Los TRK en el sistema nervioso Por: QFB Alejandra Sánchez González

EL T O X I Q U I T O

H ace  algunos años  la  inves‐tigadora  italiana  Rita Levi‐Moltacini  observó y describió  la existencia de  una  sustancia  que regula  la  sobrevivencia y  maduración  de  las  neuronas  en  desarrollo en  el  sistema  nervioso periférico,  el  factor  de crecimiento  nervioso (NGF)[1].  A  partir  de  este  hallaz‐go  se  encontraron  sus‐

tancias parecidas al NGF en el  sistema  nervioso  central a las que se les denominó   

Primavera 2010. Volúmen no. 18 BENEMERITA UNIVERSIDAD AUTONOMA DE PUEBLA Facultad de Ciencias Químicas Departamento de Farmacia

Laboratorio de Neurofarmacología EDITOR: Dr. I. Daniel Limón Pérez de León Jefe del Laboratorio de Neurofarmacología

AAVISOS

• Examen de Maestría en Bioquímica y Biología Molecular por QFB. Lau-ra Ortega Hernández 

  Ver página. 12 

• Examen de Licenciatura pQFB Eleazar Ramírez Hernández

Ver página. 12

una  taza  de  café).  La cafeína  se  encuentra en  muchos  productos de  consumo  cotidiano  como el café, el té, be‐bidas de cola y algunos fármacos  empleados para el dolor...               

 

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L a cafeína es la dro‐ga psicoactiva más popular  del  mundo.  Esta droga  es  tolerada  legal  y culturalmente  en  todas  las 

La cafeína Por: QFB Carolina Serrano García

sociedades.  Una  perso‐na  consume  al  día  un promedio  de  70 mg  de cafeína  (equivalente  a 

neurotrofinas.  

Pero… ¿Cómo es que  las neurotrofinas  son  reco‐nocidas  por  nuestras células nerviosas?  y más interesante  aún  ¿Cómo es  que  éstas  sustancias son  capaces  de  comuni‐car el mensaje de vida o muerte para cada una de ellas?...   

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CONTENIDO

Los TRK en el siste-ma nervioso 1

La cafeína 1

Modelos experimen-tales para evaluar el aprendizaje y la me-moria

2

¿Y la memoria? 2

El ajo como antioxi-dante 3

MPP+: Herramienta experimental en el estudio de la enfer-medad de Alzheimer

10

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EL TOXIQUITO. Vol. No. 18 Página 2

¿Y la memoria? Por: QFB Gumaro Galindo Paredes

E l  hombre  primitivo como  el  actual,  se han  preocupado  por  dejar un  testimonio  material  de sus vivencias ya sea en pin‐turas  rupestres,  jeroglífi‐cos, escrituras, etc.. Así en cualquier época y cultura el humano maneja  algún  vo‐cablo genérico para referir‐se  al  proceso  de  intentar evocar  mentalmente  un acontecimiento pasado.  

En el México Prehispánico se dice que existía el aparato ad‐ministrativo de Moctezuma conocido como  los mensajeros parlantes o “repetidores de palabras” capaces de memorizar largos  mensajes  que  podían  recitar  íntegros,  siempre  y cuando no se les interrumpiera en cuyo caso debían comen‐zar nuevamente su recitación. Y si nos preguntamos que es lo que hacía que estas personas recordaran toda esa infor ‐  

mación? Es decir,  ¿Qué es  la memoria? Ahora gracias a diversos  estudios  podemos  decir  que  la memoria  es  un sistema  de  almacenamiento  y  recuperación  de  la  infor‐mación útil para la sobre vivencia.   El primer estudio sobre la memoria lo realizo  T. Ribot, sin embargo fue hasta principios del siglo XX, cuando se rea‐lizaron  los  primeros  estudios  experimentales  que  res‐pondían esta pregunta. GE Muller y A Pilzecker analiza‐ron  experimentalmente  la memoria, posteriormente  en  1949 Hebb presenta su teoría acerca de  los procesos ce‐rebrales que sirven de sustrato a las funciones cognitivas, incluida  la memoria. Así durante  los últimos 100 años se han  realizado  muchísimos  estudios   para  comprender este procesos, pues  existe gran polémica entre  los  con‐ceptos conexionistas, deterministas y localizacionistas de la memoria, por una parte y los antilocalizacionistas de la memoria  por otra parte.  Recientemente todos  los estudios apoyan  la  idea de que existe una multiplicidad de  sistemas,  y  con  la  ayuda de registros electrofisiológicos y magnetológicos podremos hallar más respuestas a tantas interrogantes... 

