FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

TÍTULO:

RECURSOS TECNOLÓGICOS UTILIZADOS

EN LA ADMINISTRACIÓN DE ANALGÉSICOS Y

ANTIINFLAMATORIOS.

Autor: Pilar Gaisse López-Pardo

Tutor: Santiago Torrado Durán

Convocatoria: Junio 2018

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Índice

1. RESUMEN 3

2. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES 4

3. OBJETIVOS 5

4. METODOLOGÍA 5

5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 6

NAPROXENO 6

DEXKETOPROFENO 10

DEXKETOPROFENO Y SU ASOCIACIÓN CON TRAMADOL 12

PARACETAMOL Y SU ASOCIACIÓN CON TRAMADOL 14

6. DISCUSIÓN 16

7. BIBLIOGRAFÍA 19

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1. RESUMEN

Los antiinflamatorios y analgésicos constituyen el tratamiento más habitual para el

dolor y son uno de los grupos terapéuticos más dispensado en las farmacias de España, tanto

por prescripción, como por indicación farmacéutica o por automedicación. Debido a su

indicación es de capital importancia conocer el tiempo que tarda el fármaco en alcanzar

concentraciones plasmáticas máximas. Con este propósito se ha realizado una revisión

bibliográfica sobre las distintas formas farmacéuticas existentes de los principios activos

dexketoprofeno, naproxeno y paracetamol, y sus combinaciones, comercializadas o no, con el

tramadol. Esto se ha realizado con el objetivo de conocer las ventajas e inconvenientes que

presentan las distintas combinaciones existentes para el tratamiento del dolor de tipo agudo

moderado o severo.

El Naproxeno es un fármaco cuya absorción se ve retardada por la ingestión de alimento

y que está clasificado como clase II según el BCS. Para mejorar la solubilidad del fármaco se

han estudiado o utilizado diferentes mecanismos como la microencapsulación, la granulación

por pulverización o el empleo del fármaco en su forma de sal. Este fármaco presenta una

elevada gastrotoxicidad, hecho que ha intentado resolverse mediante su formulación con

esomeprazol o el uso de profármacos. En este trabajo se estudiarán los diferentes recursos

farmacéuticos que, puedan disminuir sus efectos gastrotóxicos, retardando la acción del

fármaco.

El dexketoprofeno se ve afectado por la administración concomitante de alimento, de

manera que disminuye la concentración plasmática máxima (Cmáx) y aumento el tiempo

necesario para alcanzar la misma (Tmáx). Es un fármaco de clase II según el BCS y la

elección de la forma farmacéutica es crucial ya que afecta a la Cmáx y Tmáx del

dexketoprofeno, así la mayor efectividad la obtendríamos con solución oral, seguido de polvo

y granulado. A continuación se encontrarían las cápsulas y por último el comprimido. Se

comercializa solo o asociado con tramadol. Esta asociación ha mostrado mejores resultados

que el empleo de los fármacos por separado.

En cuanto a la asociación del paracetamol con el tramadol, son fármacos con menos

problemas de solubilidad, clasificándose como fármacos de Clase III y I del sistema BCS. Su

asociación está comercializada en numerosas y diferentes formas farmacéuticas como

comprimidos bucodispersables (a pesar del amago sabor del tramadol) y comprimidos

efervescentes.

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2. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES

El dolor agudo y crónico tiene un gran impacto socio-económico. La Organización

Mundial de la Salud (OMS), publicó en 1986 una escala terapéutica para el tratamiento del

mismo. En el primer escalón se encuentran los fármacos no opioides como antiinflamatorios

no esteroideos (AINE) con o sin adyuvantes. En el segundo escalón se encuentran los

opioides débiles como el tramadol, con o sin adyuvantes, y en el tercer y último escalón se

encuentran los fármacos para el tratamiento del dolor severo: los opioides fuertes. En este

trabajo se van a tratar fármacos incluidos en el primer y segundo escalón (paracetamol,

dexketoprofeno, naproxeno y tramadol).

Un mismo principio activo puede presentarse en numerosas formas farmacéuticas, que

van a influir de forma determinante en el valor de su concentración plasmática máxima y en el

tiempo que tardan en alcanzarla. Este hecho es de vital importancia en la formulación de

analgésicos y antiinflamatorios, sobre todo cuando son empleados para paliar dolores agudos.

Por ello es muy importante la elección de la forma farmacéutica. Dentro de las sólidas se debe

considerar la velocidad de disolución, ya que para que el fármaco se pueda absorber, acceda

al torrente sanguíneo y sea biodisponible, debe estar disuelto. Así en los casos de baja

velocidad de disolución, veremos como la biodisponibilidad se verá reducida. Para evitarlo

debemos aumentar la velocidad de disolución de estos fármacos, ya que como consecuencia

directa aumentaremos su biodisponibilidad [1] [2].

