TODO Hipertiroidismo

Hipertiroidismo

Hipertiroidismo

Alicia GaunaJos Luis Novelli

Ariel Snchez

IMPRESO EN LA ARGENTINA - PRINTED IN ARGENTINAUNR EDITORA - EDITORIAL DE LA UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO

SECRETARA DE EXTENSIN UNIVERSITARIA

Diseo interior UNR EditoraDiseo de tapa Ramn Ferro

ISBN 978-950-673-677-4

REUNRED DE EDITORIALESDE UNIVERSIDADES

NACIONALESASOCIACION DE UNIVERSIDADES

GRUPO MONTEVIDEO

EDITORIALESEDITORIALESEDITORIALESEDITORIALESEDITORIALESDE LA A.U.G.M.DE LA A.U.G.M.DE LA A.U.G.M.DE LA A.U.G.M.DE LA A.U.G.M.

Los conceptos que se expresan en esta publicacin son de exclusiva responsabilidad de susautores y no involucran necesariamente el pensamiento de los editores.

Gauna, AliciaHipertiroidismo / Alicia Gauna; Jos Luis Novelli; Ariel Snchez - 1a ed. -Rosario: UNR Editora - Universidad Nacional de Rosario, 2008.360 p. : il. ; 26x18 cm.

ISBN 978-950-673-677-4

1. Endocrinologa. 2. Hipertiroidismo. I. Novelli, Jos Luis II. Snchez, ArielIII. TtuloCDD 616.4

ALICIA GAUNA

Mdica de planta, Divisin Endocrinologa del Hospital Ramos Meja, Buenos Aires.Docente de la Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires.

Ex Vicepresidenta de la Federacin Argentina de Sociedades de Endocrinologa y de laSociedad Argentina de Endocrinologa y Metabolismo.

Miembro del Comit Editorial de la Revista Argentina deEndocrinologa y Metabolismo.

JOS LUIS NOVELLI

Cirujano de Tiroides.Profesor Adjunto de Metodologa de la Investigacin Cientfica,

Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de Rosario.Editor Cientfico de la Revista de la Facultad de Ciencias Mdicas de la Universidad

Nacional de Rosario, y de la revista Glndulas Tiroides y Paratiroides.Director del Centro de Tiroides de Rosario.

Presidente de la Fundacin Dr. Jos Luis Novelli.

ARIEL SNCHEZ

Consultor en Osteologa, certificado por la Sociedad Argentina de Osteoporosis.Ex-Presidente de la Federacin Argentina de Sociedades de Endocrinologa y de la

Asociacin Argentina de Osteologa y Metabolismo Mineral.Director de la revista Actualizaciones en Osteologa

Editor Cientfico de la revista Glndulas Tiroides y Paratiroides.

A mi hijo Joaqun. A mis padres Nlida y Amrico. A mis amigos, hermanos del alma.A. G.

A mis hijos Cecilia, Liza y Franco, mi yerno Martn, mi primer nieto Toms,y a Stella, mi mujer.A mi madre Nelly.

Todos sostienen mis proyectos.J. L. N.

A mis hermanos y mis amigosA. S.

Agradecimientos

Es nuestro deseo manifestar un profundo agradecimiento aQumica Montpellier S.A. por su aporte desinteresado en la colaboracin

ofrecida para cubrir los gastos de la publicacin del libro HIPERTIROIDISMO.

Reconocemos el esfuerzo de todo el personal de UNR Editora, y muyespecialmente el de Norita Zorzoli.

Dra. Alicia Gauna, Dr. Jos Luis Novelli, Dr. Ariel Snchez

Prlogo

Los colegas doctores Jos Luis Novelli, Alicia Gauna y Ariel Snchez, co-editores del libro HIPERTIROIDISMO, poseen importantes antecedentes deactividades cientficas, con muchos trabajos y libros publicados sobre temasde tiroides y paratiroides, adems de ser dos de ellos editores de la revistaGlndulas Tiroides y Paratiroides.

Entre su importante produccin cientfica, publicaron libros de texto sobreSeguimiento en el Cncer de Tiroides, Patologa Quirrgica de la GlndulaTiroides y un volumen sobre Paratiroides. Los tres colegas tienencolaboraciones nacionales e internacionales en las principales revistas sobretiroides, dos son miembros activos en nuestra sociedad (SociedadLatinoamericana de Tiroides, SLAT) y de otras Sociedades Mdicas ligadas a laespecialidad, donde ocupan lugares destacados en las diversas comisionescientficas y deliberativas.

Desarrollan desde hace muchos aos actividades acadmicas yasistenciales, habiendo participado en la formacin de nuevos especialistas(endocrinlogos y cirujanos de cabeza y cuello).

En este texto sobre HIPERTIROIDISMO tenemos de nuevo la oportunidadde recorrer paso a paso por todos los aspectos clnicos y quirrgicos de estapatologa tan frecuente en nuestro ambiente. Los autores conducirn al lectorpor una agradable lectura, desde los captulos iniciales sobre la sntesis y eltransporte de las hormonas tiroideas hasta los captulos finales sobre la cirugade los bocios txicos, con gran desenvoltura y con el apoyo de bibliografaactualizada.

Hans GrafPresidente-Electo de la Sociedad Latinoamericana de Tiroides

Chefe da Unidade de Tireide,Universidade Federal do Paran, Brasil.

NDICE DE AUTORES

Marcos ABALOVICHGrupo de Trabajo Tiroides, Divisin Endocrinologa del Hospital Municipal C. G. Durand,Ciudad Autnoma de Buenos Aires

Graciela N. ALCARAZGrupo de Trabajo Tiroides, Divisin Endocrinologa del Hospital Municipal C. G. Durand,Ciudad Autnoma de Buenos Aires

Pablo ARIASDoctor en Medicina por la Universidad de Ulm, Alemania.Profesor Adjunto de Fisiologa, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires

Roque L. BALBUENAServicio de Medicina Nuclear, Hospital Alemn, Buenos Aires

Stella M. BATALLSMdica especialista en Diagnstico por Imgenes. Docente de la Escuela de Diagnsticopor Imgenes de la Fundacin Dr. J. R. Villavicencio, Rosario

Liliana Mara BERGOGLIOBioqumica Especialista en Endocrinologa. Jefa del Laboratorio de Endocrinologa delHospital de Clnicas, Universidad Nacional de Crdoba

Gabriela BrentaMdica adscripta en el Servicio de Endocrinologa y Metabolismo del Hospital Francsde Buenos Aires. Docente de pre- y postgrado en la Universidad Favaloro. Miembro de laComisin Directiva y del Departamento de Tiroides de la Sociedad Argentina deEndocrinologa y Metabolismo