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“Modelos experimentales para evaluar el aprendizaje y la memoria”

Por: QFB Patricia de la Cruz Vázquez

“La memoria no es una sensación, ni un juicio, sino un estado o afección de uno de los dos cuando ha pasado un tiempo. No hay memoria del ahora en un ahora, como ya se ha dicho,

sino que de lo presente hay sensación, de lo venidero, expectativa, y de lo ocurrido recuerdo. Por ello, todo recuerdo implica un lapso de tiempo, de forma que los animales que perciben el tiempo

son los únicos que también recuerdan y lo hacen con aquello que perciben en el tiempo”. (Aristóteles)

La memoria  y el aprendizaje son proce‐sos que si bien  no actúan por separado, si son diferentes ya que   el aprendizaje es  el  proceso  por  el  cual  nosotros  y otros animales adquirimos conocimien‐to sobre el mundo, mientras que la me‐moria  es  la  retención  o  el  almacena‐miento de dicho conocimiento.  Cuando se adquiere un tipo de informa‐ción y se considera de interés es reteni‐da y transferida a  la memoria   de corto plazo  en  la  cual  se  retiene  durante  un periodo de tiempo mayor que va de 20 a 30 segundos   y si esta es valorada de acuerdo  a  su  interés  e  importancia  es transferida a la memoria de largo plazo y  tal  información de acuerdo a su  rele‐vancia se conserva por horas, días, me‐ses o toda la vida... 

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EL TOXIQUITO. Vol. No. 18 Página 3

S eguramente    has  escuchado  al ajo  entre  los  remedios  caseros de  la  abuela,  como  parte  de  algún producto  naturista,  o  simplemente como ingrediente en la comida, pero ¿De verdad  tiene utilidad  terapéu‐tica?   El ajo cuyo nombre  científi‐co es   Allium sati‐vum    es  una  de las  plantas  más 

antiguamente  cultivadas  y  se  le atribuyen  diferentes  propiedades entre  las que  se encuentran  las  si‐guientes: 

♦ Antimicrobiano ♦ Antibiótico  ♦ Hipolipémico ♦ Antiartrítico  ♦ Hipoglucemiante ♦ Antitumoral  ♦ Antioxidante 

Se sabe que el ajo contiene una gran cantidad  de  compuestos  organosul‐furados   entre ellos los sulfoxidos de S‐alquil‐L‐cisteína,  γ‐glutamil‐S‐alquil‐L‐cisteínas,  otros  como  γ‐glutamil‐metionína    y  γ‐glutamil‐S‐alilmercaptocisteína responsables de los  beneficios  antes  mencionados, entre los que destacan su poder anti‐oxidante...             

                                  Sigue pág. 8

 

del organismo, pero en el sistema nervioso encontramos principalmente  tres  tipos  que  tienen  especificidad  por neurotrofinas diferentes (Figura 1): Trk A  que reconoce al factor de crecimiento neuronal (NGF), Trk B receptor para el factor de crecimiento derivado del cerebro (BNDF) y la neurotrofina 4/5 (NT‐4/5) y el Trk C que reconoce a la neu‐rotrofina 3 (NT‐3). La NT‐3 también es reconocida por el Trk A y el Trk B [3].   MECANISMO DE ACTIVACION DE LOS TRK  Para que los Trk se activen y promueva la sobrevivencia y maduración de  las neuronas es necesario que sigan el si‐guiente mecanismo: 

 • Unión de dos neurotrofinas   a  los dominios extracelu‐

lares de dos monómero Trk. • Dimerización:  Los  monómeros  de  Trk  forman  un 

dímero cuando las neurotrofinas se han unido a su do‐minio extracelular. Esta fase permite  la activación del dominio cinasa del receptor. 

• Auto‐fosforilación: uno de  los dominio tirosina cinasa de dímero formado fosforila  los resíduos de tirosina y treonina  ubicados  en  el  otro  dominio  intracelular  y viceversa. (Figura 2)

 Este último fenómeno es crucial para la activación por  

Las neurotrofinas son reconocidas por  la fracción extrace‐lular de monóneros transmembranales con un dominio tiro‐sina cinasa citosólico. Este dominio intracelular tiene la ca‐pacidad de catalizar la trasferencia de un grupo fosfato del ATP a grupos hidroxilo de los aminoácidos tirosina o treo‐nina,  ubicados  en  otro  dominio  citosólico  o  en  proteínas cercanas a este  receptor. Debido a esta  capacidad, estas proteínas se conocen como receptores tirosina cinasa o Trk [2].  

La actividad tirosina cinasa del receptor es importante por‐que  promueve  la  formación  de  nuevas  células;  el  creci‐miento y diferenciación de estas, además de procesos de sobrevivencia o muerte celular programada. Todo esto con la finalidad de mantener a nuestro organismo ¡vivo! 

         

Existen receptores tirosina cinasa en los distintos sistemas 

Viene de pág. 1… Los TRK en el sistema nervioso

Figura 1: Tipos de Trk en sistema nerviosos y la interac‐ción con las neurotrofinas 

¡El ajo como antioxidante! Por: QFB Olga Lidia Hernández López

fosforilación de diferentes proteínas implicadas en las cas‐cadas de señalización hacia el  interior de  la célula que de‐penden del tipo de Trk activado y de la neurotrofina que lo activó. 

