se solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora informar sí para la obtención de registros sanitarios de formulaciones de forma farmacéutica y liberación convencionales, basadas en los principios activos capecitabine, etoposido, temozolomida, sunitinib, sorafenib y metrotrexato, es necesaria la realización y presentación de estudios de biodisponibilidad.

“CONCEPTO: Revisada la información clínica allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora conceptúa que los productos en mención deben presentar estudios de biodisponibilidad dado a que pertenecen al grupo de fármacos a los cuales se les exige presentar dichos estudios según lo estipulado en el acta 19 de 2002, numeral 2.3.13. Adicionalmente esta sala considera que los estudios si se pueden realizar y de hecho se hacen, teniendo en cuenta que se hace con dosis única. Adicionalmente, los investigadores iniciales (innovadores) siempre realizan este tipo de estudios (estudios clínicos fase 1).”

Mediante Acta 9 de 2006 numeral 2.10.8. la Comisión revisora conceptuó lo siguiente sobre si la Betametildigoxina clasificada en Normas Farmacológicas como Inotrópico, requiere estudios de Biodisponibilidad.

“CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que la Betametildigoxina si requiere estudios de biodisponibilidad.”

Para los hipoglicemiantes orales: La Comisión Revisora conceptúo en Acta 01 de 2004 numeral 2.3.26.lo siguiente: “La Comisión Revisora está de acuerdo en solicitar para hipoglicemiantes orales que van a renovar su registro sanitario, solamente pruebas de disolución. No se exigirán para estos productos estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia. Para nuevos producto, la Comisión Revisora determinará si requieren o no de estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia.”

Y en acta 19 de 2004 numeral 2.3.8 la comisión aclaró: “La Comisión Revisora se permite aclarar el concepto Acta 41 2003 numeral 2.5.5. Para la renovación del Registro Sanitario de hipoglicemiantes orales se deberán presentar únicamente las pruebas de disolución como alternativa a los estudios de Biodisponibilidad solicitados a este tipo de productos, siempre y cuando la formulación original no haya sufrido cambios sustanciales, ni el proceso tecnológico para la elaboración de la preparación farmacéutica que puedan generar alteraciones en la farmacocinética del mismo.” Se encontraron conceptos acerca de estudios de bioequivalencia y/o la solicitud para la presentación de estos para los siguientes productos: Danazol 200 mg, alopurinol 300 mg, valtan® tabletas de 160 mg Vs. Diovan® tabletas de 160 mg, glibenclamida 5 mg, Enoxaparina Sodica inyectable y el producto innovador Clexane de laboratorios Aventis, Ciclosporina. 10g Cada 100mL Emulsión Oral. Sin embargo aunque en algunos casos se aceptaron los estudios allegados, en ningún caso se declaró la bioequivalencia del producto. Mediante acta 38 de 2005 numeral 2.10.9. la Comisión Revisora conceptuó lo siguiente acerca de informar si un producto para la Epilepsia, que lleva más de 10 años en el mercado y cuyo Registro Sanitario no se renovó antes de los tres meses al vencimiento, tenía que presentar estudios de biodisponibilidad para ser solicitado como Registro nuevo, teniendo en cuenta que este producto estuvo en el mercado sin presentar ningún reporte de ineficacia o toxicidad asociada al mismo, el producto para el cual solicita concepto se llama: Ácido Valpróico Cápsulas 250mg,

“CONCEPTO: Revisada la información enviada por el interesado la Comisión Revisora considera que para aceptar el producto debe presentar perfiles de disolución comparativos que demuestren la no variación de la formulación.”

Mediante Acta 05 de 2007 numeral 2.7.1. la Comisión Revisora conceptuó acerca de los estudios requisito para el Registro por primera vez o renovación, indicando que un producto que pertenezca a los estipulados en el acta 19 de 2002, que presente registro por primera vez

requiere presentar estudios de Biodisponibilidad. Los que ya estaban en el mercado y solicitan renovación del Registro Sanitario son necesarios solamente perfiles de disolución. En general se observa que para formas farmacéuticas modificadas se exigen los estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia, como por ejemplo: acetilsalicílico 25 mg. + dipiridamol 200 mg cápsulas de liberación modificada. Venlafaxina 75 mg y 150 mg cápsulas de liberación prolongada. Diltiazem clorhidrato 120 mg cápsula de liberación prolongada. Acetato de leuprolida Inyectable liofilizado de depósito. Carbamazepina 400 mg en microgránulos retard, Pentoxifilina Tableta de liberación controlada Pseudoefedrina clorhidrato 120 mg de liberación prolongada. Fumarato ferroso 304.2mg (equivalentes a 100mg de hierro) Cápsula de liberación sostenida Venlafaxina clorhidrato equivalente a Venlafaxina base 75 mg comprimido de liberación modificada. Resinato de Dihidrocodeína cápsula retard. Nifedipino Retard Levocetirizina diclorhidrato 5mg cápsula con microgranulos de liberación prolongada Alprazolam 0.5mg Tabletas de liberación programada. Pentoxifilina 400mg Tableta cubierta de liberación prolongada Nifedipino 30mg Tableta de liberación prolongada Ketoprofeno. 150mg Tableta de liberación prolongada. Trimebutina maleato 300mg comprimido de liberación prolongada Fentanilo parche de 40cm cuadrados contiene 10mg Tamsulosina clorhidrato cápsula de liberación modificada contiene 0.4mg Enantato de Noretisterona 50 mg + 5mg valerato de Estradiol. Solución inyectable de liberación prolongada. Mediante acta 04 de 2004 numeral 2.3.35. la Comisión Revisora conceptuó lo siguiente respecto a si el cambio de forma farmacéutica de tableta a cápsula blanda (cuyo contenido es el principio activo disuelto en una solución aceitosa) no se considera cambio de forma farmacéutica y no requiere estudio de biodisponibilidad absoluta ya que en el acta 30 2003, se acepta la nueva forma farmacéutica de cápsula de gelatina blanda para la atorvastatina únicamente con base en las pruebas de disolución.

“CONCEPTO: La Comisión Revisora Sala Especializada de Medicamentos, se permite aclarar en relación con la aplicación de la Guía para Estudio de Biodisponibilidad y Bioequivalencia aceptados oficialmente según Resolución 1400 y 1890 de 2001 y concretamente en la exigencia de estudios de Biodisponibilidad Absoluta cuando se solicita Registro Sanitario para un Medicamento en una forma farmacéutica que no ha sido comercializada, que tal exigencia tiene a criterio de la Comisión Revisora, la siguientes connotaciones: Un estudio de Biodisponibilidad Absoluta 1. está dirigido fundamentalmente a evaluar la capacidad de una vía de administración para entrega de un fármaco al organismo, es decir la eficacia de la absorción por dicha vía. Por forma farmacéutica nueva se debe entender un novedoso sistema de entrega con relación a los ya conocidos en el mercado. Por ejemplo las formas, cápsula, tableta, jarabe, suspensión, etc., no son nuevas estrictamente hablando pues se manejan desde hace muchos años. Otra cosa es que para un determinado principio activo, no se haya utilizado una de esas formas. Sea el caso de un productos que se aprueba para comercializar como tableta y otro laboratorio decide comercializar la forma de cápsula blanda; ambos productos son para administración por vía oral. Si se analiza la situación planteada la forma farmacéutica cápsula blanda no es realmente nueva, aunque no se haya comercializado aún para ese producto. Además, la vía de administración es la misma en ambos casos y por lo tanto, lo que interesa evaluar es si la nueva formulación tiene la capacidad para entregar el fármaco de la misma manera que lo hace la cápsula o sea en atención al sitio de entrega, la velocidad de entrega y la cantidad total liberada. Visto de esta manera, lo que se requiere en este caso es evaluar en forma comparativa el