Oscar BRUNSCo-Director del Laboratorio de Patologa de Rosario

Carmen CABEZNJefa de Servicio de Endocrinologa y Medicina Nuclear del Hospital Italiano de BuenosAires. Directora de la Carrera de Mdico Especialista en Endocrinologa; Facultad deMedicina, Universidad de Buenos Aires

Roberto Hugo CARRETTOProfesor Adjunto, Ctedra de Clnica Mdica, rea Endocrinologa, Metabolismo y Nutricin.Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de Rosario

Ana CHIESAPediatra endocrinloga. Profesora Adjunta, Ctedra de Endocrinologa, Universidad delSalvador, Buenos Aires. Mdica de la Divisin de Endocrinologa, Hospital de Nios R.Gutirrez, Buenos Aires

Osvaldo J. DEGROSSIDepartamento de Imgenes, Sanatorio Otamendi, Buenos Aires

Elina B. DEGROSSIDepartamento de Imgenes, Sanatorio Otamendi, Buenos Aires

Ins DURBANODepartamento de Imgenes, Sanatorio Otamendi, Buenos Aires

Mnica ERCOLANOMdica de planta, Divisin Endocrinologa, Hospital Municipal de Agudos Dr. J. M. RamosMeja, Ciudad Autnoma de Buenos Aires

Alicia GAUNAMdica de planta Divisin Endocrinologa del Hospital Ramos Meja, Buenos Aires. Docentede la Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. Ex Vicepresidenta de laFederacin Argentina de Sociedades de Endocrinologa y de la Sociedad Argentina deEndocrinologa y Metabolismo. Miembro del Comit Editorial de la Revista Argentina deEndocrinologa y Metabolismo

Marcela GONZLEZ GARCACo-Directora del Laboratorio de Patologa de Rosario

Silvia GUTIRREZGrupo de Trabajo Tiroides, Divisin Endocrinologa del Hospital Municipal C. G. Durand,Ciudad Autnoma de Buenos Aires

Laura GRUEIRO PAPENDIECKPediatra endocrinloga. Profesora Titular, Ctedra de Endocrinologa, Universidad delSalvador, Buenos Aires. Jefa de la Divisin Endocrinologa del Hospital de Nios R. Gutirrez,Buenos Aires

Sonia IORCANSKYEndocrinloga infantil. Servicio de Endocrinologa y Laboratorio de Pesquisa deHipotiroidismo Congnito, Hospital Nacional de Pediatra J. P. Garrahan, Buenos Aires.Investigadora Principal de la Carrera del Investigador del Gobierno de la Ciudad Autnomade Buenos Aires

Guillermo JUVENALJefe de la Divisin Bioqumica Nuclear, Comisin Nacional de Energa Atmica- CONICET.Presidente de la Sociedad Latinoamericana de Tiroides

Meyer KNOBELUnidad de Tiroides, Divisin de Endocrinologa y Metabolismo, Hospital das Clnicas,Facultad de Medicina, Universidad de So Paulo, San Pablo, Brasil

Astrid Michelle LIBMANMaster en Epidemiologa, Universidad de Pittsburgh, Estados Unidos. Instructora, Ctedrade Semiologa, Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de Rosario

Julio LIBMANProfesor de Endocrinologa, Instituto Universitario Italiano de Rosario. Ex-Presidente dela Sociedad Argentina de Diabetes

Alicia S. LOWENSTEINEspecialista en Endocrinologa.Mdica Endocrinloga de la Divisin de Endocrinologa, Hospital Municipal de AgudosDr. J. M. Ramos Meja, Ciudad Autnoma de Buenos Aires

Ana Mara MASINI-REPISODoctora en Ciencias Qumicas. Profesora Titular, Departamento de Bioqumica Clnica-CIBICI (CONICET), Facultad de Ciencias Qumicas, Universidad Nacional de Crdoba.Secretaria de la Sociedad Latinoamericana de Tiroides

Geraldo MEDEIROS-NETOUnidad de Tiroides, Divisin de Endocrinologa y Metabolismo, Hospital das Clnicas,Facultad de Medicina, Universidad de So Paulo, San Pablo, Brasil

Graciela E. MELADOEx-Presidente de la Asociacin Argentina de Biologa y Medicina Nuclear. Presidente dela Asociacin Pampeana de Endocrinologa y Metabolismo. Servicio de Medicina Nucleary Endocrinologa, Centro Mdico Megan, Santa Rosa, La Pampa

Horacio Ernesto MESSUTTIMdico de Planta, Seccin Ecodoppler, Divisin Cardiologa del Hospital Municipal deAgudos Dr. J. M. Ramos Meja, Ciudad Autnoma de Buenos Aires. Miembro Titular delConsejo de Ecodoppler Cardaco de la Sociedad Argentina de Cardiologa

Juan Pablo NICOLALicenciado en Bioqumica Clnica. Profesor Asistente. Departamento de Bioqumica Clnica-CIBICI (CONICET), Facultad de Ciencias Qumicas, Universidad Nacional de Crdoba

Hugo NIEPOMNISZCZEProfesor Adjunto de Fisiologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de BuenosAires. Ex-Presidente de la Sociedad Latinoamericana de Tiroides.Ex-Presidente de la Sociedad Argentina de Endocrinologa y Metabolismo.Jefe de la Divisin Endocrinologa del Hospital de Clnicas Jos de San Martn, Facultadde Medicina, Universidad de Buenos Aires

Jos Luis NOVELLICirujano de TiroidesProfesor Adjunto de Metodologa de la Investigacin Cientfica, Facultad de CienciasMdicas, Universidad Nacional de Rosario.Editor Cientfico de la Revista de la Facultad de Ciencias Mdicas de la UniversidadNacional de Rosario, y de la revista Glndulas Tiroides y Paratiroides. Director delCentro de Tiroides, Rosario.Presidente de la Fundacin Dr. Jos Luis Novelli

Ana Mara ORLANDIJefa del Sector Tiroides de la Unidad de Endocrinologa, Hospital Municipal Dr. T. lvarez,Ciudad Autnoma de Buenos Aires. Jefa de Trabajos Prcticos de la Carrera de MdicoEspecialista en Endocrinologa, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires UnidadHospital T. lvarez, Co-Coordinadora del Departamento de Tiroides de la Sociedad Argentinade Endocrinologa y Metabolismo

Gustavo A. ORTIZJefe de Endocrinologa y Medicina Nuclear del Hospital Aeronutico; Jefe de Endocrinologadel Sanatorio Allende. Responsable del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Italiano,Crdoba. Presidente del Comit de Contralor de Medicina Nuclear del Consejo de Mdicosde la Provincia de Crdoba. Ex-Presidente de la Sociedad de Endocrinologa y Metabolismode Crdoba