La  activación  de  las  diferentes  cascadas  de  señalización resultará en la expresión de genes implicados en el control de  la  sobrevivencia,  diferenciación  y  crecimiento  celular, en los que la familia de los Trk juega un papel clave (Fig. 3)     

EFECTOS TÓXICOS DE LA ACTIVACIÓN DE LOS TRK  La activación de los Trk desencadenan cascadas de señali‐zación  tan  imprescindibles  para  las  células  que,  cuando estos  receptores  sufren una  sobre‐estimulación por parte de  las neurotrofinas, se desarrollan alteraciones muy gra‐ves sobre la expresión de genes. De manera que  la forma‐ción  y crecimiento de nuevas células se acelera, propician‐  

Figura 2: Mecanismo de activación de los Trk. 

Figura 3: Los receptores Trk A, Trk B y Trk C activan al menos tres cascadas de señalización diferentes: PI3K/Akt promueve la sobrevi‐vencia celular; Ras/MAPK participa en la diferenciación celular y 

PLCγ/PKC implicada en procesos de plasticidad neuronal. 

do que se agreguen y se formen tumores. Como conse‐cuencia,  se  generan  cuadros  de  cáncer,  neoplasias  o neuroblastomas [4].  En contraste, la deficiencia de neurotrofinas que estimu‐len a los Trk en el sistema nervioso durante el desarrollo o en un cerebro adulto, ocasiona que  las neuronas mue‐ran debido a la falta de un soporte trófico adecuado que las mantenga funcionales. Es entonces cuando en el sis‐tema nervioso se genera un proceso de neurodegenera‐ción [3].  PAPEL DE LOS TRK EN EL TRATAMIENTO DE ENFER‐MEDADES NEURODEGENERATIVAS  El  conocimiento  sobre  los Trk ha  sido de gran utilidad para el tratamiento de enfermedades neurodegenerati‐vas como el Parkinson y Alzheimer, ya que existen trata‐mientos farmacológicos que consisten en la administra‐ción de neurotrofinas en áreas involucradas con la perdi‐da de la actividad motora y la memoria en estos padeci‐mientos. Sin  embargo,  estas  sustancias presentan una baja biodisponibilidad  para cruzar la barrera hematoen‐cefálica. Además, debido a su naturaleza polipeptídica, la degradación proteolítica de las neurotrofinas les con‐fiere un  tiempo de vida media muy corto por  lo que es necesaria su administración continua  [2, 4]. Esto repre‐senta  una  desventaja  que  limita  la  utilización  de  este tratamiento. Actualmente, las nuevas propuestas terap‐éuticas van dirigidas a  la evaluación de sustancias simi‐lares a las neurotrofinas que sean capaces de interactuar con  los  receptores Trk y desencadenar cascadas de se‐ñalización  para  la  sobrevivencia  celular.    También  se busca que tengan un tiempo de vida media prolongada y que pueda ser administrado de manera segura, de tal forma que este pueda encontrarse en SNC    sin necesi‐dad de recurrir a cirugías costosas y de alto riesgo. 

EL TOXIQUITO. Vol. No. 18 Página 4

REFERENCIAS 1.- Levi-Moltacini R. y Angeletti PU. 1968. Nerve growth fac-tor. Physiol Rev. 48(3):534-69. 2.- Costoya JA. 2006. Receptores tirosina quinasa. En VM. Arce et col. (Ed) Endocrinología (pp. 44-48) Santiago de Compostela. 3.- Purves D. 2004. Costruction of Neural Circuits. En D. Pur-ves et cols (Ed) Neuroscience (pp. 527-555) Massachusetts, U.S.A. 4.- Fiszman ML. 2003. Neuroprotección y factores neurotrófi-cos. Revista Neurología Argentina. 28:6-10

EL TOXIQUITO. Vol. No. 18 Página 5

Las leyendas señalan que el descubrimiento del café se dio en  convento  de  Arabia.  Los  pastores  describían  que  las cabras que habían comido los frutos de la planta se excita‐ban y retozaban toda la noche en vez de dormir. El prior al reflexionar  los  largos  periodos  de  oración  que  debía  en‐frentar pidió a  los pastores que recogieran  los frutos para preparar una bebida.   

El consumo de la cafeína contenida en dos tazas promedio de café puede producir efectos suaves como un aumento en el grado del estado de alerta, aumento de  la tempera‐tura corporal y la fuerza de contracción cardiaca, así como en  la  producción de  orina  y  en  la  segregación de  ácidos gástricos.  

La cafeína es un alcaloide que pertenece al grupo de las n‐metilxantinas, estas  son drogas estimulantes del  sistema nervioso central, provocan un incremento en la alerta y en la vigilia, un  flujo de pensamiento más  rápido y claro,  in‐crementa  la atención y mejora de  la coordinación corpo‐ral.   