Debido a la gran demanda existente sobre estos fármacos, son numerosas las

investigaciones sobre las distintas formas farmacéuticas y los excipientes empleados en cada

una de ellas con el fin de conseguir el efecto analgésico y antiinflamatorio lo más rápido

posible.

Siguiendo esta línea están surgiendo asociaciones de diferentes fármacos que buscan

conseguir un efecto mayor que el de los principios activos por separado. Entre ellos destacan

las asociaciones de dexketoprofeno y paracetamol con tramadol. Estas asociaciones permiten

un tratamiento muy rápido del dolor, gracias al dexketoprofeno y paracetamol

respectivamente, y un tratamiento más a largo plazo debido al tramadol.

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3. OBJETIVOS

En este trabajo se realiza un estudio bibliográfico de los recursos tecnológicos utilizados

en la administración de paracetamol, dexketoprofeno, naproxeno y sus asociaciones con el

tramadol. Con ello se busca profundizar en los conocimientos sobre sus posibles formas

farmacéuticas, seleccionando las más idóneas para cada principio activo solo o en asociación.

A raíz de esta revisión bibliográfica se han determinado las formas farmacéuticas más

adecuadas para conseguir las mayores concentraciones plasmáticas (Cmáx), en el menor

tiempo posible (Tmáx) para cada principio activo y se ha realizado una propuesta de nuevas

formas farmacéuticas que podrían desarrollarse para mejorar los resultados obtenidos hasta el

momento por la Industria Farmacéutica.

4. METODOLOGÍA

Se ha realizado una revisión bibliográfica de la web de información on-line de

medicamentos de la AEMPS (CIMA), con el fin de conocer la fecha de comercialización de

los principios activos y de sus respectivos genéricos, haciendo hincapié en los recursos

tecnológicos utilizados para el desarrollo de los mismos. De igual modo se ha consultado su

ficha técnica para conocer la concentración plasmática máxima de un principio activo, y el

tiempo que tarda en alcanzarse la misma. También se ha procedido a una revisión

bibliográfica en libros de Tecnología Farmacéutica.

Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed® y Google Académico®

consultando los artículos científicos publicados sobre la materia. Las palabras clave para ello

han sido: “naproxen”, “dexketoprofen”, “paracetamol tramadol”, “naproxen headache”,

“naproxen sodium”, “dexketoprofen/tramadol”, “acetominiphen BCS”.

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Comprimidos

Comprimidos gastrorresistentes

Cápsulas duras

Comprimidos de liberación

modificada

Comprimidos recubiertos con

película

Comprimidos recubiertos

Granulado para

solución oral

NÚMERO DE FORMAS FARMACÉUTICAS DE

NAPROXENO

5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

NAPROXENO

El naproxeno es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que posee

propiedades analgésicas y antipiréticas. Se comercializa en forma de comprimidos, cápsulas,

comprimidos gastrorresistentes, de liberación modificada y granulado para solución oral. La

primera forma farmacéutica comercializada fue en comprimidos de 500 mg en 1983, y el

genérico se autorizó en mayo de 1997. Este principio activo no presenta asociaciones con el

tramadol.

Figura 1/ Gráfico sobre el número y diferentes formas farmacéuticas del naproxeno comercializadas [3].

Desde 1897 cuando fue sintetizado el ácido acetil salicílico, los AINES han sido los

fármacos más empleadas a nivel mundial (más de 30 millones de personas los emplean a

diario) debido a sus acciones analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias [4]. Sin embargo

estos fármacos pueden provocar daño gastrointestinal, debido a la inhibición de la actividad

de la ciclooxigenasa 1 (COX-1), aunque no todos los AINES tienen el mismo potencial

gastrolesivo. Así el naproxeno multiplica por entre 4 y 5 las posibilidades de sufrir

complicaciones gastrointestinales. Este potencial dañino puede ser reducido de forma

considerable por el uso concomitante de un inhibidor de la bomba de protones (IBP), o

antagonistas de los receptores de histamina de tipo 2 (Anti H2). Por ello se ha comercializado

una forma farmacéutica que contiene la asociación de naproxeno y esomeprazol. Se ha visto

que la administración conjunta en un solo comprimido aumenta la adherencia, pero sobre todo

reduce la frecuencia de úlceras gastrointestinales en pacientes de alto riesgo que se encuentran

en tratamiento con naproxeno [4]. Esta formulación presenta el inconveniente de que aumenta

de forma considerable el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima plasmática

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del naproxeno, que pasa de 1 a 3 horas en ayunas y de 2 a 5 horas con alimentos [3].