Ricardo PARMAInstructor, Ctedra de Clnica Mdica, rea Endocrinologa, Metabolismo y Nutricin.Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de Rosario

Mario A. PISAREVJefe del Departamento de Radiobiologa, Comisin Nacional de Energa Atmica; ProfesorTitular y Director, Departamento de Bioqumica Humana, Facultad de Medicina, Universidadde Buenos Aires. Co-Director, Maestra en Bioqumica, Fisiopatologa y ClnicaEndocrinolgica, Facultad de Ciencias Biomdicas, Universidad Austral

Fabin PITOIADivisin Endocrinologa, Hospital de Clnicas Jos de San Martn, Universidad de BuenosAires

Fernando Miguel POENITZCirujano de Cabeza y Cuello.Profesor Adjunto de Ciruga, Universidad Abierta Interamericana, sede Rosario. Miembrodel Departamento de Ciruga del Sanatorio Britnico de Rosario.Centro de Tiroides Dr. Jos Luis Novelli

Adriana REYESMdica. Diploma de Honor de la UBA. Especialista en Endocrinologa. Integrante delGrupo de Tiroides de la Divisin Endocrinologa del Hospital Municipal de Agudos Dr.Jos Mara Ramos Meja, Ciudad Autnoma de Buenos Aires

Carina M. RIVOLTALaboratorio de Biologa Molecular, Ctedra de Gentica y Biologa Molecular, Facultad deFarmacia y Bioqumica, Universidad de Buenos Aires

Leonardo RIZZOMdico Endocrinlogo Universitario. Divisin Endocrinologa, Hospital de Clnicas Josde San Martn, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires

Mnica SALAMdica especialista en Endocrinologa y Metabolismo. Jefa de Trabajos Prcticos.Departamento de Fisiologa, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires.Jefa de la Seccin Tiroides de la Divisin Endocrinologa del Hospital de Clnicas Jos deSan Martn, Universidad de Buenos Aires

Ariel SNCHEZCentro de Endocrinologa, Rosario. Director de la revista Actualizaciones en Osteologa.Editor Cientfico de la revista Glndulas Tiroides y Paratiroides. Ex-Presidente de laFederacin Argentina de Sociedades de Endocrinologa y de la Asociacin Argentina deOsteologa y Metabolismo Mineral

Norberto SNCHEZMdico especialista en Radiologa y Ecografa. Docente de la Escuela de Diagnsticopor Imgenes de la Fundacin Dr. J. R. Villavicencio, Rosario

Gerardo C. SARTORIOBioqumico. Ex-Jefe de la Unidad de Determinaciones Hormonales, Divisin Endocrinologa,Hospital Municipal de Agudos Dr. J. M. Ramos Meja, Ciudad Autnoma de Buenos Aires.Presidente de la Sociedad Argentina de Endocrinologa y Metabolismo

Marta SCHNITMANJefa del Sector Tiroides, Hospital Francs de Buenos Aires. Docente del Curso de Tiroides,Divisin Endocrinologa, Hospital de Clnicas, Universidad de Buenos Aires. Docente en laCarrera de Especialista de la Sociedad Argentina de Endocrinologa y Metabolismo. Docenteen la Carrera de Especializacin en Bioqumica Clnica, rea Tiroides, Hospital Austral

Diego SCHWARZSTEINMdico Endocrinlogo. Clnica del Trax, Rosario.Ex-Residente del Servicio de Endocrinologa, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, UniversitatAutnoma de Barcelona, Espaa

Mara del Carmen SILVA CROOMEMdica de la Divisin Endocrinologa del Hospital Municipal de Agudos Dr. J. M. RamosMeja, Ciudad Autnoma de Buenos Ares. Docente de la Facultad de Medicina, Universidadde Buenos Aires. Coordinadora del Departamento de Tiroides de la Sociedad Argentina deEndocrinologa y Metabolismo. Miembro Titular de la Sociedad Latinoamericana de Tiroides

Marta SIMONETTA CANTONIMdica Endocrinloga por la Universidad Nacional de Crdoba (UNC).Docente Universitaria en Medicina por la UNC. Profesor Asistente de Semidedicacin enla Ctedra de Medicina III, Unidad Hospitalaria de Medicina Interna N 1, Hospital Nacionalde Clnicas, UNC. Jefa de la Divisin Endocrinologa del Servicio de Clnica Mdica en laCtedra de Medicina III, Facultad de Medicina, UNC

Paula SZAFRYK DE MERESHIANEspecialista en Endocrinologa. Directora del rea Endocrinologa y Diabetes del HospitalUniversitario de Maternidad y Neonatologa, Facultad de Ciencias Mdicas, UniversidadNacional de Crdoba (UNC).Co-Directora del Centro Formador en Endocrinologa, Hospital Nacional de Clnicas,Facultad de Ciencias Mdicas, UNC

Adriana M. VZQUEZGrupo de Trabajo Tiroides, Divisin Endocrinologa del Hospital Municipal C. G. Durand,Ciudad Autnoma de Buenos Aires

Wilmar M. WIERSINGADepartamento de Endocrinologa y Metabolismo, Centro Mdico Acadmico, Universidadde Amsterdam, Holanda

NDICE

Prlogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Hans Graf

CAPTULO 1Biosntesis de las hormonas tiroideas y regulacin funcional dela glndula tiroides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25Ana Mara Masini-RepisoJuan Pablo Nicola

CAPTULO 2Regulacin tiroidea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37Mario Pisarev

CAPTULO 3Transporte de las hormonas tiroideas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47R. Hugo CarrettoAstrid M. LibmanPablo AriasJulio Libman

CAPTULO 4Mecanismo de accin de las hormonas tiroideas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55Guillermo J. Juvenal

CAPTULO 5Tirotoxicosis: definicin, etiologa, clnica, enfoque diagnstico . . . . . . . . 65Leonardo RizzoHugo Niepomniszcze

CAPTULO 6El laboratorio bioqumico en el hipertiroidismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79Gerardo SartorioLiliana Bergoglio

CAPTULO 7Histologa y citologa del bocio hiperfuncionante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89Oscar M. BrunsMarcela Gonzlez GarcaPuncin con aguja fina en los bocios txicos: indicaciones mdicasRicardo Parma

CAPTULO 8Ecografa en la evaluacin del hipertiroidismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95Norberto SnchezStella M. Batalls

CAPTULO 9Estudios de evaluacin radioisotpica en el hipertiroidismo . . . . . . . . . . . 111Graciela E. Melado