MECANISMO DE ACCIÓN  

La cafeína puede cruzar  fácilmente  la barrera hematoen‐cefálica, una vez en el cerebro actúa como un antagonista no  selectivo  del  receptor  de Adenosina  aumentando  las concentraciones de AMPc y GMPc. 

La cafeína actúa antagonizando el receptor de Adenosina  incrementando así las concentraciones de AMPc 

 

La  Adenosina  se  encuentra  en  casi  cualquier  parte  del cuerpo, debido a que desempeña un papel fundamental  

Viene de pág. 1 … La cafeína

en el metabolismo energético relacionado al ATP, pero en el cerebro  la Adenosina desempeña funciones espe‐ciales.  Varias clases de receptores de Adenosina han sido des‐critos, cada una con ubicaciones anatómicas diferentes. Los  receptores  A1  están  ampliamente  distribuidos  y actúan inhibiendo la absorción de calcio. Los receptores A2A  están  densamente  concentrados  en  los  ganglios basales, un área que desempeña un papel crítico en el control  del movimiento. Hay  evidencia  de  que  los  re‐ceptores A  2A  interactúan con el sistema dopaminérgi‐co, el cual está  involucrado en el estado de vigilia y re‐compensa.   Se sabe que  la cafeína tiene  la capacidad de  inhibir  las fosfodiesterasas  de  nucleótidos  cíclicos  (PDE).  Estas enzimas catalizan  la degradación de AMP y GMP cícli‐cos  hasta  las  formas  de  5’‐AMP  y  5’‐GMP  respectiva‐mente. La inhibición de las fosfodiesterasas hace que se acumulen AMPc  y GMPc  y  con  ello  se  intensifique  la transducción de señales a  través de  las vías en  las que intervienen, lo que da como resultado una mayor activi‐dad celular. 

 

Metabolismo del AMPc y GMPc y sus fosfodiesterasas 

EL TOXIQUITO. Vol. No. 18 Página 6

CAFEÍNA   COMO TERAPÉUTICA EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER 

 

En años  recientes ha  resurgido el  interés por  la cafeína, metilxantinas  naturales  y  sus  derivados  sintéticos    en aplicaciones terapéuticas.  

The Byrd Alzheimer's Center  and Research  Institute de Florida  señalan  que  una  dosis  de  cafeína  equivalente  a cinco tazas diarias logró mejoras en la memoria en la en‐fermedad de Alzheimer.  

En el estudio  realizado por este  Instituto  fueron utiliza‐dos 55 ratones Swiss‐Webster alterados genéticamente para desarrollar en la vejez problemas de memoria como los que se presentan en  la enfermedad de Alzheimer. A la mitad de los ratones se les suministró durante 2 meses 1.5 mg de cafeína diarios, el equivalente a 500 mg para un ser humano. Los cerebros de los ratones que tomaron cafeína experimentaron una reducción de cerca del 50% en los niveles de Beta‐amiloide, una sustancia que forma las  placas  características  de  la  enfermedad  de  Alzhei‐mer.  

Se cree que hay mayores esperanzas de combatir el Alz‐heimer si se trata en una fase temprana, por lo que la ca‐feína debería administrarse preferentemente en  las eta‐pas iniciales de la enfermedad.   Debemos  seguir  investigando  respecto  al  tema,  vale  la pena continuar con las aportaciones y descubrimientos en torno a esto, mientras tanto los amantes del café pueden tener una nueva excusa para tomarse una tacita extra. 

REFERENCIAS

1. Goodman Gilman, Alfred. Las bases farmacológicas de la terapéutica. Vol. I. Décima Edición. Editorial Mc Graw Hill. Mexico 2001.

2.

2. J. Mycek, Mary. Farmacología. Segunda Edición. Editorial Mc Graw Hill. Mexico 2004

3. G. W. Arendash et al. /Caffeine protects Alzheimer’s mice

against cognitive impairment and reduces brain b-amyloid production/ Neuroscience 142 (2006) 941–952.

estudio de  los depósitos del Aβ presentes en las placas neuríticas  de  los  tejidos    cerebrales,  para  ello  se  han diseñado diversos estudios en animales principalmente en roedores en los cuales se reproduce el modelo de la EA y se trata de revertir el daño causado por el Aβ   o bien evaluar el daño producido en  la EA y así conocer su mecanismo de patogenicidad.  

Para  esto  se  han  utilizado  modelos  experimentales  que sirven para evaluar  los procesos cognitivos tal co‐mo el modelo de  campo abierto, el  test de  reconoci‐miento de objetos y el test de reconocimiento social, el laberinto acuático de Morris, el  laberinto en Y, y otros tipos de laberintos que a continuación se mencionan.   Estos son unos de  los modelos empleados para  la eva‐luación de  la memoria  los cuales son una herramienta eficaz  para el estudio del daño en el aprendizaje y la  

Viene de la pág. 2...“Modelos experimentales para evaluar el aprendizaje y la memoria ”

El déficit de  la memoria en el ser humano es de gran  impor‐tancia,  por  ejemplo  en  la  en‐fermedad  del  Alzheimer  (EA) en donde se presentan conse‐cuencias  dramáticas  para  el paciente y  su entorno, ya que los pacientes con  la EA sufren de  una  perdida  progresiva  de la cognición y de otras capaci‐dades mentales que  los  llevan a  la  incapacidad  de  realizar  las  actividades  diarias  de  la vida, alteración en el estado de ánimo y de conducta ge‐nerando  pérdida  en  la memoria  que  culmina  con  la  de‐mencia total. De ahí el interés de conocer los mecanismos por los cuales afecta tan severamente la EA.  