proceso de liberación del fármaco a partir de las dos formas, ( tableta y cápsula) pero no se precisa probar que el fármaco se absorbe eficientemente por vía oral, porque eso ya se sabe. En consecuencia, bastaría con efectuar un análisis comparativo de los perfiles de disolución y, si se quiere, en diferentes medios que simulen las condiciones del tracto gastrointestinal. 2. Analicemos otro caso: Un laboratorio desea comercializar también la forma de tableta pero no para administrarla por vía oral, sino para colocarla en un dispensador especial, que permite fraccionar la tableta y aprovechar el principio activo por inhalación. La forma farmacéutica es ya la autorizada, pero no la vía de administración, ni la manera de administrarla. En este caso, sí se debe efectuar una evaluación de la eficacia de la nueva vía de administración y lo indicado sería un estudio de biodisponibilidad absoluta. Similar situación sería, si teniendo autorizada la forma tableta por vía oral, alguien decidiera diseñar una tableta para implante subdérmico o para administración sublingual. Por forma farmacéutica nueva debe entenderse es un nuevo tipo de diseño de producto, por ejemplo una tableta de liberación controlada bien sea por matriz hidrofílica, por microgránulos recubiertos, por un sistema tipo Orus ó Push Pull-Orus, un gel para administración intramuscular o subdérmico, cualquiera de estos merece ser evaluado no sólo en su capacidad de liberar el principio activo, sino si es del caso y en atención al margen de seguridad, sería conveniente el estudio de biodisponiblidad o en su defecto un perfil plasmático. En nuestro concepto deben pesar más otros criterios como amplitud del margen de seguridad, alta variabilidad reconocida en la respuesta, efecto de primer paso importante, etc., para exigir estudios de biodisponibilidad en humanos, que el hecho de una forma de administración que sin ser novedosa, sin embargo, todavía no se ha solicitado autorizar su comercialización para un principio activo, pues en muchos casos bastaría con solo evaluar el perfil de liberación o biodisponibilidad, cuando ya se conoce el comportamiento del fármaco por esa vía de administración.”

Mediante Acta 13 de 2004 numeral 2.3.78 la Comisión Revisora conceptuó lo siguiente a la solicitud de reconsiderar el concepto emitido en el acta 04/2004, numeral 2.3.35 en el cual la Comisión conceptúa que no son necesarios los estudios de biodisponibilidad para el cambio de una forma farmacéutica, de una tableta a una cápsulas blanda, por no tratarse de una “nueva forma farmacéutica”.

“CONCEPTO: La Comisión Revisora considera que tratándose del mismo fármaco y de la misma vía de administración, no hay ninguna razón para justificar un estudio de biodisponibilidad in vivo, puesto que los mismos problemas que puede presentar el fármaco administrado como tableta, los presentará en otra forma farmacéutica que se de por la misma vía. La única duda que puede existir, sería con relación del fármaco en el medio de disolución para quedar en capacidad de ser absorbido, por lo tanto, esta duda se puede disipar con un estudio de perfiles de disolución y si fuese el caso en forma comparativa con un producto que la Comisión Considere de referencia.”

Acerca de la presentación de estudios de biodisponibilidad para varias concentraciones de producto con el mismo principio activo del producto lamotrigina tabletas (Proporcionalidad), la Comisión Revisora conceptuó en Acta 28 de 2006 numeral 2.7.1. lo siguiente:

“CONCEPTO: Revisada la documentación allegada y en atención a la petición del interesado, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora se permite precisar, una vez revisados los expedientes 19963317, 19963314, 16963311, 16963306 del producto LAMETEC TABLETAS en concentración de 200, 100, 50 y 25mg, que los productos cumplieron con todos los requisitos de calidad exigidos. En cuanto a los estudios de biodisponibilidad exigidos para este grupo farmacológico, el interesado presentó un estudio de biodisponibilidad con la concentración de 200mg con lo cual cumple con el requisito exigido según numeral 2.3.13 del Acta 19 de 2002 citada. Este estudio se adjunta para todas las concentraciones lo cual es pertinente de acuerdo a las Guías de Biodisponibilidad y de Bioequivalencia de Medicamentos acogidas por la

Resolución 1400 y 1890 del 2001 del Ministerio de la Protección Social y según las normas internacionales, en el sentido de aceptar como válido un estudio de biodisponibilidad de la preparación de mayor concentración para las otras del mismo producto, a condición de que los excipientes sean los mismos y guarden la misma proporcionalidad con la de mayor concentración, hecho que se cumple en las actuales circunstancias. Los estudios de biodisponibilidad (farmacocinéticos) según los documentos presentados fueron hechos con el producto que se pretende comercializar en Colombia (LAMETEC).”

Mediante acta 38 de 2006 numeral 2.10.25, se solicitó a la Comisión revisora conceptuar respecto al tema de biodisponibilidad y bioequivalencia, lo siguiente: 1. Si un laboratorio farmacéutico (X) fabricante del producto A en su planta y utilizando sus propios métodos de fabricación hace un estudio de bioequivalencia respecto de un producto Y, puede permitir que un tercero solicitante de un Registro Sanitario para el producto Z, presente estos estudios de bioequivalencia bajo la figura de la homologación? 2. Puede homologarse aunque la fabricación del producto Z no se haga en la planta del laboratorio fabricante X, pero sí con los dos métodos de fabricación y análisis de X? 3. Puede homologarse si se hace en la planta de laboratorio X, pero con los métodos y análisis del solicitante del producto Z?. 4. Puede homologarse si se hace en la planta del solicitante del producto Z, y con los métodos de fabricación y análisis del solicitante del producto Z?. 5. En el caso de existir un impedimento legal en cualquiera de los casos enunciados y el solicitante del producto Z utiliza dichos estudios de bioequivalencia en la solicitud de su registro a qué sanción se expondría por parte del INVIMA?. 6. Se ha dado algún caso en que un tercero, ante la exigencia de dichos estudios de bioequivalencia conforme a las normas legales (guía de biodisponibilidad y bioequivalencia de medicamentos (Acta 51 de 1997 – Comisión Revisora de Medicamentos y Resoluciones respectivas) haya presentado estudios de productos no elaborados por él, ni con sus métodos de fabricación?.

“CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora responde lo siguiente: Punto No. 1. No es posible que un tercer solicitante de un Registro Sanitario para el producto Z, presente estos estudios de bioequivalencia bajo la figura de la homologación porque en ninguna parte de la pregunta se aclara si los productos A y Z tienen la misma fórmula cualicuantitativa, se manufacturan con el mismo procedimiento, las materias primas, principios activos y auxiliares provienen del mismo fabricante y cumplen con las mismas especificaciones y además, no se aclara si los dos productos A y Z tienen las mismas especificaciones de calidad del producto terminado. Punto No. 2. No es posible homologar porque tampoco en este caso la pregunta aclara si cumple con lo anotado en la respuesta anterior. Punto No. 3. No es posible homologar, por las misma razones anteriores. Punto No. 4. No es posible homologar, por lo anteriormente citado especialmente en lo referente a la formulación y a los aspectos cualicuantitativos de la misma y a la procedencia de las materias primas. Punto No. 5 las sanciones que las normas legales señalen, para lo cual se remitiría a la oficina jurídica. Punto No. 6. En los casos en que se ha presentado dudas sobre la procedencia de los productos en un estudio, se han devuelto para confirmación de que corresponden a las mismas formulaciones cualicuantitativas y son producidas con las misma tecnologías que los productos que están en el mercado y han sido respaldados con tales estudios.”

Mediante acta 8 de 2007 numeral 2.7.3 la comisión Revisora conceptuó respecto al tema de biodisponibilidad y bioequivalencia, lo siguiente:

“La Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, ratifica su propósito de seguir aplicando los más exigentes criterios técnico-científicos que permitan, más allá de toda duda razonable, garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos que se encuentran en el mercado colombiano.