CAPTULO 10Biologa molecular e hipertiroidismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119Carina Rivolta

CAPTULO 11Enfermedad de Graves . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127Alicia Gauna

CAPTULO 12Oftalmopata de Graves . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145Wilmar M. Wiersinga

CAPTULO 13Bocio uni- y polinodular autnomo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163Adriana Reyes

CAPTULO 14Hipertiroidismo de origen extratiroideo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173Diego Schwarzstein

CAPTULO 15Hipertiroidismo central . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177Carmen Cabezn

CAPTULO 16Hipertiroidismo por -hCG y embarazo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187Paula Szafryk de Mereshian

CAPTULO 17Hipertiroidismo post-profilaxis del bocio con sal yodada (Jod-Basedow) . . 193Marta Simonetta Cantoni

CAPTULO 18Hipertiroidismo transitorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199Gustavo A. Ortiz

CAPTULO 19Hipertiroidismo infanto-juvenil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209Sonia Iorcansky

CAPTULO 20Tratamiento y seguimiento del hipertiroidismo en la infancia . . . . . . . . . . 217Ana ChiesaLaura Grueiro-Papendieck

CAPTULO 21Hipertiroidismo en pacientes aosos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227Ana Mara Orlandi

CAPTULO 22Embarazo e hipertiroidismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237Silvia GutirrezGraciela AlcarazMarcos Abalovich

CAPTULO 23Cncer de tiroides e hipertiroidismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247Fabin PitoiaHugo Niepomniszcze

CAPTULO 24Hipertiroidismo y hepatopatas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255Alicia S. Lowenstein

CAPTULO 25Impacto seo del hipertiroidismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261Ariel SnchezMnica Ercolano

CAPTULO 26Hipertiroidismo y corazn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275Mara del Carmen Silva CroomeHoracio E. Messutti

CAPTULO 27Hipertiroidismo subclnico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293Marta SchnitmanGabriela Brenta

CAPTULO 28Crisis tirotxica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305Graciela N. AlcarazAdriana M. VzquezSilvia Gutirrez

CAPTULO 29Tratamiento farmacolgico del hipertiroidismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315Mnica SalaHugo Niepomniszcze

CAPTULO 30Tratamiento del hipertiroidismo con I131 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323Osvaldo J. DegrossiElina B. DegrossiRoque L. BalbuenaIns Durbano

CAPTULO 31Tratamiento del bocio txico multinodular con radioyodo precedidopor TSH humana recombinante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333Geraldo Medeiros Neto (Brasil)Meyer Knobel

CAPTULO 32Ciruga del bocio txico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345Jos Luis Novelli

CAPTULO 33Bocio gigante txico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359Fernando PoenitzJos Luis Novelli

BIOSNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Y REGULACIN FUNCIONAL DE LA 25

1

BIOSNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS YREGULACIN FUNCIONAL DE

LA GLNDULA TIROIDES

ANA MARA MASINI-REPISOJUAN PABLO NICOLA

La glndula tiroides constituye el rgano ms grande con exclusiva funcinendocrina. La tiroides normal est compuesta por dos lbulos, uno a cadalado de la trquea, conectados entre s por un istmo. La unidad funcionales el folculo tiroideo, estructura esfrica de tamao variable, responsable de laproduccin de las hormonas tiroideas. Cada folculo est constituido por unacapa simple de clulas epiteliales rodeando una cavidad central o lumen quecontiene un material homogneo denominado coloide1.

Las clulas foliculares son polarizadas, caracterstica esencial para lasntesis hormonal que condiciona la localizacin del sistema responsablede la captacin de yoduro en la regin externa del folculo (membrana ba-sal), en contacto con los capilares sanguneos, mientras que las protenasinvolucradas en la produccin hormonal se encuentran en la regin interna(membrana apical), en contacto con el coloide. La membrana apical presen-ta microvellosidades que se extienden hacia la luz coloidal. El tejido tiroideocontiene, en menor nmero, clulas parafoliculares o clulas C, secretorasde calcitonina1.

Estructura qumica de las hormonas tiroideas

Las hormonas secretadas por la glndula tiroides son la 3, 5, 3, 5 tetrayodo-tironina o tiroxina (T4) y la 3, 5, 3 triyodotironina (T3). Ambas son estructuralmentetironinas yodadas compuestas por un anillo fenlico unido mediante una unin stera una tirosina, conteniendo cuatro y tres tomos de yodo respectivamente. Se se-cretan adems pequeas cantidades de los precursores monoyodotirosina (MIT) y

26 HIPERTIROIDISMO

diyodotirosina (DIT), y de 3, 3, 5 triyodotironina o T3 reversa (rT3), compuesto sinactividad hormonal (Figura 1).

En los tejidos perifricos una importante proporcin de T4 es convertida aT3, la que posee una actividad biolgica superior a la de T4. Por este motivo, seha propuesto que la T4 sera una prohormona de la T32, 3.

BIOSNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

La biosntesis de hormonas tiroideas transcurre en tres etapas secuen-ciales (Figura 2). La primera es el transporte de yoduro desde la sangre hacia elinterior de la clula folicular tiroidea a travs de la membrana basal de la clula.La siguiente etapa es la organificacin del yoduro en la cual el yoduro es incor-porado a los residuos tirosilo de la tiroglobulina (Tg) con formacin de MIT y DIT.Posteriormente tiene lugar el proceso de sntesis de yodotironinas mediante elacoplamiento de MIT y DIT, con formacin de T3 y T4. Ambos procesos, organi-ficacin y acoplamiento, ocurren a nivel de la zona apical de la clula folicular,ms especficamente en la interfase clula-coloide, en el transcurso de la fu-sin de las vesculas exocticas conteniendo Tg con la membrana apical2, 4.

Figura 1. Frmulas estructurales de las hormonas tiroideas y sus precursores

Figura 2. Representacin esquemtica de la biosntesis y secrecin de las hormonastiroideas. NIS = transportador sodio/yoduro, PDS = pendrina, Tg = tiroglobulina,

TPO = peroxidasa tiroidea, Duox = NADPH oxidasa tiroidea, DEHAL = deshalogenasa deyodotirosinas, TSHR = receptor de TSH, D1 = desyodasa de yodotironinas tipo 1

HO

HO

HO

HO

HO

CH2CHCOOH

CH2CHCOOH

CH2CHCOOH

CH2CHCOOH

CH2CHCOOH

O

O

O

NH2

NH2

NH2

NH2

NH2

3-Monoyodotirosina (MIT)

3,5-Diyodotirosina (DIT)

3,5,3,5-Tetrayodotirosina (Tiroxina, T4)

3,5,3-Triyodotinina (T3)

3,3,5-Triyodotinina (rT3)


Transporte de yoduro

Las hormonas tiroideas constituyen los nicos compuestos con actividadbiolgica que contienen yodo en su estructura conocidos en vertebrados. Lafuncin tiroidea normal requiere un suministro mnimo diario de yoduro en ladieta estimado en 100-150 g. La ingesta de yoduro presenta grandes variacio-nes de acuerdo al contenido de yoduro del suelo y el agua en el rea, as comoentre individuos segn las prcticas alimentarias5-7.