Hasta nuestros días lo más relevante de la EA ha sido el  

EL TOXIQUITO. Vol. No. 18 Página 7

El  laberinto acuático de Mo‐rris  fue  diseñado  para  eva‐luar  el  aprendizaje  y  la me‐moria espacial  

El  radial  de  brazos  puede tener 8, 12 ó 16 brazos y es utilizado  para  evaluar  la memoria  de  corto  y  largo plazo. 

Este  test  de  reconoci‐miento de objetos es uti‐lizado para evaluar la me‐moria de corto plazo. 

El test  de reconocimiento social es utilizado  para eva‐luar la memoria de corto plazo. 

memoria, además de  que nos permiten conocer cuáles son las bases bioquímicas de la EA o si hay algún otro meca‐nismo por el cual se pueda restaurar  ese deterioro en la memoria que se da con tal severidad y por tanto también pro‐poner nuevas terapias para revertir, frenar o bien minimizar el daño causado. 

REFRENCIAS

1.- Kandel E. et al. Neurociencia y conducta. Ed. Prentice Hall 2000; 2.- Ortega L. 2007. Efecto de la fracción 25-35 de la amiloide –b sobre los niveles de oxido nítrico, la memoria espacial y las pro-teínas de choque térmico en el hipocampo de rata. Tesis de licenciatura, Facultad de Ciencias Químicas Buap. 3.- Duo Jin. Nature Publishing Group.CD38 is critical for social behaviour 2007. 4.- Buckley F, Sacks B. Drug treatment improves memory in mice, Down Syndrome Research and Practice. 2007; 5. Jürgen Götz and Lars M. Ittner. Animal models of Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia . Nature Publising Group 2008.

El  laberinto  en Y  es  similar  al laberinto en T pero   con  la di‐ferencia de que el laberinto en Y tiene los tres brazos iguales, es  utilizado  para  evaluar  el aprendizaje y la memoria. 

El  laberinto clásico es utiliza‐do para evaluar que tan rápido aprenden  las  ratas y asi cono‐cer  como  va  disminuyendo  el numero  de  errores  conforme transcurre el tiempo. 

El  laberinto múltiple  en  T  es una  combinación  de  varios laberintos en T  de tal manera que  lo hace mas complejo, es utilizado  para  evaluar  el aprendizaje  y  la memoria es‐pacial. 

El  laberinto  elevado  en  cruz es  ampliamente  utilizado  en estudios  de  ansiedad,  y  se evalúa  el  tiempo  y  las  veces que  la  rata permanece en ca‐da brazo.  

El modelo  de  campo  abierto es utilizado para medir activi‐dad motora y también es fre‐cuentemente  utilizado  para medir procesos ansiolíticos. 

El  laberinto  Barnes  fue  di‐señado  por    Carol  Barnes para evaluar el aprendizaje  y memoria espacial en roe‐dores.  

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Actualmente  hablar de  antioxidantes  se  ha  vuelto  algo común,  se  sabe que en un desequilibrio entre  las espe‐cies reactivas de oxigeno y  las antioxidantes (estrés oxi‐dativo) tiene como   manifestación el   daño y muerte ce‐lular.  Por ello se recomienda el consumo de  antioxidan‐tes  como el extracto de ajo  ya que     ayuda   a evitar el estrés oxidativo.  La S‐alilcisteína  (SAC) compuesto en mayor cantidad                    

 

 

 

Se  han  reportado  también  estudios  que  muestran  un restablecimiento  en  las  concentraciones  de  glutatión (GSH)   y enzimas antioxidantes como  la superoxido dis‐mutasa  (SOD),  catalasa  (CAT),  glutatión  peroxidasa (GPx) y glutatión reductasa (GR),   ante un daño como lo es   exposición a agentes tóxicos, previniendo así  la  lipo‐peroxidacidación, oxidación proteica  y nitración en dife‐rentes  órganos  como  hígado,  riñones,  pulmones,  co‐razón  y  cerebro,  es  decir  el  órganos  con  alta  actividad biológica.  