Con ello se espera contribuir a la ejecución de las políticas sanitarias del estado, en lo referente a la disponibilidad permanente de medicamentos de calidad, seguros y eficaces y en lo posible favoreciendo el acceso a los mismos. Para los fármacos que de acuerdo a la resolución 1890 de 2001 del Ministerio de la Protección Social y al concepto emitido por esta sala en el acta 19 de 2002 , numeral 2.3.13 que se consideraron como de riesgo sanitario y para los que sería necesaria la presentación de estudios de biodisponibilidad, o de bioequivalencia, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda cuando se trate de medicamentos de liberación convencional (liberación no modificada del fármaco) lo siguiente: En adelante solo se exigirán y recibirán, ensayos específicos de biodisponibilidad; la que podrá ser evaluada en forma absoluta (relacionada con la vía intravenosa) o en forma relativa (relacionada con un estándar suministrado por la misma vía de administración del producto objeto del ensayo). 1. No se solicitarán estudios de bioequivalencia, hasta tanto no se defina la política que seguirá Colombia al respecto y su proceso de implementación. 2. No se exigirán estudios de biodisponibilidad para aquellos productos que cumplan con los criterios establecidos para tal fin en el numeral 4 del anexo 7 del informe 40 de la OMS. 3. De acuerdo con el criterio de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, se podrá suplir el ensayo de biodisponibilidad, con una evaluación de perfiles sanguíneos que demuestren la absorción del fármaco y la evolución de sus niveles sanguíneos en función del tiempo. 4. Si el fármaco de acuerdo con el sistema de clasificación biofarmaceútica, presentado en el anexo 7 del informe 40 de la OMS, se encuentra considerado dentro de un grupo objeto de bioexención (ver numeral 9.2), este tipo de estudio de biodisponibilidad se suplirá con los ensayos de disolución correspondientes. 5. Si por consideraciones de riesgo sanitario se requieren estudios especiales como los de bioequivalencia o los clínicos, la sala especializada de medicamentos y productos biológicos de la comisión revisora establecerá que producto del mercado colombiano se debe tomar como referencia y será quien apruebe el protocolo de investigación del ensayo. 6. Cuando se trate de medicamentos de liberación modificada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, exigirá los ensayos pertinentes que demuestren la capacidad del producto para sostener los niveles sanguíneos dentro de un rango terapéutico por el tiempo estipulado en la solicitud de registro sanitario.”

Respecto a cambio del proveedor para el desarrollo de un producto: Mediante acta 20 de 2007 numeral 2.9.31 se solicitó a la Comisión Revisora conceptuar si es posible documentar estudios de bioequivalencia In-vivo con la Carbamazepina de 400mg (California) y el producto Carbamazepina 200mg/Carbamazepina 400mg, tabletas de liberación inmediata (Bussie), comercializado en Colombia y si a su vez este estudio sería válido para la Carbamazepina 200mg tabletas (California) que cumpliría la ley de las proporciones con la Carbamazepina de 400mg sometida al estudio de Bioequivalencia?. De acuerdo con lo anterior la Carbamazepina 200mg se puede documentar con perfiles de disolución con la Carbamazepina de 400mg sometida al estudio de Bioequivalencia In-vivo?. Es posible tener dos proveedores alternos para el desarrollo de un producto; lote A con el proveedor A y lote B con el proveedor B y si a su vez este producto requiere estudios de Bioequivalencia In-vivo. Se puede realizar el estudio con un solo proveedor y el otro proveedor avalarlo con perfiles de disolución?.

“CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe regirse por lo dispuesto en las guías de biodisponibilidad y bioequivalencia adoptadas en la Resolución 1400 de 2001, para este producto. En

particular se pueden presentar estudios de biodisponibilidad con la concentración mas alta (400mg), Con respecto a la pregunta acerca de tener dos proveedores alternos para el desarrollo de un producto no es posible por cuanto implicaría estudios farmacocinéticos adicionales.”

Respecto a cambio fabricante ó planta de fabricación de un producto: Mediante acta 38 de 2007 numeral 2.9.2 se solicitó a la Comisión Revisora informar si para los productos no biológicos, no biotecnológicos, importados o de fabricación local, innovadores o genéricos, que estén realizando su trámite de Registro Sanitario, o bien que ya teniendo Registro y producto en el mercado deseen adicionar una nueva planta de fabricación: siguen siendo validos los estudios de biodisponibilidad y/o bioequivalencia correspondientes a la fabricación del producto en una planta, si posteriormente este producto se transfiere a otra planta de fabricación situada en la misma ciudad y mismo país, manteniendo la misma formulación, los mismos proveedores, el mismo proceso de manufactura?. Actualmente el INVIMA no está solicitando para ningún producto nuevamente los estudios técnicos, es suficiente con una carta aval del director técnico de la nueva planta de fabricación, pero consultamos acerca de los estudios clínicos.

“CONCEPTO: Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que de acuerdo con la reglamentación nacional e internacional el cambio de planta de fabricación requiere nuevos estudios de farmacocinética para los productos que lo ameriten según lo establecido en las guías de biodisponibilidad y las resoluciones 1400 y 1890 del año 2001 del Ministerio de Protección de Social.”

ACTAS 2008 - 2009

Acta 01 de 2008 2.7.1 producto Ciprofloxacina 1 g tabletas retard. 2.7.2 levetiracetam.bioextención (biowaiver) teniendo en cuenta el informe 40 de la OMS, anexo 7, numeral 9.2 y acogiéndonos al concepto de la Comisión Revisora del Acta 08 de 2007 CONCEPTO: La Comisión Revisora, sala especializada de medicamentos y productos biológicos recomienda no aceptar los estudios presentados, por cuanto entre otras fallas del informe se encuentra que los perfiles de disolución no están hechos a los pH recomendados para tal fin, los tiempos de muestreo no son apropiados y mucho menos la forma como afectan los cálculos de los factores F1 y F2, no se indican las unidades de concentración del principio activo, folio 27, igualmente se encuentra una discrepancia en las concentraciones expresadas en el folio 26, 4 mcg/ml (1 g/ 250 ml) lo cuál da una diferencia de 1000 veces la concentración expresada y por lo tanto el informe no es adecuado. Se aclara que el informe 40 de la OMS, aún no ha sido adoptado oficialmente por el Ministerio de la protección Social. 2.7.3 Metoprolol Tartrato 2.7.4 Levodopa/Carbidopa Sandoz® 100/ 25mg y 200/ 50mg 2.7.5 biodisponibilidad para el producto Gabapentina 400 mg y los perfiles de disolución del producto gabapentina 300 mg 2.7.6 biodisponibilidad para el producto Warfarina Sódica 5 mg tabletas. 2.7.7 de los perfiles de disolución para el producto Venlafaxina 37.5 mg y venlafaxina 75 mg, cápsula de liberación prolongada. CONCEPTO: La Comisión Revisora, sala especializada de medicamentos, recomienda no aceptar los estudios presentados, teniendo en cuenta que las guías actualmente aceptadas exigen mínimo perfiles plasmáticos par este 2.1.1.23 300mg de abacabir. 2.1.1.24 Sildenafil 25. 2.1.1.25 150mg de lamivudina y 40mg de estavudina 2.1.1.26 danazol 200mg. 2.1.1.27 300mg de Ranitidina. 2.1.1.28 OLANZAPINA 5mg 2.1.1.29 50mg de nevirapina.

Expediente: 19984522 Radicado: 2007077841 Interesado: Aurobindo Pharma S.A. 2.1.3.29Dadas las características del principio activo SIROLIMUS descritas en esta solicitud (indicación, perfil de riesgo, solubilidad, permeabilidad, disolución clasificación biofarmaceutica, características de la formulación, técnica de medición de niveles sanguíneos, entre otros), misión Revisora del INVIMA conceptuar: 1- Si para solicitar registro sanitario un producto multifuente o genérico con principio activo Sirolimus se requeriría la presentación de estudios de bioequivalencia “In vivo”. 2- Si la respuesta a la primera pregunta es afirmativa, cuál sería el producto del mercado Colombiano que se debe tomar como referencia para el principio activo Sirolimus. 3- Si la respuesta a la primera pregunta es negativa, cuáles serían los estudios a presentar para garantizar la correcta biodisponibilidad del producto multifuente o genérico con principio activo Sirolimus. 4- Para que un producto multifuente o genérico con principio activo Sirolimus pueda declarar que es intercambiable, qué clase de información y estudios debería presentar. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos la Comisión Revisora se permite conceptuar 1. Para los imunosupresores multifuente tales como el Sirolimus se solicita la presentación de estudios de biodisponibilidad. 2. En Colombia no se ha establecido en forma oficial los productos de referencia de biodisponibilidad. 3. No aplica. 4. Las guías actuales establecen los criterios a tener en cuenta para determinar la intercambiabilidad. El Ministerio de la Protección Social hasta el momento no ha establecido el mecanismo operativo para la presentación de tales estudios incluyendo la opción de los estándares de referencia. Acta 02 de 2008 2.7.3 (Metoprolol Tartrato 2.1.1.1 Tlramadol clorhidrato 150 mg. liberación prolongada 2.1.1.2 Tramadol clorhidrato, 200 mg. 2.1.1.3 Losartan Potásico50 mg. 2.1.1.4 micofenolato de mofetilo 500mg en las formas farmacéuticas tableta y la tableta lacada. Teniendo en cuenta que según el acta 19 de 2002 a los inmunosupresores "se les exigirá la presentación de estudios de biodisponibilidad", el grupo técnico de medicamentos de la Subdirección de Registros Sanitarios solicita a la Comisión Revisora conceptuar sobre los estudios FARMACOCINETICOS, allegados por el interesado mediante escrito radicado bajo el número de la referencia. Además se solicita conceptuar sobre el INSERTO allegado mediante la radicación de la referencia. CONCEPTO: La Comisión Revisora, sala especializada de medicamentos y productos biológicos, estudiada la documentación presentada, recomienda aplazar la emisión del concepto. 2.1.2.1 micofenolato de mofetilo250 mg. El grupo técnico de medicamentos de la Subdirección de Registros Sanitarios solicita a la Comisión Revisora conceptuar sobre la nueva concentración del principio activo de 250mg de micofenolato de mofetilo por tableta. Teniendo en cuenta que según el acta 19 de 2002 a los inmunosupresores "se les exigirá la presentación de estudios de biodisponibilidad", también se solicita a la Comisión Revisora conceptuar sobre los estudios farmacocinéticos, allegados por el interesado mediante escrito radicado bajo el número de la referencia. Además se solicita conceptuar sobre el inserto allegado mediante la radicación de la referencia. CONCEPTO: La Comisión Revisora, sala especializada de medicamentos y productos biológicos, revisada la documentación presentada, no encuentra los estudios farmacocinéticas mencionados, por lo que esta sala considera que debe presentarlos para su evaluación teniendo en cuenta que el micofenolato de mofetilo corresponde a un grupo de medicamentos que requiere presentar dichos estudios.