Las complicaciones gastrointestinales presentadas por el fármaco no se deben solamente

a su acción sobre las ciclooxigenasas. El naproxeno presenta en su estructura ácidos

carboxílicos, que tienen acción directa en la mucosa provocando una erosión de la misma. Se

ha comprobado que el uso de profármacos de naproxeno que enmascaran los grupos

carboxílicos reducen de manera significativa (p<0.01) la aparición de úlceras locales [5].

Un punto crítico en la formulación de este fármaco es la baja solubilidad que presenta,

por ello se han utilizado numerosos recursos tecnológicos con el fin de aumentar la misma.

Existen distintos recursos para aumentar la solubilidad de fármacos, entre ellas se encuentran:

reducir el tamaño de partícula a través de una micronización con el objetivo de aumentar el

área de superficie, el uso de ciclodextrinas, surfactantes o profármacos, el empleo de formas

amorfas y la microencapsulación del fármaco en solución en cápsulas de gelatina blanda o de

algún otro material [6].

En la actualidad no se encuentra comercializado ningún medicamento, que contenga

naproxeno, que emplee este último recurso, pero se ha demostrado que esta técnica consigue

modificar las propiedades de las partículas de naproxeno a través de la dispersión del fármaco

en un vehículo líquido hidrofílico no volátil. Esto se consigue debido al aumento de la

humectación y la superficie de las partículas, lo que nos permite mejorar su perfil de

disolución afectando a su biodisponibilidad. El objetivo último de todo este proceso es

conseguir los mismos efectos, a poder ser en un menor tiempo, pero sobre todo con menor

dosis y con ello poder reducir sus efectos adversos [6].

Otro recurso es el empleo de sales, este fármaco puede presentarse en forma de sal

sódica, como naproxeno sódico, o en forma de naproxeno base. En el caso de presentarse

como naproxeno base tarda en alcanzar su concentración plasmática máxima entre 2 y 4 horas

(según se consuma con o sin alimentos). Cuando se presenta como naproxeno sódico reduce

este tiempo, a 1 hora en ayunas o 2 horas con alimentos respectivamente. La administración,

de naproxeno, con alimentos retarda su absorción, pero no afecta al grado de la misma [3].

El naproxeno pertenece a la clase II del Sistema de Clasificación Biofarmacéutico

(BCS). Este sistema fue publicado en 1995, y se basa en la categorización del fármaco

siguiendo parámetros de solubilidad y permeabilidad. Se siguen estos factores ya que ambos

afectan al proceso de absorción. A partir de este sistema ha surgido la posibilidad de realizar

ensayos de disolución in vitro y posteriormente establecer correlaciones in vitro-in vivo. En la

actualidad a partir del Sistema de Clasificación Biofarmacéutico se está intentando desarrollar

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bioexenciones y en su utilización como herramienta en el desarrollo de nuevos fármacos [7].

Tabla 1/ Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (BCS)

Recientemente se ha llevado a cabo una revisión del sistema BCS, y se ha propuesto un

sistema de clasificación revisado, el “Developability Classification System” (DCS). Este

sistema divide la clase II en dos subgrupos, el subgrupo IIa formado por fármacos que

presentan una velocidad de disolución limitada, y el subgrupo IIb para compuestos cuya tasa

de solubilidad es limitada. Para los compuestos del subgrupo IIa, la producción de

nanopartículas y micropartículas utilizando molienda en medios húmedos mejora la velocidad

de disolución. Esto se puede atribuir a que esta técnica aumenta el área superficial mediante la

reducción del tamaño de partícula [8]. En este grupo se encuentra el naproxeno, y por ello en

el año 2012 se llevó a cabo un estudio donde el naproxeno era el compuesto de referencia. En

dicho estudio se evaluó la importancia de la granulación por pulverización y sus efectos en el

comportamiento “in vitro” e “in vivo” de las nanosuspensiones secas, concluyendo que la

pulverización seguida de una granulación puede ser una opción válida para la producción de

polvos, que no compromete los perfiles farmacocinéticos del principio activo. En este mismo

estudio se expone la necesidad de seguir realizando investigaciones posteriores para expandir

esta técnica a más compuestos de la clase II del grupo BCS [9].