La tiroides contiene el mayor reservorio de yoduro del organismo, siendoen condiciones normales de aproximadamente 8 mg. El yoduro es rpidamenteabsorbido a nivel intestinal y distribuido en plasma (Figura 3). Este pool est enequilibrio con el lquido extracelular y recibe tanto el yoduro de la dieta comotambin una parte liberada por la tiroides y el proveniente de la desyodacinperifrica de yodotironinas. Una cantidad de yoduro ligeramente inferior a la in-gerida se elimina por orina, por lo que la yoduria refleja el nivel de ingesta5, 6.

El transporte de yoduro en la glndula tiroides es un proceso eficientecapaz de generar un gradiente de 20 a 40 veces superior a su concentracinplasmtica. La captacin de yoduro en la clula folicular tiroidea es efectuadapor un cotransportador unidireccional, el simportador de sodio y yoduro (NIS),ubicado en la membrana basolateral. El NIS humano es una glicoprotena alta-mente hidrofbica de 643 aminocidos con 13 pasos transmembrana. El trans-porte de yoduro es un proceso activo dependiente del gradiente de sodio gene-rado por la bomba Na+-K+-ATPasa8. NIS cataliza el transporte conjunto de doscationes sodio y un anin yoduro hacia el interior celular6, 8.

El transportador NIS es capaz de captar otras molculas de tamao y cargasimilar al yoduro como pertecnetato (TcO4-), tiocianato (SCN-) y perclorato (ClO4-).Estos aniones se comportan como inhibidores competitivos del transporte de yo-duro, por lo que actan como bocigenos9. Debido a sus propiedades, estos com-puestos son utilizados para estudios clnicos tales como la captacin tiroidea de99mTcO4- y la deteccin de defectos en la organificacin del yoduro con ClO4- 3.

El yoduro incorporado a la clula tiroidea difunde rpidamente hacia la

Figura 3. Esquema de la distribucin del yoduro en los diferentes compartimientos delorganismo en estado de equilibrio, tomando como ejemplo una ingesta diaria de 400 gyoduro y una funcin tiroidea normal. ID = Intestino delgado, LEC = Lquido extracelular

28 HIPERTIROIDISMO

membrana apical donde es transportado de forma pasiva hacia vesculas exo-cticas que contienen Tg (Figura 2).

Se ha sugerido que el transporte apical de yoduro es facilitado por un trans-portador de cloruro y yoduro llamado pendrina, protena codificada por el gen delsndrome de Pendred (PDS). La pendrina es una glicoprotena altamente hidrof-bica con 12 segmentos transmembrana ubicada en la membrana apical de laclula folicular tiroidea10. Otra protena altamente homloga de NIS y localizada enel polo apical de la clula folicular fue propuesta como un transportador apical deyoduro (AIT) aunque posteriormente se demostr que AIT, no transporta yodurode manera efectiva, siendo desconocida su funcin en la fisiologa tiroidea11.

Organificacin del yoduro

El paso preliminar de la biosntesis de hormonas tiroideas involucra laoxidacin del yoduro y su inmediata combinacin orgnica con los residuostirosilo de la Tg. Esta reaccin es catalizada por la enzima peroxidasa tiroidea(TPO) en presencia de perxido de hidrgeno (H2O2).

La TPO es una apoprotena de membrana ubicada en el polo apical de laclula tiroidea. Su actividad cataltica depende de la unin a un grupo prostticohemo. La glicosilacin de TPO es esencial para su normal actividad enzimti-ca. La TPO humana tiene 933 aminocidos y un peso molecular de 103 kDa. Enla membrana apical la TPO expone un gran dominio extracelular activo conjuga-do al grupo hemo hacia el lumen folicular6, 12, 13.

Diversos estados de oxidacin del yoduro han sido propuestos como elintermediario activo, entre ellos yodo molecular (I2), in yodinio (I+) e hipoyodito(OI-). Si bien no ha sido dilucidado el mecanismo exacto de la reaccin, esconocido que la oxidacin del yoduro por TPO requiere H2O2 2, 6, 12.

El H2O2 es un agente altamente oxidante, por lo que su sntesis ocurreprxima al sitio de yodacin. Dos miembros de la familia de enzimas oxidasasdependientes de NADPH (nicotinamida adenina dinucletido fosfato reducido),Duox1 y Duox2 (THOX1 y THOX2), han sido identificadas como los componen-tes del sistema generador de H2O2 en la clula folicular tiroidea. Estas enzimasson glicoprotenas de membrana y se localizan predominantemente en la mem-brana apical. La actividad de Duox es dependiente de Ca2+ y NADPH, y requierela presencia de flavina adenina dinucletido6. La expresin de Duox y la genera-cin de H2O2 colocalizan con la TPO tanto en el interior celular como en la mem-brana apical de la clula tiroidea14-16.

La Tg es la protena ms abundante en la glndula tiroides, siendo el prin-cipal componente del coloide. Es una glicoprotena de 660 kDa compuesta pordos subunidades idnticas de 330 kDa unidas no covalentemente. La principalfuncin de Tg es proveer el esqueleto polipeptdico para la sntesis y almacena-miento de las hormonas. La molcula de Tg sufre intensas modificaciones post-traduccionales como incorporacin de carbohidratos, formacin de puentes di-sulfuro y plegamiento. La Tg recientemente sintetizada es incorporada a ves-culas exocticas que se funden con la membrana apical de la clula2, 6, 17. Cadamolcula de Tg contiene 134 residuos tirosina, de los cuales 25-30 son accesi-bles para la yodacin2, 17, 18.


Sntesis de yodotironinas

Las yodotirosinas MIT y DIT formadas en la estructura de la Tg son losprecursores inactivos de las yodotironinas activas T4 y T3. La sntesis de T4requiere el acoplamiento de dos molculas de DIT, mientras que para la forma-cin de T3 se unen una DIT y una MIT. El proceso de acoplamiento ocurre en lainterfase clula-coloide. En la molcula de Tg han sido localizadas 5 tirosinashormonognicas aceptoras en posicin 5, 1291, 2554, 2568 y 2747, mientrasque actan como dadoras las tirosinas 130, 847 y 14486, 17-19.