A  nivel  de  sistema  nervioso  central,  su    intervención  como antioxidante previne la atrofia  causada por perdi‐da neuronal incrementando  la supervivencia y plastici‐   

en el extracto añejo de ajo es un potente antioxidante , este compuesto se absorbe por vía gastrointestinal  con  un tiempo de vida media  de 10 horas. Se ha encontra‐do en estudios  tanto  in vitro  como  in vivo que   en un daño generado por  estrés oxidativo la SAC  actúa atra‐pando  a  las  especies  reactivas  de  oxígeno  como  son: O2

‐ ,OH‐,   H2O2 y OONO‐, de esta forma estaría contri‐

buyendo al mantenimiento del equilibrio  redox.                  

  

dad   neuronal en hipocampo  (un área del cerebro aso‐ciada con el aprendizaje y memoria)   de rata,  lo que si‐guiere que su papel no se  limita a  la de poderoso anti‐oxidante,  sino  también  como  un  agente  neurotrófico, por ello se esta estudiando como una posible terapéuti‐ca para la enfermedad  de Alzheimer.    La SAC  también a  sido estudiada  sobre modelos em‐pleados  para  la  enfermedad  de  Parkinson,  específica‐mente con 6‐OHDA encontrándose en estos una dismi‐nución en   la asimetría motora dependiente de la dosis y una disminución en  la  lipoperoxidación y daño mito‐condrial.   

 

Viene de la pág. 3 ...¡El ajo como antioxidante!

Fig. 2 En condiciones normales la producción de especies reactivas de oxigeno es equilibrado por las especias antioxidantes   

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Hay mucho que estudiar aún sobre este y otros compues‐tos del ajo, mientras tanto te invitamos a que si no inclu‐yes en  tu dieta al ajo  lo hagas ya que ahora conoces  los múltiples beneficios entre muchos otros que este propor‐ciona. 

REFERENCIA

1. Garlic Consumption and Health Editores. Mihail Pacurar and Gavril Kerejci

El aprendizaje es un proceso de adquisición de la informa‐ción y la memoria es la  consecuencia. Si pensamos en el concepto de  “recordar”  sabemos  que  primero debemos adquirir,  retener y almacenar diversos  tipos de  informa‐ción y que estos se pueden almacenar de diversas mane‐ras, así también podemos recuperar esta información  de varios modos, por lo que en los últimos 20 años se ha cla‐sificado a la memoria en varios tipos, de acuerdo a su du‐ración. Memoria  sensorial  aquella  que  se  da  cuando  se percibe un estimulo a través de los sentidos.  La memoria a corto plazo la cual nos permite recordar un número te‐lefónico unos segundos después de haber  recibido  la  in‐formación.  Memoria  de  trabajo,  cuando  repetimos  un procedimiento  después  de  muchas  veces.  Por  último mencionaremos la memoria a largo plazo la cual requiere un  gran  estímulo  o  de  un  entrenamiento  para  perdurar esta información por mucho tiempo.  La memoria es un evento muy complejo que se lleva aca‐bo en zonas específicas del cerebro, de tal forma que  los investigadores  en  el  área  empezaron  a  plantearse  pre‐guntas de cómo los humanos somos capaces de recordar un hecho pasado,  las preguntas comunes hasta hoy son ¿Cómo se  lleva acabo, el almacenamiento de  la  informa‐ción?, ¿Dónde se  lleva acabo?, ¿Qué moléculas están  in‐volucradas?,  ¿Cómo  podemos  evocar  la  información?,... etc.   El aprendizaje y  la memoria son  los pilares para co‐nocer el funcionamiento del cerebro. Se dice que sin me‐moria no podríamos vivir, ya que sin ella,  los órganos de los sentidos solo percibirían estímulos, pero estos pasa‐ rían sin dejar huella en nosotros.   

Viene de la pág. 2 ...¿Y la memoria? De  la memoria se desconoce el mecanismo que  justifique las áreas donde se  lleva acabo el procesamiento de  la  in‐formación, sin embargo se sabe que involucra a diferentes áreas, en particular a zonas del sistema límbico, se postula que siga el siguiente curso: Hipocampo, amígdala, corteza entorrinal, corteza cerebral, esto es sabido gracias a  la  in‐vestigación realizada con animales de experimentación. 

Fig.2 El esquema muestra reacciones necesarias para la memoria. (VGCC) canales de calcio dep‐voltaje. (PLC) Fosfolipasa C, (m GluR) receptores a glutamato, NMDA y AMPA receptores a glutamato.  

 

De  forma  complementaria  también  se  estudian  los  cam‐bios neuroquímicos en sistemas de transducción de las se‐ñales en distintos pasos de  la adquisición, consolidación y almacenamiento de la memoria, por tal razón se postula  

Fig. 2 Mecanismos  antioxidantes de la SAC  

que la neuroquímica de la memoria se procese; inicialmente en la amígdala, septum medial e hipocampo por receptores glutamatérgicos  AMPA  y NMDA,  activándose  en  este  or‐den.  Los  receptores  colinérgicos  muscarínicos  y  α  Y  ß noradrenérgicos  juegan un rol modulatorio. Los receptores GABA‐A modulado  por  benzodiacepinas  endógenas  cere‐brales, inhiben estos procesos. (Bernabeu, 1996).   FÁRMACOS QUE MEJORAN LA MEMORIA  

Actualmente  los científicos están buscando sustancias para mejorar  las  habilidades mentales.    Estas  sustancias  se  les han  llamado “smart drugs” o   “Nootropics”,  los cuales podr‐ían mejorar  el  aprendizaje,  la memoria,  la  atención  o  pla‐neación. Estos  fármacos se han empleando en desordenes mentales, tal como en la enfermedad de Alzheimer, aunque la propuesta es que estos también se   prescriban en perso‐nas sanas.   