Entre las indicaciones del naproxeno se encuentra: el tratamiento sintomático de la

artritis reumatoide, artrosis, episodios agudos de gota y el tratamiento sintomático de las crisis

agudas de migraña. Sobre este último uso el naproxeno está clasificado como medicamento de

clase A según la American Headache Society, lo cual significa que es un medicamento eficaz

cuyo uso se encuentra respaldado por dos o más estudios de clase I [10]. Se han realizado dos

estudios donde se evalúo el uso de sumatriptán 85 mg en combinación con naproxeno sódico

500 mg y se comparó con el uso de esos mismos fármacos por separado y con placebo. En el

primero de ellos quedó demostrado que la utilización de sumatriptán 85 mg en combinación

con naproxeno sódico 500 mg es superior a su uso por separado y al placebo (p<0.001).

Como se ve en la siguiente tabla que refleja las tasas sin dolor dos horas después la

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administración del fármaco:

Fármaco Tasa sin dolor dos horas después de la

administración del fármaco (%)

Sumatriptán + Naproxeno 34%

Sumatriptán 25%

Naproxeno 15%

Placebo 9%

Tabla 2/ Resultados estudio combinación sumatriptán y naproxeno para el tratamiento de la migraña [10].

En el segundo estudio realizado los resultados obtenidos tras dos horas fueron muy

similares e incluso respaldaron más el uso conjunto de estos principios activos, ya que en este

caso la dosis de Sumatriptán en monoterapia era de 100 mg, en lugar de los 85 mg usados en

combinación y aun así se mostraba más efectivo el uso de la combinación Sumatriptán

85mg/Naproxeno sódico 500 mg (p=0.02). En cuanto a la respuesta sostenida sin dolor de 2 a

24 horas se demostró una eficacia superior con sumatriptán/naproxeno sódico (p<0.01). Con

estos datos se puede concluir que para el tratamiento agudo de la migraña el uso conjunto de

estos fármacos presenta beneficios clínicos mayores que la monoterapía, con un perfil de

efectos adversos aceptable y bien tolerado [11]. Además de los estudios anteriormente citados

se realizó un ensayo de clase I, en el que se comparaba el uso de sumatriptán 85mg/naproxeno

sódico de 500 mg y placebo. Este estudio se realizó en pacientes con una respuesta deficiente

a los triptanes de acción corta (almotriptán, eletriptán, rizatriptán sumatriptán o zolmitriptán),

en él se demostró una eficacia superior de la combinación frente a placebo (p<0.001) [12].

Por todo ello se considera al naproxeno un fármaco efectivo para el tratamiento agudo

de la migraña, al igual que los triptanes y sus combinaciones [10].

Se puede concluir, por tanto, que en el naproxeno las grandes diferencias en cuanto a

concentración máxima, y al tiempo que tarda en alcanzar la misma, se obtienen por el uso de

la sal sódica del compuesto, más que por las formas farmacéuticas y la gran influencia que

tiene la administración de comida, duplicando el tiempo que tarda el fármaco en alcanzar su

concentración plasmática máxima. Del mismo modo cabe destacar el gran campo existente,

debido a las investigaciones ya realizadas, sobre combinaciones con otros principios activos o

de recursos tecnológicos, y todavía no comercializadas.

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DEXKETOPROFENO

El dexketoprofeno es un AINE, que se encuentra comercializado en forma de

comprimido, granulado para solución oral, solución inyectable, solución oral, cápsulas duras

y gel. La primera forma farmacéutica comercializada fue en comprimidos en dosis de 25 mg y

fue autorizado en 1996, por el laboratorio Menarini, saliendo los primeros genéricos en el año

2013. Este fármaco se absorbe de forma completa en el intestino y la tasa de absorción no se

ve afectada por el efecto de primer paso [3].

El dexketoprofeno presenta el mismo área bajo la curva (AUC) en multidosis que en

una única administración por lo que este fármaco no se acumula, pero debe tenerse en cuenta

que la absorción del mismo se ve afectada por la administración concomitante de alimento.

Este influye tanto en la Cmáx como en el Tmáx, disminuyendo los valores del primero y

aumentando los del segundo, por ello se recomienda administrarlo 15 minutos antes de la

comida, con la finalidad de evitarlo.

Debido a su baja solubilidad, pertenece a la clase II del grupo BCS, cobra especial

relevancia el diseño de formas galénicas, y esta es una de las razones por las que existen

numerosas formas farmacéuticas en las que el dexketoprofeno se encuentra comercializado:

Figura 2/Gráfico sobre el número y diferentes formas farmacéuticas del dexketoprofeno comercializadas [3].