La reaccin de acoplamiento involucra una oxidacin catalizada por TPOen presencia de H2O2. Se genera un radical yodofenilo en el sitio dador (di omonoyodado segn provenga de DIT o MIT), que mediante una unin ster seacopla a un grupo fenlico DIT aceptor, quedando T4 o T3 unidas a la molculade Tg17. La Tg con un nivel normal de yodacin (0,5%) contiene en promedio 5residuos de MIT, 5 de DIT, 2,5 de T4 y 0,7 de T3. Estas proporciones varansegn la ingesta de yoduro y el grado de estimulacin del tejido tiroideo6, 17.

Los procesos de organificacin y acoplamiento pueden ser inhibidos pordrogas antitiroideas, que se comportan como bocigenos. Los ms conocidosson los derivados del tiouracilo: propiltiouracilo (PTU) y metilmercaptoimidazol(metimazol, MMI).

Depsito y liberacin de las hormonas tiroideas

La glndula tiroides constituye un tejido endocrino nico por su gran capa-cidad de almacenamiento hormonal y la baja tasa de recambio, estimada en 1%diario. Este aspecto de la economa tiroidea tiene un gran valor homeosttico yaque permite una prolongada proteccin hormonal, estimada en 50-60 das, encaso de cese de la sntesis de hormonas5, 6.

El primer paso en la liberacin de las hormonas tiroideas es la endocitosisdel coloide, principalmente mediante micropinocitosis con formacin de peque-as vesculas recubiertas en la membrana apical6, 20. Se ha propuesto que esteproceso podra involucrar endocitosis mediada por receptor21. Una vez interna-lizada, la Tg seguira diferentes vas, dependiendo de su contenido en hormo-nas y carbohidratos. La ms importante sera seguida por la Tg con alto gradode maduracin y gran contenido hormonal. Este proceso involucra la fusin delos endosomas con lisosomas formando fagolisosomas, con posterior degra-dacin de la Tg para la generacin de hormonas tiroideas (Figura 2).

Las molculas de Tg poco yodadas seran recicladas hacia la membranaapical, en un proceso mediado por receptores que reconoceran Tg pobremen-te yodada, como el receptor de asialoglicoprotenas2, 6, 21. Otro receptor denomi-nado megalina, capaz de interaccionar con Tg de bajo contenido hormonal, trans-portara Tg hacia la membrana basal por un proceso de transcitosis y la libera-ra a circulacin, evitando que Tg pobremente yodada entre a la va de degrada-cin lisosomal2, 21, 22.

En los fagolisosomas ocurren reacciones de protelisis de la Tg que ge-neran hormonas tiroideas libres y una completa degradacin de la estructuraproteica. Este proceso ocurrira en dos pasos secuenciales, incluyendo prime-

30 HIPERTIROIDISMO

ro clivajes selectivos para liberar T4 y T3, con posterior y completa degradacinde la protena17.

Una vez liberadas T3 y T4, su transferencia hacia el citosol y secuencial-mente al plasma ha sido atribuida a un mecanismo de difusin simple ya queson consideradas liposolubles. Sin embargo, estas hormonas poseen cargasen sus extremos proximal y distal, por lo que es posible que transportadores dehormonas tiroideas como MCT8 y MCT10 estn involucrados en su pasaje atravs de la membrana basal23.

En la clula tiroidea est presente la desyodasa de yodotironinas tipo 1(D1), una seleno protena ubicada en la membrana basolateral de la clula foli-cular, capaz de producir desyodacin de T4 en la posicin 5 (Figura 2). La D1desyoda un 10% de la cantidad de T4 generada, aumentando la cantidad de T3secretada sobre la producida en la protelisis de Tg24. El promedio diario desecrecin en adultos eutiroideos es de 94-110 g de T4 y 10-22 g de T3 6.

Deshalogenacin de MIT y DIT

El yoduro intracelular representa una fraccin menor al 1% del contenidode yodo total de la glndula tiroides debido a su rpida organificacin. Una frac-cin de yoduro libre, 3 a 5 veces mayor que la captada de circulacin, provienede la accin de desyodasas o deshalogenasas de yodotirosinas (DEHAL) (Fi-gura 2).

DEHAL es una flavoprotena de membrana localizada apicalmente en laclula folicular, que cataliza la desyodacin de MIT y DIT dependiente de NADPH.Los residuos MIT y DIT constituyen aproximadamente un 70% del contenido deyoduro de la molcula de Tg. Durante la protelisis de Tg estos residuos sonliberados y posteriormente desyodados por DEHAL. El yoduro recuperado esincorporado al pool de yoduro intratiroideo y rpidamente organificado, aunqueuna fraccin retorna a circulacin25.

REGULACIN DE LA FUNCIN DE LA GLNDULA TIROIDES

La disponibilidad de niveles suficientes de hormonas tiroideas es de vitalimportancia para el normal desarrollo y homeostasis metablica del organismo.En el control de la provisin de hormonas tiroideas operan mecanismos sensi-bles y especficos. A la estabilidad en el aporte de T3 y T4 contribuyen el impor-tante almacenamiento hormonal en el coloide folicular y la gran versatilidad enla adecuacin de la sntesis y secrecin hormonal por la clula tiroidea5. En elproceso de regulacin participa un clsico mecanismo de retroalimentacinnegativa del eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo. Por otra parte, dentro de la propiaclula folicular tiroidea operan mecanismos de autorregulacin tendientes amantener constante la produccin hormonal5, 26.

Eje hipotlamo-hipfiso tiroideo

La tirotrofina (TSH) es la hormona fundamental para la regulacin morfo-lgica y funcional de la glndula tiroides. El eje hipotlamo-hipfisis, mediante la


liberacin de TSH, activa la sntesis y secrecin de T3 y T4 ante una disminu-cin de los niveles plasmticos de estas hormonas. Por el contrario, un aumen-to en la concentracin de T3 y T4 ejerce una retroalimentacin negativa sobre elsistema hipotlamo-hipfisis. La sntesis y secrecin de TSH en hipfisis esprincipalmente controlada por la hormona liberadora de TSH (TRH) y las hor-monas tiroideas. La interaccin de estos factores logra mantener estable laconcentracin de TSH plasmtica (Figura 4). Esta regulacin es tan eficiente,que anormalidades en los valores de TSH frecuentemente reflejan alteracionesen la funcin tiroidea5, 26.