ACTA 03 2008 2.10.2 Gabapentina 400 mg . En atención al requerimiento presenta el estudio de biodisponibilidad completo del producto de la referencia, el cual fue diseñado para evaluar el perfil Farmacocinético de una nueva formulación de Gabapentina 400 mg cápsula dura de Genpharm Inc., versus la formulación de Neurontin 400 mg producto de referencia. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar la aclaración presentada por el interesado y continuar con el proceso de registro. ACTA 05 2008 2.1.2.7 Micofenolato de Mofetilo500 mg El interesado da respuesta a los requerimientos de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, de acuerdo a la solicitud realizada en el acta 22 del 2007, numeral 2.1.1.4 que dice: revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe enviar la documentación completa con protocolos, diseño, métodos analíticos, validación y evaluación y discusión de resultados, así como la certificación de que los productos con los cuales se desarrolla el estudio corresponden a las de plantas de fabricación y formulaciones que se comercializan o se comercializaran en el mercado. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar los estudios farmacocinéticos como prueba de absorción del preparado y recomienda continuar con los trámites de registro sanitario. Su condición de venta es con fórmula médica 2.7.1 EFAVIRENZ 200 mg 2.7.3. Bicalutamida 50 mg El interesado solicita a la Comisión Revisora, Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos evaluación y aprobación de los estudios comparativos de Biodisponibilidad / Bioequivalencia. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar los estudios farmacocinéticos presentados por el interesado.

2.7.4. Mediante radicado 08010195 del 3 de marzo del 2008, la subdirección de registros sanitarios remite la consulta relacionada con los estudios de biodisponibilidad comparativa presentados por IPCA LABS LIMITED, para el producto Metformina con respecto al producto original Glucophase como requisito para la aceptación del producto como hipoglicemiante. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que los estudios presentados de Biodisponibilidad comparativa son adecuados para la solicitud de registro sanitario.

2.7.5 conceptúar sobre la obligatoriedad de exigir la presentación de estudios de Biodisponibilidad 400 mg Didanosina CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora se aplaza concepto para mayor evaluación. 2.7.6 biodisponibilidad para el producto GLICAZIDE 80 mg. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar los estudios farmacocinéticos presentados y recomienda continuar con los trámites de registro sanitario 2.7.7Estudio de bioequivalencia de Tadalafil en tiras, y el de referencia en tabletas. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar los protocolos como un estudio de biodisponibilidad relativa y no como un estudio de Bioequivalencia en razón a que están comparando dos formas farmacéuticas diferentes. 2.13.2 Revisión de oficio del producto Novonorm 2 mg, expediente 19901132. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora acepta los estudios farmacocinéticos enviados por el interesado y recomienda dar por terminado el proceso de revisión de oficio.

2.13.4 Mediante radicado 08009788 del 28 de febrero del 2008, la subdirección de registros sanitarios del INVIMA, solicita concepto previo de la Comisión Revisora, sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos, con relación a la toma de decisión dentro del proceso de revisión de oficio del producto, Novonorm 0,5 mg, expediente 19901131. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora acepta los estudios farmacocinéticos enviados por el interesado y recomienda dar por terminado el proceso de revisión de oficio. 2.15.3.3 imatinib 100mg. El grupo técnico de medicamentos de la Subdirección de Registros Sanitarios solicita a la Comisión Revisora conceptuar sobre los estudios de biodisponibilidad (folios 98-227) allegados por el interesado para dar cumplimiento a lo dispuesto en la resolución No.1400 de 2001. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra los estudios farmacocinéticos presentados adecuados como prueba de absorción, recomienda continuar con el proceso de obtención de registro sanitario. La Sala recomienda a la Subdirección de Registros verificar, para este producto, en la fase de evaluación farmacéutica, las impurezas resultantes durante el proceso de fabricación. ACTA 06 2008 2.3.6 PARCHE FENTANILO base 9,6 mg (libera 50 mcg/h). El grupo técnico de medicamentos de la Subdirección de Registros Sanitarios solicita a la Comisión Revisora conceptuar si el producto de la referencia deberá presentar estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia. Antecedentes: Acta 19 de 2002 numeral 2, 3,13. Dentro de las formas farmacéuticas para las cuales se solicitan estudios de biodisponibilidad y/o bioequivalencia se incluye: Formas farmacéuticas para otras vías de administración (piel, mucosa, etc.) que busquen efectos sistémicos. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios farmacocinéticos que demuestren la biodisponibilidad del preparado. ACTA 08 2008 2.8.2. GLIMEPIRIDA MK® 2mg y GLUCOMET® 2mg. Tecnoquímicas solicita eximir de la realización de estudios de bioequivalencia a los productos de la referencia teniendo en cuenta el estudio de Bioequivalencia efectuado a la concentración de 4mg comprimidos ranurados con el mismo principio activo. También se permite dar respuesta al llamado a Revisión de oficio acta 7 del 2003 numeral 2.1 para los productos de la referencia CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar los estudios farmacocinéticos y perfiles de disolución para la concentración de 2 mg, del producto de la referencia. 2.9.3continuación se les exigieron los correspondientes estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia requeridos para el grupo farmacológico de Anticoagulantes, de acuerdo con los conceptos que por la Sala emitió en el Acta 57 de 1997 y confirmados por Resolución No. 1400 del 24/08/2001 del Ministerio de la Protección Social. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora se permite aclarar al interesado que a los productos anotados se les solicitaron en su momento los estudios requeridos para su aprobación, teniendo en cuenta las pruebas de actividad anticoagulante frente al factor Xa tal como está descrito en las farmacopeas vigentes.

2.9.17 aclaración a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora sobre el concepto emitido en el Acta 19 de 2002, numeral 2.3.13, con fundamento en la Resolución No. 1400 de 2001, ya que el mismo se ha prestado para diversas interpretaciones, respecto a la obligatoriedad en la presentación de estudios de Bioequivalencia, pues la Resolución No. 1400 de agosto 24 de 2001, señala que deben presentarlos las formas farmacéuticas de liberación modificada, controlada, sostenida, etc., y la guía de Biodisponibilidad y de Bioequivalencia asimila como sinónimos las cápsulas de liberación modificada y las cápsulas de liberación programada, sin estar esto claro. En su entender la consulta que da origen al concepto del acta 19, solicitaba a la Sala dar cumplimiento a la Resolución 1400, en el sentido de definir los principios activos y grupos