En cuanto a las formas farmacéuticas cabe destacar la gran influencia que tienen en la

actuación del dexketoprofeno. En la siguiente tabla se muestra el Tmáx de cada forma

farmacéutica, aunque dicha información debe completarse con el Cmáx obtenido, ya que en

Número de formas farmacéuticas de dexketoprofeno

Comprimidos recubiertos con película Granulado para solución oral

Solución inyrectable Polvo para solución oral

Solución oral Gel

Comprimidos Cápsulas duras

Comprimidos recubiertos

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este principio activo varía de forma significativa. Por ello cabe destacar que el granulado y las

cápsulas presentan una concentración plasmática máxima un 30% y un 20 % superior a la

obtenida con los comprimidos respectivamente.

Forma farmacéutica Tmáx Nº formas farmacéuticas

comercializadas

Solución inyectable o

concentrado para solución

para perfusión

20 min (10-45 min) 4

Polvo para solución oral 15-19.8 min 7

Granulado para solución oral 15-19.8 min 5

Solución oral 10.2-40.2 min 4

Comprimidos 30 min (15-60 min) 3

Comprimidos recubiertos

con película

30 min 26

Cápsulas duras 30 min 1

Comprimidos recubiertos 30 min 1

Gel 240 min 3

Tabla 3/ Dexketoprofeno: Formas farmacéuticas y número comercializadas, tiempo que tarda en alcanzar concentraciones plasmáticas máximas [3].

Se ha realizado un estudio de bioequivalencia entre dos formas orales de

dexketoprofeno trometamol, como son la solución oral y los comprimidos. Este estudio

consistió en la administración de una dosis única de 25 mg del principio activo en voluntarios

sanos. Los resultados obtenidos, con un intervalo de confianza del 90%, mostraron que la

solución oral presentaba mayor Cmáx y menor Tmáx que los comprimidos:

Cmáx AUC0→∞ Tmáx

Solución oral 3.39 +/- 0.65 µg/mL 4.24 +/- 0.96 µg.h/mL 0.33 h (0.17-0.67)

Comprimidos 3.08 +/- 0.78 µg/mL 4.05 +/- 0.77 µg.h/mL 0.50 h (0.33-1.25)

Tabla 4/ Concentración plasmática máxima, tiempo que tarda en alcanzarla y AUC de solución oral y comprimidos de dexketoprofeno [3].

Con estos datos se confirma la gran influencia de la forma farmacéutica, que vemos

que significa una diferencia de un 10% en la concentración plasmática, un 51.51% en cuanto

al Tmáx y una variación del 4,64% en el AUC desde tiempo 0 a infinito.

Así se puede determinar que para el tratamiento del dolor agudo con dexketoprofeno,

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la forma farmacéutica que nos permitiría alcanzar una concentración sérica mayor en menor

tiempo, con la misma dosis del fármaco, sería la solución oral, seguida del polvo y el

granulado. A continuación se situarían las cápsulas, ya que aunque presentan el mismo Tmáx

que los comprimidos, las cápsulas nos permiten alcanzar mayor concentración de

dexketoprofeno en sangre.

DEXKETOPROFENO Y SU ASOCIACIÓN CON

TRAMADOL

El tramadol está considerado como un fármaco del grupo I de la clasificación de BCS.

Por ello se espera que su AUC y su Cmáx sean similares entre las distintas formas

farmacéuticas de administración oral convencional. Este fármaco presenta afinidad por los

receptores µ, aunque en menor proporción que la codeína y la morfina, por ello se clasifica

como opioide menor. El tramadol tiene menor riesgo de provocar depresión respiratoria y

dependencia [13]. En su farmacocinética, presenta una alta biodisponibilidad, que puede

llegar al 100% tras varias dosis, debido a su metabolización hepática de primer paso saturable.

Por otro lado cabe destacar que la presentación de alimento en el estómago no afecta a la

absorción de este principio activo obteniendo a las 3 horas las concentraciones plasmáticas

máximas.

La analgesia con múltiples fármacos constituye una estrategia común para el manejo

del dolor, por ello están surgiendo nuevas combinaciones de fármacos como la asociación de

tramadol 75 mg con dexketoprofeno de 25 mg, siendo la única presentación comercializada

Enanplus® 75 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película, cuya autorización de

comercialización data del 2016. La indicación inicialmente prevista fue el tratamiento del

dolor agudo de moderado a grave en adultos y los estudios realizados señalan que la

administración concomitante de las dos drogas no afecta a los parámetros farmacocinéticos,

además la toxicidad no se ve potenciada por la administración conjunta (en los estudios

bibliográficos se observa que las interacciones entre ambos fármacos son muy poco comunes)

y lo mismo ocurre con los parámetros toxicocinéticos (AUC y Cmáx) [14].