Figura 4. Esquema de la regulacin del eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo.D1 y D2 = desyodasas de yodotironinas tipo 1 y 2

La TSH es una hormona heterodimrica compuesta por una subunidad comn a la familia de hormonas glicoproteicas (TSH, LH, FSH y hCG) y unasubunidad especfica, sintetizada nicamente en tirotrofos y determinante desu especificidad biolgica. La glicosilacin de TSH es requerida para su activi-dad hormonal y estabilidad en plasma. El proceso de glicosilacin es depen-diente de la accin de TRH y constituye un mecanismo de control sobre la ge-neracin de TSH bioactiva26, 27.

En la regulacin de TSH interviene un mecanismo de retroalimentacinnegativa por T3 y T4. Estas hormonas ejercen una accin directa a nivel deltirotrofo reprimiendo la sntesis de las subunidades y as como la secrecinde TSH, disminuyendo adems los receptores de TRH. Este efecto es ejercidoprincipalmente por T3 mediante interaccin con su receptor nuclear, y por T4

32 HIPERTIROIDISMO

previa desyodacin intrahipofisaria a T3 mediada por D224. La secrecin de TSHes inhibida por somatostatina, dopamina y glucocorticoides. Tambin es influen-ciada por el sistema nervioso central y factores exgenos. La TSH es secretadaen forma pulstil con fluctuaciones en intervalos de 1-2 horas y variacin circa-diana, con un aumento de secrecin nocturna aparentemente independiente delritmo del cortisol y de la concentracin de T3 y T426.

TRH es un tripptido que se sintetiza en su mayor parte en el ncleo para-ventricular. Es transportado por va axonal hacia la eminencia media y desde allpor la circulacin a la hipfisis anterior. TRH es sintetizado como una prepro-protena que al ser clivada origina seis copias del tripptido activo, el que esmetabolizado rpidamente con una vida media de 5 min. TRH estimula la snte-sis y liberacin de TSH mediante la unin a su receptor ubicado en la membra-na del tirotrofo. El mecanismo involucra a una protena Gq que activa la degra-dacin de fosfolpidos por la fosfolipasa C. Las hormonas tiroideas ejercen unafuerte retroalimentacin negativa a nivel hipotalmico inhibiendo la sntesis ysecrecin de TRH26, 27 (Figura 4).

El principal regulador negativo de TRH es T3, y se propone que T4 esconvertida a T3 en otro lugar del sistema nervioso central, ya que el ncleoparaventricular no expresa D224. En adicin al sistema clsico, se evidencique TSH inhibe la sntesis de TRH mediante accin directa en hipotlamo (re-troalimentacin corta), as como su propia sntesis en hipfisis (retroalimenta-cin ultracorta) y la expresin de su receptor en la clula tiroidea26.

El primer evento en la activacin de la clula folicular tiroidea por TSH esla unin a su receptor (TSHR), una glicoprotena presente en la membranabasolateral. El principal mecanismo acoplado al TSHR involucra interaccincon la protena G estimulante (Gs), activacin de adenilato ciclasa y produc-cin de cAMP, el cual media la mayor parte de las acciones de TSH. Otrasvas, como la degradacin de fosfolpidos de membrana, se activaran en for-ma lenta28. Ha sido identificada una protena agonista del receptor de TSHdenominada tiroestimulina (thyrostimulin), que tiene la propiedad de activar lafuncin tiroidea5, 29.

La TSH estimula todas las etapas de la biosntesis y secrecin de hormo-nas tiroideas, como as tambin el metabolismo y proliferacin celular. Producehipertrofia e hiperplasia del tejido conduciendo a la generacin de bocio. Esti-mula el transporte de yoduro, su organificacin y el proceso de acoplamiento.Uno de los efectos ms rpidos de TSH sobre el tejido tiroideo es el aumento dela endocitosis y protelisis de Tg con la concomitante aceleracin de la libera-cin de T3 y T4. Otras acciones, como la sntesis de las protenas que intervie-nen en la biosntesis hormonal, requieren mayor tiempo. La TSH regula la ex-presin de los genes considerados marcadores de diferenciacin tiroidea comoNIS, Tg y TPO mediante los denominados factores de transcripcin tiroideosTTF-1, TTF-2 y Pax-82, 8, 30.

Autorregulacin tiroidea

El yoduro no slo es el sustrato principal para la sntesis de hormonastiroideas sino que tiene la capacidad de regular en forma directa el crecimiento


y funcin de la glndula tiroides. A pesar de la variabilidad en la ingesta de yodu-ro, en reas con suficiente yodo la secrecin hormonal tiroidea y los niveles deTSH se mantienen constantes. Esta adecuacin resulta de la capacidad de latiroides de controlar su funcin y modular la respuesta a TSH dependiendo de ladisponibilidad de yoduro.

Si se incrementa el aporte de yoduro se produce en primer trmino unaumento en la sntesis hormonal pero posteriormente disminuye la organifica-cin. El bloqueo de la organificacin en respuesta a cantidades elevadas deyoduro se denomina efecto Wolff-Chaikoff y es consecuencia del aumento deyoduro intracelular. El mecanismo de inhibicin de la organificacin involucrauna accin inhibitoria del yoduro sobre TPO y Duox5, 31. El efecto bloqueante delexceso de yodo resulta en una disminucin de la secrecin hormonal, flujo san-guneo y crecimiento tiroideo, independiente de TSH8.

Si la exposicin al yoduro contina se produce una recuperacin de laformacin de yodotironinas, fenmeno denominado escape del efecto Wolff-Chaikoff. Esta adaptacin se debe a una menor captacin de yoduro causadapor una disminucin en la expresin de NIS, lo que reduce el yoduro intratiroideoa niveles insuficientes para ocasionar el efecto Wolff-Chaikoff. Este fenmenoconstituye un mecanismo intrnseco altamente especializado que protege a latiroides de altas dosis de yoduro8. Se ha propuesto la mediacin de compues-tos orgnicos intracelulares denominados yodolpidos en la autorregulacin ti-roidea ejercida por el yoduro8, 32.

La Tg es capaz de actuar como un agente supresor de la expresin espe-cfica de genes tiroideos, produciendo modificaciones en el funcionalismo foli-cular, aunque los mecanismos involucrados no han sido totalmente estableci-dos. La supresin mediada por Tg podra representar un mecanismo de retroa-limentacin negativo autorregulatorio tendiente a balancear la estimulacin ejer-cida por TSH2, 33.

Diferente capacidad de modificar la funcin y crecimiento tiroideos ha sidoatribuida a diversas hormonas, neuropptidos y mediadores tales como insulina,factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1), catecolaminas, glucocorti-coides, citoquinas, pptido natriurtico atrial (ANP) y xido ntrico (NO)8, 26, 34-37.