farmacológicos para los cuales serían exigibles las pruebas de biodisponibilidad y/o bioequivalencia, ya que las formas farmacéuticas que precisaban de tales pruebas ya estaban definidas en la guía, por lo que reitera, hay confusión sobre los grupos farmacológicos, principios activos y formas farmacéuticas que están obligadas a presentar estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aclara que formas farmacéuticas de liberación modificada se refiera a: liberación sostenida, extendida, programada, es decir, aquellas en que se ha modificada la liberación inmediata del principio activo. En cuanto a los grupos farmacológicos, principios activos y formas farmacéuticas que están obligados a presentar estudios de biodisponibilidad son los que aparecen en el Acta 19 de 2002, numeral 2.3.13. 2.15.10 glibenclamida 5mg tabletas Euglucon 5mg tabletas biodisponibilidad 2.8.34. Metformina 1000mg conceptuar acerca de la biodisponibilidad del producto según el acta 07 de 2007, si con base en el concepto emitido en esta acta y la presentación de los perfiles de disolución comparativos puede ser aprobado el producto de la referencia. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora conceptúa que por tratarse de una concentración mayor a la aprobada en el 07 de 2007, requiere presentar estudios de biodisponibilidad fisiológica. 2.7 Biodisponibilidad, Farmacocinética metformina hcl 500mg+ glibenclamida 5.0mg metformina hcl 500mg+ glibenclamida 2.5mg 2.7.2. Metformina Clorhidrato Sandoz® 850/1000mg. 2.7.3. METFORMIN tabletas 500mgMETFORMIN tabletas 850mg. soportes clínicos de biodisponibilidad a los productos de la referencia. Lo anterior con el fin de que sean evaluados y aprobados mediante acta de Comisión Revisora. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda continuar con los trámites de obtención de registro sanitario. 2.7.5 oxicodona 10, 20 y 40 mg. Biodisponibilidad realizado al producto oxicodona 40 mg tabletas de liberación prolongada. La Bioexención para el producto oxicodona 20 mg La Bioexención para el producto oxicodona 10 mg CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar el producto de la referencia en sus tres concentraciones. 2.8.34. Biodisponibilidad del producto según el acta 07 de 2007, si con base en el concepto emitido en esta acta y la presentación de los perfiles de disolución comparativos puede ser aprobado el producto de la referencia. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora conceptúa que por tratarse de una concentración mayor a la aprobada en el 07 de 2007, requiere presentar estudios de biodisponibilidad fisiológica. ACTA 10 de 2008 2.8. BIODISPONIBILIDAD, FARMACOCINÉTICA Biodisponibilidad aplicables a los productos venlafaxina sandoz® 75/150mg, en su presentación de cápsula de liberación prolongada. Lo anterior con el fin de que sean evaluados y aprobados por parte de la Honorable Comisión Revisora. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda continuar con el proceso de registro sanitario. 2.15.6. Perfiles plasmáticos para los productos de liberación retardada, en cuántos voluntarios sanos deben realizarse y cuál es el número de muestras que se deben obtener en cada voluntario? CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera apropiados, mínimo, doce voluntarios,

como en los estudios de biodisponibilidad, pero este número puede ser mayor teniendo en cuenta las características propias de cada estudio. El número de muestras dependerá de la vida media del fármaco y del mecanismo de liberación del medicamento. Teniendo en cuenta lo anterior se recomienda al interesado, revisar literatura especializada que le permita ajustar el diseño del estudio a las características propias del producto. ACTA 13 DE2008 2.5. ESTUDIOS DE FARMACOCINÉTICA 2.5.1. Didanosina 400mg Aprobación del estudio farmacocinético. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar el estudio de biodisponibilidad allegado con el radicado de la referencia. 2.5.3. oxcarbazepina 600 mg . Bioequivalencia CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora acepta el estudio de biodisponibilidad allegado por el interesado para el producto de la referencia. 2.5.4. Escitalopram 20 mg CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora acepta el estudio de biodisponibilidad allegado por el interesado para el producto de la referencia. ACTA 28 de 2008 2.4. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS 2.4.1. Biodisponibilidad Risperidone 4mg 2.4.2. Biodisponibilidad y bioequivalencia METOPROLOL TARTRATO 100mg. 2.4.3. Estudios farmacocinéticos de Biodisponibilidad del producto micofelonato de mofetilo,500mg. 2.4.5. Estudio de Biodisponibilidad del producto aripriprazol . 2.4.6. Estudio de Biodisponibilidad del producto sertralina tabletas dispersables por 100mg y para el producto sertralina tabletas dispersables por 50mg. 2.4.7. Estudio de Biodisponibilidad del producto clozapina 25mg tabletas ACTA 35 de 2008 2.1. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS 2.1.1. IMATINIC 100mg cápsulas. 2.1.2. Lamivudine 150mg + Zindovudine 300mg, Nevirapine 200mg, tabletas elaborados a partir la mezcla del mismo granulado y teniendo en cuenta que el producto presenta una cinética que permite la extrapolación de los resultados. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar los estudios farmacocinéticos presentados por el interesado para el producto de la referencia 2.1.3. Escitalopram 2.1.4. Tamsulosina 0.2mg y 0.4 mg. Cápsula de liberación modificada 2.1.5. bicalutamida 50 mg 2.1.6. lamotrigina sandoz 25/50 y 100 mg. Eestudios farmacocinéticos para el producto de la referencia. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora acepta el estudio farmacocinético presentado por el interesado para la concentración de 200 mg, pero considera que debe allegar perfiles de disolución comparativos de las concentraciones 25mg, 50mg y 100 mg versus la concentración de 200 mg. 2.1.7. metformina clorhidrato 500 mg + glibenclamida 5 mg 2.1.8. nevirapine 200mg tabletas 2.1.9. metformina clorhidrato 850 mg tableta. Estudios farmacocinéticos allegados por el interesado CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar los estudios farmacocinéticos

allegados por el interesado por cuanto los mismos se encuentran incompletos, pues se limitó a presentar un resumen de dichos estudios, lo cual no permite una evaluación adecuada. 2.1.10. cubierta entérica contiene valproato de sodio 200mg El grupo técnico de medicamentos de la Subdirección de Registros Sanitarios solicita a Estudios farmacocinéticos CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar los estudios farmacocinéticos allegados por el interesado por cuanto los mismos se encuentran incompletos, pues se limitó a presentar un resumen de dichos estudios, lo cual no permite una evaluación adecuada. ACTAS AÑO 2009 Acta 01 2.2. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS 2.2.1. Topiramato 25, 50 ,100 mg El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, la aprobación para el estudio de biodisponibilidad comparativa para el producto Topictal (Topiramato 100 mg comprimidos – Laboratorios Monte Verde) respecto al producto de la referencia. CONCEPTO: Revisada la información allegada sobre los estudios de biodisponibilidad y perfiles de disolución, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda continuar con el trámite de registro sanitario. 2.2.3. lamivudina 150mg tableta Estudio de biodisponibilidad. 2.2.4. doxazosina mesilato, equivalente a 4 mg de doxazosina. El interesado se permite solicitar a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, concepto acerca de los estudios de Biodisponibilidad presentados para el principio activo doxazosin mesylato, cuya forma farmacéutica es tabletas de liberación prolongada, en concentraciones de 4mg y 8mg. CONCEPTO: Revisada la información allegada sobre los estudios de biodisponibilidad, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe presentar los perfiles de disolución para la concentración de 4 mg. Acta 06 2.2.7. lamotrigina sandoz 25 mg tabletas dispersables El grupo técnico de medicamentos de la Subdirección de Registros Sanitarios solicita a la Comisión Revisora conceptuar sobre los estudios farmacológicos, allegados por el interesado mediante escrito radicado bajo el número de la referencia. CONCEPTO: Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora ratifica el concepto emitido en el Acta No. 35 de 2008, numeral 2.1.6: “Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora acepta el estudio farmacocinético presentado por el interesado para la concentración de 200 mg, pero considera que debe allegar perfiles de disolución comparativos de las concentraciones 25mg, 50mg y 100 mg versus la concentración de 200 mg”

2.2.8. lamotrigina sandoz 50mg tabletas dispersables CONCEPTO: Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora ratifica el concepto emitido en Acta No. 35 de 2008, numeral 2.1.6: “Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora acepta el estudio farmacocinético presentado por el interesado para la concentración de 200 mg, pero considera que debe allegar perfiles de disolución comparativos de las concentraciones 25mg, 50mg y 100 mg versus la concentración de 200 mg” 2.2.9.metoprolol tartrato tableta de liberació prolongada 100mg.. El grupo técnico de medicamentos de la Subdirección de Registros Sanitarios solicita a la Comisión Revisora conceptuar sobre los estudios farmacológicos (perfiles de disolución folios: 81-93), allegados por el interesado CONCEPTO: Revisada la información allegada, la Sala

Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe presentar estudios farmacocinéticos en vivo. Acta 07 2.1. estudios farmacocinéticos 2.1.1. metformina clorhidrato 850 mg Estudios de biodisponibilidad allegados por el interesado como respuesta al Auto No. 2008006795 para el producto de la referencia. CONCEPTO: Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar los estudios farmacocinéticos presentados por el interesado con el radicado de la referencia. 2.1.6. GABAPENTINA 300 mg Cápsula de gelatina dura 2.1.7. nifedipino micronizado 30 mg allegados por el interesado mediante radicado número 2008140059, y así continuar con el trámite de Registro Sanitario. 2.1.8.: Letrozol2,5 mg Tabletas recubiertas 2,5 mg de Letrozol. 2.1.9. ENDOL SR 10mg, 20mg, y 40mg. oxicodona 20mg de liberación controlada. El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, evaluación perfiles de disolución para los productos de la referencia, adicionalmente solicita sea concedida la bioexención para los productos ENDOL SR 10mg y ENDOL SR 40mg, ya que se espera un comportamiento similar a ENDOL SR 20mg dado que tiene la misma fórmula cualitativa siendo la única diferencia la concentración del activo. CONCEPTO: Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe presentar perfiles plasmáticos para el producto de la referencia. 2.1.10. acetato de megestrol160 mg ACTA 11 2.3.1. Mesalazina 500mg tableta perfiles de disolución del producto comparativo con el producto innovador SALOFALK, los cuales se ajustan a lo establecido en la guía FDA-CDER y al Acta 35 del 2008, numeral 2.2.4 y al Acta 27 del 2008, numerales 2.2.14 y 2.2.16. 2.3.2. Ciprofloxacino 500mg retard perfiles de disolución del producto comparativos con el producto innovador, los cuales se ajustan a lo establecido en la guía FDA-CDER y al Acta 35 de 2008, numeral 2.2.4 para las formas farmacéuticas Retard. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que, teniendo en cuenta que en la información allegada existen incongruencias en las unidades de tiempo empleadas para las diversas curvas e información, el interesado debe aclarar a qué tipo de preparado farmacéutico corresponde el producto (retard o de liberación extendida, las cuales como se ha precisado, son diferentes). 2.3.3. Metoprolol Succinato 25mg – 50 y 100mg Los Perfiles de Disolución Comparativos frente al competidor Innovador del mercado, actualmente comercializado, (BETALOC ZOK), se presenta con el objetivo de mostrar similitud de comparación y similitud de comportamiento farmacéutico, que se ajustan a lo establecido en la guía FDA-CDER y basados en lo conceptuado en Acta 27 del 2008, numeral 2.2.14 y 2.2.16. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que, teniendo en cuenta que en la información allegada existe incongruencias en las unidades de tiempo empleadas para las diversas curvas e información, el interesado debe aclarar a qué tipo de preparado farmacéutico corresponde el producto (retard o de liberación extendida, las cuales, como se ha precisado, son diferentes). 2.3.4. Composición: Cada tableta contiene 5 mg y 10 mg de olanzapina respectivamente

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, conceptuar si para los productos en referencia y para efectos del trámite de Registro Sanitario es aceptable presentar perfiles de disolución, o si se requieren estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que se deben presentar pruebas de disolución para el producto de la referencia 2.3.5. Tramadol clorhidrato 150mg, 200mg, 300mg y 400mg 2.3.6. Cada vial contiene 37.5mg y 50 mg de risperidona respectivamente 2.3.7. Amlodipino 10 mg tableta 2.3.8. Metoprolol Tartrato 50 y 100mg Acta 14 2.2.8. La Subdirección de Registros Sanitarios presenta copia del derecho de petición con el fin de que se responda las preguntas del numeral 2, toda vez que estas no fueron contestadas por este despacho debido a que en los expedientes del producto OXICODONA 10, 20 y 40mg, no reposan los Estudios de Biodisponibilidad con los cuales conceptuó favorablemente en Acta 8 de 2008, numeral 2.7.5. CONCEPTO: Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora ratifica que la evaluación se realizó con base en los estudios farmacocinéticos presentados con el radicado No. 8018861 para el producto de la referencia en sus diferentes concentraciones, de acuerdo con lo estipulado en la guía acogida por la Resolución 1400 de 2001 2.2.9. ACTA 16 2.1.5. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICO 2.1.5.1 doxazosina mesilato equivalente a doxazosina 4mg El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al concepto emitido en Acta 01 de 2009, numeral 2.2.4, por medio del cual se deben presentar los perfiles de disolución para la concentración de 4mg. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar los productos, teniendo en cuenta que ya había presentado estudios in vivo para la concentración de 8 mg. 2.1.5.2 Quetiapina 25mg, 100mg, 150mg y 200mg Estudio de biodisponibilidad. 2.1.5.4. LEVETIRACETAM 1000mg tabletas. El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, estudiar los documentos sobre el estudio de biodisponibilidad del producto en referencia, como prerrequisito a la solicitud del Registro Sanitario para las concentraciones de 250mg, 500mg y 1000mg. Tabletas. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar el estudio de biodisponibilidad del producto en referencia y continuar con el trámite de registro sanitario. Sin embargo deben enviar los perfiles de disolución de las concentraciones de 250 y 500 mg. Acta 21 2.1.5.ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS 2.1.5.1. Efavirenz 600mg tableta Estudio de Biodisponibilidad para el producto de la referencia elaborados a partir de la mezcla del mismo granulado y teniendo en cuenta que el producto presenta una cinética que permite una extrapolación de los resultados. Acta 25 2.6.1. El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al requerimiento hecho en Acta No. 36 del 11 de Noviembre del 2008, numeral 2.2.51, para ello envía el perfil de disolución comparativo entre Oxzepina (Oxcarbazepina) 300 vs. Oxzepina (Oxcarbazepina) 600. Acta 26 2.1.5. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS 2.1.5.1. Levetiracetam 1000, 750, 500 Y 250 mg