En el laboratorio de Neurofarmacología, de nuestra facultad estamos estudiando el efecto del Atipamezole, un antago‐nista noradrenergico‐α2, el cual ha mostrado mejorar apren‐ 

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dizaje  espacial  en  ratas  lesionadas  con  DSP‐4,  una neurotóxina  de  tipo  noradrenérgica.  Recientemente hemos encontrado que esta sustancia mejora  la me‐moria y el aprendizaje.   

MPP +: Herramienta experimental en el estudio

de la enfermedad deParkinson Por: QFB Daniel Juárez Torres

 

L os modelos  animales  en  la  investigación  científica son  una  herramienta  ampliamente  utilizada  y  con excelentes resultados. El estudio de estos sujetos ha dado pauta  y  avances  importantes  en  la  vida de  cada uno de nosotros, desde la implementación de vacunas, fármacos e incluso objetos en nuestra vida diaria como los artículos de belleza o de limpieza. Además, es importante recalcar que la investigación en animales, trata de poder asemejar algunas  patologías  para  de  esta manera  buscar  nuevas terapéuticas así como herramientas farmacológicas, ayu‐dando a comprender o en el mejor de  los casos dar una cura a estos padecimientos. En este  texto nos enfocare‐mos al uso de un modelo tóxico, para reproducir un mo‐delo parkinsoniano y algunas herramientas  farmacológi‐cas  que  utilizamos  en  el  Laboratorio  de Neurofarmaco‐logía para la Enfermedad de Parkinson. 

En  la década de  los 70’s y 80’s    se  reportaron casos de personas adictas a la mepiridina (MPPP), un opiáceo de elaboración  casera,  que  presentaban  síntomas  carac‐terísticos  de  la  Enfermedad  de  Parkinson  (EP).  Estos pacientes mejoraban al ser medicados con L‐DOPA res‐tableciéndose  sus capacidades motoras. Estudios post‐mortem de los cerebros de estos pacientes mostraba un daño en  la sustancia nigra y el fluido cerebroespinal re‐velaba un detrimento en el metabolismo de la dopamina (DA).Estas evidencias llevaron a la búsqueda, de qué era en  realidad  lo que causaba  la  sintomatología parkinso‐niana.   Se descubrió que existía una sustancia derivada del MPPP. En cuestión, era el MPTP (1‐metil‐4‐fenil‐1, 2, 3,6‐tetrahidropiridina), esta  toxina ha sido ampliamente utilizada  en  modelos  de  parkinsonismo  en  distintos mamíferos (Galvan, 1987).    

REFERENCIA 1. KANDEL E. R., SCHWARTZ J. H., JESSELL T. M. NEUROCIENCIA Y CONDCUTA. PRIMERA EDICION. EDITORIAL PRENTICE HALL. ESPAÑA, 1997.

El MPTP se administra sistémicamente ya que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, este es oxida‐do   por   medio de la MAO metabolizándose a MPP+. En ratas y cobayos el MPTP no causa ningún efecto (Chang y Ramírez, 1986), debido principalente a que la MAO en estos animales no oxida al MPTP por  lo cual no se pro‐duce MPP+.  

En  el  Laboratorio  de Neurofarmacología,  utilizamos  al MPP+ en ratas para poder asemejar cuadros de hemipar‐kinsonismo.  Los  resultados  con  este modelo,  han  sido favorables,  ya  que  al  estudiar  a  los  sujetos  de  experi‐mentación   se observa una clara deficiencia en  las con‐ductas motoras y en pruebas bioquímicas realizadas en los cerebros de estos animales.               

Se han realizado estudios en modelos conductuales co‐mo  el  de  la  Escalera,  el  Ajuste  de  Pasos  y  el  Cilindro (pruebas que evalúan habilidades motoras en roedores) en conjunto con el estudio del Fragmento C‐Terminal de la Toxina Tetánica que nos ha dado evidencias de repa‐rar el daño producido ante la lesión con MPP+.  Con esto, en el laboratorio el asemejar cuadros parkin‐      

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sonianos  es  de  interés  por  buscar  nuevas  terapéuticas  y entender un poco más sobre la EP que a casi dos siglos de su descripción  sigue  sin  tener  cura  y poco  sobre  los por‐qués en su fisiopatología. 