Para apoyar el uso combinado de ambos principios activos se presentaron diversos

estudios. Entre ellos cabe destacar el DEX-TRA-04 y DEX-TRA-05. Ambos son dos estudios

pivotales de fase III, que demuestran la superioridad de la combinación de dexketoprofeno 25

mg y tramadol 75mg, sobre el uso aislado de dexketoprofeno de 25 mg y tramadol de 100 mg

[13].

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En el siguiente gráfico se representan la puntuación media de intensidad del dolor tras

una artroplastia total de cadera, desde la administración de la primera dosis hasta la sexta

(cuando se considera el impacto de la medicación de rescate, consistente en metamizol de 500

mg), tras la administración de dexketoprofeno 25 mg, tramadol de 100 mg y la combinación

de dexketoprofeno de 25 mg y tramadol de 75 mg. Tras este estudio quedó patente la ventaja

del uso combinado de ambos principios activos, ya que presenta una eficacia superior. Cabe

destacar que en la ficha técnica del Enanplus® 75 mg/25 mg comprimidos recubiertos con

película, se incluyó una limitación de la duración del tratamiento en función de los datos de

seguridad (no superior a 5 días) [3].

Figura 3/ Comparación de la puntuación media de intensidad del dolor desde la primera dosis hasta la sexta de dexketoprofeno 25 mg, tramadol 100 mg, y la asociación de dexketoprofeno/tramadol 25/75 mg [13].

Se han realizado análisis adicionales sobre los resultados proporcionados por los

ensayos DEX-TRA-04 y DEX-TRA-05, sobre una población de 933 pacientes para evaluar el

efecto de la combinación de ambos principios activos. Con estos análisis se demostró para el

DEX-TRA-04 una eficacia superior sobre el dexketoprofeno de 25 mg, y tramadol de 100 mg

(p<0.0001) y para DEX-TRA-05 (p<0.0001).

Viendo los resultados que se están obteniendo con esta asociación, que lleva tan solo

desde el año 2016 comercializada, cabe esperar la próxima comercialización de otras formas

farmacéuticas que contengan ambos principios activos.

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PARACETAMOL Y SU ASOCIACIÓN CON TRAMADOL

El paracetamol es considerado analgésico de elección para el tratamiento del dolor

moderado agudo y crónico. Es un fármaco que pertenece a la clase III BCS, por lo que

presenta una alta solubilidad y una baja permeabilidad. Este principio activo se presenta

formulado junto al tramadol en dosis de 75/650 mg y de 37,5/325 mg. Esta asociación se

encuentra comercializada como comprimidos recubiertos con película, comprimidos

efervescentes y como comprimidos bucodispersables. La autorización de la primera

asociación de la dosis 37,5/325 mg fue comercializada por primera vez en 2002 bajo el

nombre de Zaldiar y la dosis de 75/650 mg tiene fecha del 2012. Los primeros genéricos

autorizados datan del 2011 [3].

Figura 4/ Año de comercialización de las formas farmacéuticas de paracetamol+tramadol [3].

Las Cmáx y las Tmáx, de esta asociación no se ven afectadas por la administración

concomitante de ambos principios activos, del mismo modo es importante conocer que este

compuesto puede administrarse con independencia de las comidas, ya que estas no afectan a

la Cmáx.

La biodisponibilidad del tramadol tras la primera administración es del 75% y tras

administración repetida llega al 100%. Este opioide menor, se comercializa como único

principio activo en un medicamento, además de encontrarse formando parte de asociaciones

con otros principios activos. En estas asociaciones el tramadol se formula como gotas orales

en solución, cápsulas duras de liberación prolongada, solución inyectable y comprimidos de

liberación prolongada, en dosis que oscilan desde 50 mg de cápsulas duras hasta los 400 mg

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Comprimidosrecubiertos

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Año de comercialización de formas farmacéuticas paracetamol+tramadol

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en comprimidos de liberación prolongada.

El 13 de julio de 2016 se autorizó una nueva asociación de paracetamol y tramadol, en

dosis de 325 y 37,5 mg respectivamente. La innovación presentada por este nuevo

medicamento radicaba en su forma farmacéutica ya que es la única asociación en forma de

comprimidos bucodispersables. Estas formulaciones son conocidas por las siglas FDDT´S

(Fast Dissolving Disintegrating Tablets) y presentan diferentes ventajas como: mayor

facilidad de administración a pacientes con dificultades en la deglución, son formas

farmacéuticas muy aceptadas por el paciente, aumentan la biodisponibilidad del principio

activo, y suponen una nueva alternativa para la industria farmacéutica [15].