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, emitir concepto acerca de los estudios bioequivalencia para el producto levetiracetam 1000, 750, 500 Y 250mg tabletas. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe certificar que el estudio de biodisponibilidad comparativa fue hecho con el preparado que se comercializará en Colombia y validar las concentraciones mas bajas con estudios de disolución comparativos con la concentración mas alta . 2.1.5.2. Hidroxiúrea (hidroxicarbamida) : 2.1.5.3. gabapentina 300mg/400mg cápsulas Estudio de Biodisponibilidad Acta 32 2.2. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS 2.2.1. Pramipexol0.375 mg, 0.75 mg, 1.5 mg, 3.0 mg y 4.5 mg. 2.2.2. Warfarina sódica 5mg TABLETAS. 2.2.3. 300 mg de Gabapentina cápsula El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, conceptuar sobre los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia presentados para el principio activo gabapentina, cuya forma farmacéutica es cápsulas en concentración de 300mg. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera, teniendo en cuenta que los estudios presentados datan de mas de 15 años, el interesado debe certificar que las formulaciones no han sufrido modificaciones importantes entre el producto producido en Colombia y el que van a importar y, presentar estudios comparativos de disolución entre el producto que se fabrique en Colombia y el que será importado o en su defecto estudios de biodisponibilidad si se han presentado modificaciones importantes. 2.2.5. leflunomida 20 mg 2.2.6. Clonazepam El grupo técnico de medicamentos de la Subdirección de Registros Sanitarios solicita a la Comisión Revisora conceptuar sobre los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia del producto de la referencia, dando cumplimiento al Acta 03/2009, numeral 2.4.4. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe presentar perfiles de disolución comparativos entre las concentraciones de 0.5 mg de clonazepam del producto clonatryl y de 0.5 mg del medicamento de referencia, para validar los estudios de biodisponibilidad desarrollados con la concentración de 2 mg de clonazepam. 2.2.7. CARBAMAZEPINA 200mg Tabletas El grupo técnico de medicamentos de la Subdirección de Registros Sanitarios solicita a la Comisión Revisora conceptuar sobre si es necesario la realización de estudios de Biodisponibilidad o la realización de perfiles de disolución comparativos en la modificación solicitada por el interesado de "Cambio de Excipientes" para el producto CARBAMAZEPINA 200mg Tabletas. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe presentar estudios de biodisponibilidad para el producto de la referencia. Acta 36 2.1.5. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS 2.1.5.2. Mebeverina clorhidrato 200 mg 2.1.5.3. Pioglitazona. tableta 15 ó 30 mg El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, la evaluación de los perfiles de disolución del producto de la referencia, a fin de continuar con el proceso de registro sanitario. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el producto, por tratarse de un hipoglicemiante, requiere estudios de biodisponibilidad 2.1.5.4. Pramipexol 0,125mg, 0,250mg, 1,0mg.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, la evaluación de los perfiles de disolución del producto de la referencia. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión considera que el interesado debe presentar estudios de biodisponibilidad de acuerdo con el Acta No. 19 de 2002, numeral 2.3.13. 2.1.5.5. Levetiracetam 250/500/1000 mg El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al requerimiento del Acta 16 del 21 de Abril de 2009, numeral 2.1.5.4. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar los perfiles de disolución presentados por el interesado para el producto de la referencia. Acta 42 2.2. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS 2.2.1. Clonazepam 0.5 mg BIOEXENCIÓN de estudio de biodisponibilidad para el producto en referencia. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar los estudios de disolución comparativos teniendo en cuenta los estudios previos de biodisponibilidad comparativa con la concentración mas alta presentados por el interesado. 2.2.2. Lamivudina 150mg y zidovudina 300mg 2.2.5 Rosuvastatina cálcica equivalente a rosuvastatina Cápsula blanda. Perfiles de disolución comparativos Acta 56 2.2. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS 2.2.1. Cicloserina 250 mgCápsulas Estudio de biodisponibilidad 2.2.2. LETROZOLE 2.5mg 2.2.3. Levofloxacina 500 mg 2.2.5. Pregabalina 75 mg Acta 58 2.2. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS 2.2.1. GABAPENTINA 300 y 400 mg. El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, la revisión de los estudios farmacocinéticos de acuerdo con lo establecido en la Resolución 1400 de 2001 para el anticonvulsivante Gabapentina 300 y 400 mg cuyas formulaciones son proporcionales. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar el protocolo completo y los perfiles de disolución para el producto Gabapentina en concentración de 300 mg 2.2.3. El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, analizar y aprobar el estudio de bio-disponibilidad de Armistraz® = Anastrozol 1 mg tabletas CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe enviar los datos completos del estudio de biodisponibilidad (área bajo la curva, Cmax, Tmax, etc.) y el protocolo completo para el producto de la referencia 2.2.9. PREGABALINA 75 mg, 150 mg y 300 mg. El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, aprobación del estudio de Bioequivalencia para el producto PREGABALINA 75 mg, 150 mg y 300 mg capsulas. El producto empleado como referencia fue LYRICA® 150 mg de laboratorios PFIZER S.A. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar el estudio de biodisponibilidad de 150 mg. Debe enviar perfiles de disolución para concentración de 75 mg y un estudio de biodisponibilidad para la concentración de 300 mg realizados con su propia formulación.

2.2.10. LAMOTRIGINA 100 y 200 mg. El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, la revisión de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de acuerdo con lo establecido en la Resolución 1400 de 2001 para el anticonvulsivante Lamotrigina 100 y 200 mg comprimidos cuyas formulaciones son proporcionales. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe enviar el protocolo completo para su evaluación 2.2.11. WARFARINA SÓDICA 2,5 mg TABLETAS

ACTAS 2010 -2013

Medicamentos para los que la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, se autorizó estudios de farmacocineticos durante el año 2010 – 2013:

Clopidogrel 75mg tableta Saxagliptina 2.5mg tableta Imatinib 400mg y 100mg tableta Micofenolato mofetilo de 500 mg tableta Pregabalina 300, 150, 75 y 25 mg Ácido valproico 200mg, 250mg tabletas. Idampamida 1.5 mg tableta de liberación sostenida Enoxaparina sódica inyectable 40mg/ 0.4mL solución inyectable. Lamivudina 150mg tableta Estavudina 40mg tableta Tacrolimus 5 mg y 1 mg tableta Bicalutamida 50mg tableta Tamsulosina 0,4 mg cápsula de liberación modificada Levetiracetam 500mg tabletas Carbamazepina retard 200mg tableta Oxicodona clorhidrato tabletas Retard Oxibutinina clorhidrato 10mg tableta recubierta de liberación prolongada Implante de levonogestrel 75mg Metoprolol succinato 50mg tableta de liberación prolongada Topiramato 50mg, 25mg y 100mg tableta Montelukast tabletas masticables Glicazida 30mg tableta de liberación prolongada Testosterona enantato inyección 250mg/ 1mL como una forma de liberación de deposito (DEPOT) Oxicodona clorhidrato 20mg tableta Atorvastatina 40mg comprimidos recubiertos Venlafaxina 37,5mg tableta retard Abciximab 10mg (antitrombotico) Ciprofloxacino clorhidrato 1000mg y 500mg tabletas de liberación prolongada Clorhidrato de metilfenidato 10mg tableta Levetiracetam 500mg tableta de liberación prolongada. Metformina clorhidrato tableta 500, 850 y 1000mg Glimepirida tableta 3mg tableta Anastrozol 1mg tableta recubierta Negación de estudios farmacocineticos: Acta 59 del 29 de noviembre del 2010: 3.1.2.9 Matprifar Ltda. solicita la aprobación de los estudios farmacocineticos para el producto ácido valproico 500mg y 250mg. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar el producto AVALPRIC en las

concentraciones relacionadas en el radicado de la referencia, por cuanto la información allegada presenta inconsistencias en los diferentes apartes de la misma, en relación con el número de voluntarios incluidos, periodos de lavado, diferencia en los resultados entre parámetros farmacocinéticos. 3.2.2 Biolife S.A solicita la aprobación de los estudios de farmacocineticos para el producto amiodarona. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar los estudios farmacocinéticos allegados por el interesado por la inconsistencia que se presenta en el mismo en cuanto al número de pacientes incluidos, tiempo de muestreo y método analítico empleado. Acta 17 del 27 de abril del 2011: 3.2.2 Laboratorios Synthesis S.A.S solicita la aprobación para los estudios farmacocineticos para el producto propafenona clorhidrato 300mg tableta cubierta con película. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, dado que los factores de similitud y de diferencia no cumplen con los estándares internacionales, recomienda no aceptar los estudios presentados por el interesado para el producto de la referencia. Acta 61 del 13 de diciembre del 2011: 3.1.2.2 Laboratorios La Sante solicita la aprobación de los estudios farmacocineticos del producto Glucosamina sulfato 3% más condroitina sulfato 5% crema tópica. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda no aprobar el producto de la referencia por cuanto la información clínica presentada es insuficiente en número y en casuística (un solo estudio contra placebo y con alrededor de 60 pacientes) lo cual no responde a las inquietudes sobre eficacia y seguridad de la preparación propuesta. Acta relacionada con estudios de bioexención: Acta 38 del 24 de agosto del 2010: 3.2.1 Tecnoquimicas solicita la Sala Especializada solicita la aplicabilidad del principio de bioexención para el producto Preludyo – pregabalina MK 75mg. Esto por cuanto los resultados del estudio de bioequivalencia realizado con el mismo producto a concentración de 150 mg y cuyas formulas cualitativas son proporcionales, tanto en su principio activo como sus excipientes, además, son elaborados de la mezcla del mismo granulado, conservando la misma galénica, proveedor, forma farmacéutica -en cápsulas de liberación inmediata- y BPM. Teniendo en cuenta que el producto presenta una cinética que permite la extrapolación de los resultados. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe remitir los estudios de disolución comparativos con la concentración de 150 mg. Consultas realizadas a comisión revisora: Acta 44 del 15 de septiembre del 2010: 3.11.5 Scandinavia Phama consulta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora si se requiere presentar perfiles sanguíneos para un medicamento en forma farmacéutica de crema indicado para el tratamiento de vaginitis atrófica y uretritis posmenopáusica. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora informa al interesado que dado que se trata de un producto de acción tópica no requiere presentar estudios farmacocinéticos. Acta 62 del 2 de diciembre del 2010:

3.11.10. En las Normas Farmacológicas en el numeral 11.3.7.0.N20 está definido que para la asociación de Fluorometolona + Tetrizolina la forma farmacéutica es solución-colirio. Sin embargo, desde el punto de vista farmacocinético, está forma farmacéutica no es la correcta para esta asociación porque la Fluorometolona base es un principio activo cuya solubilidad es muy baja en agua, además los diferentes proveedores farmacocinéticos no disponen de algún derivado (sal) con alta solubilidad acuosa de este principio activo. De acuerdo con lo anterior, queda en duda cual sería la forma farmacéutica más adecuada para este tipo de asociación, teniendo en cuenta que Fluorometolona sola se encuentra aprobada como suspensión. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora conceptúa que SÍ existe la posibilidad de fabricar un medicamento para uso oftálmico que contenga una asociación de los dos principios activos – relacionados en el radicado de la referencia - con las concentraciones aprobadas en las Normas Farmacológicas de manera individual pero el interesado debe enviar la información clínica pertinente. Acta 18 del 26 de abril del 2011: 3.10.3 Se solicita a la Comisión revisora responder los siguientes interrogantes: 1. ¿El medicamento SANDIMMUN NEORAL (de 100 mg) del laboratorio Novartis es intercambiable con el medicamento Biospirin del laboratorio Biostoscana? 2. ¿Una vez iniciada la terapia de inmunosupresión, es recomendable cambiar el producto (medicamentos), más aún cuando no se ha presentado ningún tipo de problema de salud después de dos (2) años y cinco (5) meses de haberse realizados los trasplantes de riñón y corazón? CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora da respuesta al peticionario en los términos siguientes: La Comisión Revisora aclara al peticionario que de acuerdo con la información presentada por la empresa Biotoscana Farma S.A., se encontró que los estudios farmacocinéticos respaldan un comportamiento similar entre el producto Biosporin 100 mg de ciclosporina y el Neoral de 100 mg de Novartis Pharma A.G. por lo que espera un comportamiento terapéutico similar. De acuerdo con lo anterior el cambio de marca entre los productos refereridos puede hacerse con la evaluación y monitorización del médico tratante, dado que no se han establecido los estándares de referencia para efectos de intercambiabilidad. Las respuestas anteriores están fundamentadas además de la información señalada en las Guías Internacionales de organismos como OMS y FDA y en el conocimiento y competencia que los miembros de la Sala tienen sobre el particular. Acta 34 del 28 de julio del 2011: 3.11.5 Quintiles Colombia consulta a la Sala Especializada los siguientes temas: CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora conceptúa: • ¿Existe la posibilidad de registrar el medicamento como biosimilar siguiendo el Decreto 426/2009? Rta. No existe la posibilidad de registrar el medicamento como biosimilar siguiendo el Decreto 426/2009 - Si es así, ¿qué estudios se requieren para demostrar biocomparabilidad con el medicamento de referencia? - ¿Los estudios de biocomparabilidad realizados en un país de alta vigilancia sanitaria siguiendo normas OMS (asumiendo que se trata del mismo comparador y mismo biosimilar) serían aceptables para la evaluación farmacológica, o sería necesario algún otro estudio realizado en Colombia?

Rta. Los estudios de biocomparabilidad realizados en un país de alta vigilancia sanitaria siguiendo normas OMS (asumiendo que se trata del mismo comparador y mismo biosimilar) son válidos para la evaluación farmacológica.

Acta 11 del 26 de marzo del 2012:

3.1.5.2 Procaps S.A consulta sobre la necesidad de estudios farmacocineticos para el cambio de tecnología de fabricación para el producto Veroniq 3mg/30mcg (anticonceptivo).CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, considera que el producto de la referencia no requiere presentar estudios farmacocinéticos puesto que la forma farmacéutica corresponde a la ya aprobada.

Acta 25 del 25 de mayo del 2012:

3.11.1. Se realiza una consulta ante la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, sobre los siguientes puntos:

1. El producto de la referencia se encuentra en trámite de registro

2. Mediante auto Nº 2011007516 del 24 de octubre de 2011 la Subdirección de Registros solicitó, entre otras cosas, lo siguiente: “Información Farmacológica. a) Debido a la naturaleza del producto (Anticonvulsivante) solicitar ante la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la evaluación de dichos estudios y pagando la tarifa correspondiente, toda vez que la forma farmacéutica que refiere “tableta de disolución bucal” puede verse afectada la absorción del principio activo por la dureza y el proceso de mezcla con lo que la farmacocinética no sería aceptable. Tenga en cuenta el concepto de Biodisponibilidad establecido por la Resolución Nº 1400 de 2001 que dice: “Biodisponibilidad; Es la medida de velocidad y de la cantidad que el ingrediente terapéuticamente activo o fármaco contenido en un medicamento, alcanza la circulación general (…)” 3. Ante la duda de si este producto requiere o no estudios farmacocinéticos se hizo la respectiva consulta al Departamento de Farmacia de la Universidad Nacional 4. En la respuesta debidamente sustentada por el Departamento de Farmacia concluyen que el producto no requiere prueba de disolución. Por lo anterior, se consulta si el producto LEUMONT FT (Lamotrigina comprimidos 200 mg), requiere o no los estudios solicitados por la Subdirección de Registros Sanitarios. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora conceptúa que no se requieren los estudios solicitados dada la forma farmacéutica, el grupo 1 de clasificación biofarmacéutica y el concepto emitido por la Universidad Nacional.

Acta 43 del 24 de agosto de 2012:

3.11.7 Salud Total realiza la siguiente consulta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda incluir el principio activo digoxina y betametildigoxina en el Listado de Estrecho Margen Terapéutico, así mismo, se recomienda Excluir el principio activo verapamilo.

Aspectos relacionados con los requerimientos de comisión revisora a los diferentes productos: Acta 12 del 30 de marzo del 2011:

3.2.1 Matprinfar Ltda solicita la aprobación de los estudios farmacocineticos para el producto oxicodona clorhidrato 20mg. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe aclarar con certificaciones lo siguiente: 1. En dónde se realizó el estudio de la referencia, y cuáles son los investigadores principales, dado que en la información allegada figuran como sitios de investigación el CIDEIM de Cali Colombia y la Universidad de Chile y adicionalmente aparecen nombres diferentes para el investigador principal. 2. Aclarar por qué la selección de voluntarios se hizo por el CIDEIM en el año 2007 y la toma y análisis de muestras se realizó en Chile en el año 2009. 3. Certificar las validaciones y análisis de las muestras de los productos en estudio puesto que hay confusión sobre el país donde se realizaron (Chile ó Colombia). Acta 43 del 21 de septiembre de 2011: 3.1.3.10. Laboratorios Synthesis S.A solicita la aprobación de los estudios farmacocineticos para el producto abciximab 10 mg solución inyectable. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe presentar: • Caracterización físico – química de la molécula • Estudios farmacodinámicos preclínicos con la molécula • Estudios clínicos del producto con comparación directa con el innovador que permitan evidenciar la eficacia y seguridad del producto en las diferentes indicaciones propuestas. Acta 35 del 24 de julio del 2012:

3.2.1. Laboratorios Garmisch Pharmaceutical S.A solicita la aprobación de los estudios farmacocineticos para el producto pregabalina 75mg y 150mg. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe aclarar:

Si se cumplen los criterios estadísticos necesarios (supuestos paramétricos) Por qué no aparece aprobación del protocolo por parte del Comité de Ética Adicionalmente por qué no se envían los perfiles de disolución para la bioexención de la concentración de 75 mg Los investigadores deben aclarar la amplia dispersión de los datos (ej: grafica 1 folio 32 y valores de p< 0.5 folio 152, 155) El periodo de lavado comprendido entre las dos fases. Acta 12 del 30 de marzo del 2011: 3.2.6. Humax Pharmaceutical S.A solicita la aprobación de:

La aptitud de los estudios farmacocinéticos realizados sobre los productos Ciclosporina 100 mg cápsula blanda fabricado por CIPLA (norma farmacológica 18.4.0.0.N10 Inmunosupresores) y el producto Neoral® 100 mg Cápsula de Novartis Australia.

• La aplicabilidad del principio de Bioexención para el producto Ciclosporina 50 mg cápsula blanda, fundamento en los resultados obtenidos del los estudio de biodisponibilidad efectuado sobre el producto Ciclosporina 100 mg cápsula Blanda, teniendo en cuenta que las formulaciones cumplen con el principio de proporcionalidad. CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar certificación que demuestre que no ha habido cambios desde el año de realización del estudio

de biodisponibilidad (2001), en los procesos de formulación y producción del preparado y un estudio que valide el estudio de biodisponibilidad realizado con su producto en el año 2001.

HALLAZGOS DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA LITERATURA INTERNACIONAL