 

Mecanismo de acción del MPP+ 

 El  MPTP  (1‐metil‐4‐fenil‐1,  2,  3,6‐tetrahidropiridina)  es una  pretoxina  que  al  oxidarse  genera  MPP+  (1‐metil‐4‐fenilpiridina), metabolito activo. Éste, a través de la proteí‐na de recaptura de DA (dopamina) a nivel de la membrana, ingresa en la neurona y actúa a nivel de la mitocondria ge‐nerando  inhibición del Complejo  I Mitocondrial, este pro‐ceso genera un incremento de las ROS (especies reactivas de oxígeno) con  llevando a estrés oxidativo  lo que conse‐cuentemente genera muerte neuronal. Todo este proceso disminuye  las concentraciones de DA y se ve  reflejado en un déficit motor  en animales como la rata. En el laborato‐rio de Neurofarmacología de  la BUAP utilizamos al MPP+ como un modelo tóxico para la reproducibilidad de un mo‐delo hemiparkinsoniano en búsqueda de nuevas terapéuti‐cas en la Enfermedad de Parkinson. 

Modelo del Cilindro. En el modelo del cilindro evalúa la asimetría motora, en el caso de la lesión con MPP+, se observa una dismi‐nución en el uso de  la pata  lesionada contralateralmente. Es un modelo que nos da evidencia de déficit motor y si hay mejoría al utilizar fármacos en contra del daño dopaminérgico.  

REFERENCIAS

1. Chang G, Ramírez V. The Mechanism of Action of MPTP and MPP+ on Endogenous Dopamine Release fromthe Rat Corpus Striatum Superfused In Vitro. Brain Res 368 (1986): 134-140.

2. Galvan M, Kupsch A, Bruggencate G, Actions of MPTP and MPP+ on Synaptic Transmission in Guinea-Pig Hippo-campal Slices. Exp. Neurology 1987; 96: 289-298.

EL TOXIQUITO es el órgano de difusión del Laboratorio de Neurofar-macología de la BUAP. Agradeceremos tus comentarios y sugerencias.

Atentamente El Toxiquito

DIRECTORIO: Directora de  la Facultad de Ciencias Químicas: M.C. Bertha Alvarado H. Comité editorial: Dr. Daniel Limón Pérez de León. Profesor  investigador Depto. De Farmacia  (ilhlimon@siu.buap.mx) y M.C. Liliana Mendieta  (limarmen@hotmail.com). Tel/Fax 2 29 55 00 ext. 7528. 

Consulta nuestra página  www.buap.mx/investigación/neurofarma.html 

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POSGRADO EN CIENCIAS QUÍMICAS

LABORATORIO DE NEUROFARMACOLOGÍA

EXAMEN DE MAESTRIA EN BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR

Evaluación de los cambios en la memoria , la expresión de las proteínas de choque térmico y caspasa-3 en ratas con inyección de Aβ 25-35 en el hipocampo

Se analizaron los efectos producidos por la fracción Aβ25-35, que forma parte de la secuencia aminoacídica que se encuentra agregada en cerebros de pacientes con la enfermedad de Alz-heimer. Los resultados obtenidos indican una activación del sistema de protección celular en respuesta a la exposición del fragmento Aβ, sin embargo, a largo plazo, generó una disminu-ción en el aprendizaje y la memoria, además de incrementar l a generación de especies reacti-vas de oxígeno y la lipoperoxidación, todos estos evaluados en ratas macho.

Presenta:

QFB Laura Ortega Hernández

Director de tesis: Dr. I. Daniel Limón Pérez de León

Lab de Neurofarmacología FCQ-BUAP Dr. Jorge Guevara Fonseca

Facultad de Medicina -UNAM

Lugar: SUM FCQ-BUAP FECHA: 14-MAYO-2010

HORA: 11:00 HRS.

BENEMERITA UNIVERSIDAD AUTONOMA DE PUEBLA

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

LABORATORIO DE NEUROFARMACOLOGIA

EXAMEN DE LICENCIATURA

Efecto de la inyección del Aβ25-35 en el hipocampo de rata sobre el cambio en los patrones de sialilación y el daño en la memoria espacial

Evaluamos el efecto de la inyección del péptido Aβ25-35 en la región CA1 del hipocampo sobre los cambios en los patrones de sialilación. Se encontró que la administración del pépti-do Aβ25-35 modifica la expresión de ácidos siálicos y genera un déficit en la memoria de tipo espacial. La modificación se asocia con un proceso de protección celular, ya que el acido siálico participa en el desarrollo neuronal.

Presenta:

pQFB Eleazar Ramírez Hernández

Directores de tesis: Dr. I. Daniel Limón Pérez de León

Lab. De Neurofarmacología FCQ-BUAP Asesor:

Dr. Miguel Ángel Mayoral Chávez Facultad de Medicina y Cirugía –UABJO

Lugar: SUM FCQ-BUAP

FECHA: 20-MAYO-2010

HORA: 16:00 HRS.