La formulación presentaba numerosas dificultades, una de las mayores es el sabor del

tramadol, ya que es un principio activo muy amargo. En relación a este problema existía un

estudio previo, del año 2009, cuyo objetivo era el desarrollo de nuevas formas

bucodispersables de tramadol capaces de enmascarar su sabor y que presentasen una elevada

resistencia a la rotura y bajos tiempos de desintegración. El estudio concluyó que el sabor

amargo puede ser enmascarado formando un complejo con una resina de intercambio iónico

(Tulsion335) y el empleo de un desintegrante (crospovidona) y un aglutinante (Gelucire

39/01), cuyo punto de fusión está próximo a temperaturas corporales. Con el uso de estos

excipientes de obtenían comprimidos mecánicamente fuertes y con una rápida desintegración.

Se usaron modelos estadísticos que fueron validados y confirmaron las conclusiones [16]. Por

lo tanto, con estos resultados se comprobó que se pueden preparar comprimidos

bucodispersables de tramadol y cuatro años después se comercializó un comprimido

bucodispersable de paracetamol y tramadol [3].

Antes de su aprobación la AEMPS, publicó el Public Assesment Report del Paxiflas®

37,5 mg/325mg comprimidos bucodispersables. En el apartado de bioequivalencia del mismo

se recogen los resultados de un estudio presentado por el fabricante (ARL/ 13/448), para

demostrar su bioequivalencia con el producto de referencia (Zaldiar® 37,5 mg/325 mg

comprimidos recubiertos con película). En este estudio se demostraba la bioequivalencia de

Paxiflas con Zaldiar, con un intervalo de confianza del 90%, en cuanto a la concentración

plasmática máxima y el AUC, tanto del paracetamol como del tramadol tras su administración

con agua o sin ella. Además en este informe de evaluación pública se afirma que no se han

encontrado diferencias clínicamente significativas en cuanto a la Tmáx entre los comprimidos

bucodispersables y los comprimidos recubiertos con película [17].

En el año 2014 se aprobó la comercialización de 5 genéricos de esta asociación bajo la

forma farmacéutica de comprimidos efervescentes. La aprobación y posterior

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comercialización de tantos principios activos bajo esta forma farmacéutica, en tan corto

periodo de tiempo, se debe a la exención de la que gozan estos comprimidos al tratarse de una

formulación de liberación inmediata. Esta exención se basa en la guía europea Guideline on

the investigation of bioequivalence (CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev. 1/Corr**), al tratarse de

comprimidos efervescentes, y por tanto ser una solución oral en el momento de la

administración, a la misma concentración que el producto de referencia. Así, para esta forma

farmacéutica, el laboratorio está exento de realizar estudios de equivalencia siempre y cuando

la cantidad de excipientes que puedan afectar a la biodisponibilidad sea la misma que en el

producto de referencia [18].

En cuanto a las concentraciones plasmáticas máximas obtenidas y el tiempo que se tarda

en alcanzarlas según la forma farmacéutica empleada, destacan los valores obtenidos al usar

comprimidos efervescentes. Estos comprimidos presentan una Cmáx para el tramadol de 94,1

ng/mL con un Tmáx de 1,1 horas y 4,0 µg/mL y 0,5 horas para el paracetamol. En

contrapartida de los datos obtenidos por el resto de formulaciones (comprimidos recubiertos

con película y comprimidos efervescentes) que presentan una Cmáx de 64,3 ng/mL en un

tiempo de 1,8 horas para el tramadol, y 4,2 µg/mL y 0,5 horas para el paracetamol. Estos

datos demuestran la importancia de la forma farmacéutica en la combinación del paracetamol

y el tramadol en un mismo medicamento. Por lo tanto se demuestra que no se ven afectados,

ni su Cmáx ni su Tmáx por la administración concomitante de ambos principios activos. Por

otro lado cabe resaltar que se puede administrar el medicamento con independencia de las

comidas, ya que el alimento no afecta a su Cmáx.

6. DISCUSIÓN

Tras lo expuesto hasta el momento cabe comparar el tiempo que tardan en alcanzar su

concentración plasmática máxima todos los compuestos analizados en el trabajo. Del mismo

modo se puede establecer una comparación de las asociaciones de paracetamol+tramadol y

dexketoprofeno+tramadol, con el objetivo de determinar con cuál de ellas obtenemos una

Cmáx de tramadol superior. También se debe realizar una comparación de las formas

farmacéuticas empleadas para ver cuál presenta mejores prestaciones.

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Como ya se ha expuesto solo existe un medicamento comercializado que emplee

dexketoprofeno y tramadol. Este puede ser comparado con la combinación de paracetamol y

tramadol en comprimidos efervescentes, basándonos en que ambas combinaciones tardan un

tiempo similar en alcanzar su concentración plasmática máxima. Realizar esta comparación

con el resto de formas farmacéuticas en las que encontramos formulado el paracetamol junto

con tramadol carece de sentido ya que con todas ellas tardamos casi un 100% más en alcanzar

la concentración máxima plasmática. En la siguiente tabla están recogidos los datos de

Enanplus®, Tramadol/Paracetamol 37.5/325 mg y Zaldiar® comprimidos efervescentes:

C máx T máx (Horas)

Enanplus® 75 mg/25

mg comprimidos

recubiertos con pelicula

Tramadol 208-280*10-6

g/L 1.6-2

Dexketoprofeno 2.3-3.86 g/mL 0.5 (0.25-1)

Tramadol/Paracetamol

37.5/325 mg comprimidos

recubiertos con película

Tramadol 64.3-55.5*10-6

g/L 1.8

Paracetamol 4.2 µg/mL 0.9

Zaldiar® 37.5/325 mg

comprimidos

efervescentes

Tramadol 94.1*10-6 g/L 1.1

Paracetamol 4.0 µg/mL 0.5

Tabla 1/ Propiedades faramcocinéticas del Enanplus, Zaldiar y tramadol/paracetamol [3].

Podemos ver, por los datos de la tabla, que el Enanplus® posee una Cmáx de

tramadol entre un 221 y un 297% superior a la presentada por Zaldiar®. Esta diferencia se

debe a que el primero contiene el doble de tramadol que el segundo (ya que el tramadol

presenta una farmacocinética lineal en concentraciones terapéuticas), pero también podría

influir significativamente la forma farmacéutica en la que se presentan.

Teniendo en cuenta que las Cmáx obtenidas con cápsulas duras de 25 mg

dexketoprofeno son un 20% superiores a las obtenidas con comprimidos de la misma dosis de

dexketoprofeno, se debe contemplar los posibles beneficios que se obtendrían por la

formulación conjunta de dexketoprofeno y tramadol en forma de cápsula. Esta posibilidad

parece ser una opción viable ya que el tramadol presenta la misma Cmáx y Tmáx en su

formulación como cápsula dura de liberación prolongada de 100 mg que como comprimido

de liberación prolongada de 100 mg (Cmáx: 141±40 ng/mL; Tmáx: 4.9 h). Además en la

ficha técnica del Enanplus® se recoge que la administración concomitante de ambos

principios activos no tiene ninguna influencia en los parámetros farmacocinéticos. Con estos

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datos cabría esperar una Cmáx superior de dexketoprofeno tras la administración de la misma

dosis, lo que nos permitiría disminuir la misma consiguiendo los mismos efectos analgésicos,

pero disminuyendo los efectos adversos y por tanto mejorar el perfil de seguridad del

fármaco.

Otro punto a tener en cuenta es que la biodisponibilidad el tramadol es del 75% en la

primera administración, pero que esta alcanza valores cercanos al 100% tras administraciones

repetidas, lo que nos permite alcanzar mayor concentración del fármaco tras la administración

de la misma dosis.

En cuanto a la asociación del paracetamol con tramadol vemos que la forma

farmacéutica que presenta mejores datos farmacocinéticos es la que se presenta en

comprimidos efervescentes (37,5 mg tramadol/325 mg paracetamol).

En referencia al naproxeno aunque en la actualidad no presenta asociación con el

tramadol, debido a los estudios que ya se han realizado, no sería sorprendente la aprobación

de la misma a corto-medio plazo. Este principio activo está demostrando diferentes perfiles

farmacocinéticos según los recursos tecnológicos empleados en la fabricación y producción

del medicamento, por lo que presenta amplias posibilidades de investigación. Aun así de los

tres principios activos estudiados es el que tarda más tiempo en alcanzar su concentración

sérica máxima, pero hay estudios prometedores para disminuirlo. Cabe destacar la

importancia de recursos utilizados que nos permiten dirigir el fármaco al lugar de acción

deseado, obteniendo así mayores concentraciones en el lugar buscado, y menos reacciones

adversas, sobre todo a nivel gastrointestinal.

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7. BIBLIOGRAFÍA

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[17] «Informe de evaluación pública Paxiflas 37.5 mg/325 mg tabletas

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[18] «Informe Público de Evaluación Tramadol / Paracetamol STADA Genericos 37.5 mg/325 mg,» 26 Agosto 2014. [En línea]. Available: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ipe/79212/IPE_79212.pdf. (Marzo, 2018)

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