Referencias

1. Al-Gahtany M, Al-Sharaim M, Kovacs K, Horvath E. Anatomy and pathology of the thyrotrophs.En: Werner & Ingbars The Thyroid. A Fundamental and Clinical Text, 9th ed. (L Braverman, RUtiger, eds). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. Chapter 3, Pp 26-37.

2. Dunn JT, Dunn AD. Update on intrathyroidal iodine metabolism. Thyroid 11: 407-14, 2001.3. Carrasco N. Iodide transport in the thyroid gland. Biochim Biophys Acta 1154: 65-82, 1993.4. Kopp P. Thyroid hormone biosynthesis. En: Werner & Ingbars The Thyroid. A Fundamen-

tal and Clinical Text, 9th ed. (L Braverman, R Utiger, eds). Philadelphia: Lippincott Williams& Wilkins, 2005. Chapter 4(B), Pp 52-77.

5. Larsen R, Davies T, Schlumberger M, Hay I. Iodine and the synthesis and secretion ofthyroid hormones. En: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed. (H Kronenberg, S Mel-med, K Polonsky, Larsen P, eds). Philadelphia: Saunders, 2008. Chapter 10, Pp 301-5.

6. Rousset BA, Dunn JT. Thyroid hormone synthesis and secretion.En: www.thyroidmanager.org. Endocrine Education Inc. April 2008. Chapter 2.

34 HIPERTIROIDISMO

7. Niepomniszcze H. Iodine intake in Argentina. Thyroid 16: 1323-4. 2006.8. Dohan O, De la Vieja A, Paroder V, et al. The sodium/iodide symporter (NIS): characteriza-

tion, regulation, and medical significance. Endocr Rev 24: 48-77, 2003.9. Dohan O, Portulano C, Basquin C, Reyna-Neyra A, Amzel LM, Carrasco N. The Na+/I

symporter (NIS) mediates electroneutral active transport of the environmental pollutantperchlorate. Proc Natl Acad Sci USA 104:20250-5, 2007.

10. Gillam MP, Sidhaye AR, Lee EJ, Rutishauser J, Stephan CW, Kopp P. Functional charac-terization of pendrin in a polarized cell system. Evidence for pendrin-mediated apicaliodide efflux. J Biol Chem 279: 13004-10, 2004.

11. Paroder V, Spencer SR, Paroder M, et al. Na(+)/monocarboxylate transport (SMCT) proteinexpression correlates with survival in colon cancer: molecular characterization of SMCT.Proc Natl Acad Sci USA. 103: 7270-5, 2006.

12. Ruf J, Carayon P. Structural and functional aspects of thyroid peroxidase. Arch BiochemBiophys 445: 269-77, 2006.

13. McLachlan SM, Rapoport B. The molecular biology of thyroid peroxidase: cloning, expre-ssion and role as autoantigen in autoimmune thyroid disease. Endocr Rev 13: 192-206,1992.

14. Morand S, Chaaraoui M, Kaniewski J, et al. Effect of iodide on nicotinamide adeninedinucleotide phosphate oxidase activity and Duox2 protein expression in isolated porcinethyroid follicles. Endocrinology 144: 1241-8, 2003.

15. Milenkovic M, De Deken X, Jin L, et al. Duox expression and related H2O2 measurement inmouse thyroid: onset in embryonic development and regulation by TSH in adult. J Endo-crinol 192: 615-26, 2007.

16. Masini-Repiso AM, Bonaterra M, Spitale L, et al. Ultrastructural localization of thyroid pe-roxidase, hydrogen peroxide-generating sites, and monoamine oxidase in benign andmalignant thyroid diseases. Hum Pathol 35: 436-46, 2004.

17. Arvan P, Jeso BD. Thyroglobulin structure, function, and biosynthesis. En: Werner & IngbarsThe Thyroid. A Fundamental and Clinical Text, 9th ed. (L Braverman, R Utiger, eds). Phila-delphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. Chapter 5, Pp 77-97.

18. Rivolta CM, Targovnik HM. Molecular advances in thyroglobulin disorders. Clinical ChimicaActa 374: 8-24, 2006.

19. Dunn JT, Dunn AD. The importance of thyroglobulin structure for thyroid hormone biosyn-thesis. Biochimie 81: 505-9, 1999.

20. Hatipoglu BA, Schneider AB. Selective endocytosis of thyroglobulin: a review of potentialmechanisms for protecting newly synthesized molecules from premature degradation.Biochimie 81: 549-55, 1999.

21. Marino M, McCluskey RT. Role of thyroglobulin endocytic pathways in the control of thyroidhormone release. Am J Physiol Cell Physiol 279: C1295-306, 2000.

22. Lisi S, Segnani C, Mattii L, et al. Thyroid dysfunction in megalin deficient mice. Mol CellEndocrinol 236: 43-7, 2005.

23. Visser WE, Friesema EC, Jansen J, Visser TJ. Thyroid hormone transport in and out ofcells. Trends Endocrinol Metab 19: 50-6, 2008.

24. Bianco AC, Kim BW. Deiodinases: implications of the local control of thyroid hormoneaction. J Clin Invest 116: 2571-9, 2006.

25. Gnidehou S, Caillou B, Talbot M, et al. Iodotyrosine dehalogenase 1 (DEHAL1) is a trans-membrane protein involved in the recycling of iodide close to the thyroglobulin iodinationsite. Faseb J 18: 1574-6, 2004.

26. Mariotti S. Normal physiology of the hypothalamic-pituitary-thyroidal system and relationto the neural system and other endocrine gland.En: www.thyroidmanager.org. Endocrine Education Inc. April 2008. Chapter 4.

27. Fekete C, Lechan RM. Negative feedback regulation of hypophysiotropic thyrotropin-re-leasing hormone (TRH) synthesizing neurons: role of neuronal afferents and type 2 deio-dinase. Front Neuroendocrinol 28: 97-114, 2007.

28. De Felice M, Postiglione MP, Di Lauro R. Minireview: Thyrotropin receptor signaling indevelopment and differentiation of the thyroid gland: insights from mouse models andhuman diseases. Endocrinology 145: 4062-7, 2004.


29. Nakabayashi K, Matsumi H, Bhalla A, et al. Thyrostimulin, a heterodimer of two newhuman glycoprotein hormone subunits, activates the thyroid-stimulating hormone recep-tor. J Clin Invest 109: 1445-52, 2002.

30. De Felice M, Di Lauro R. Thyroid development and its disorders: genetics and molecularmechanisms. Endocr Rev 25: 722-46, 2004.

31. Leoni SG, Galante PA, Ricarte-Filho JC, Kimura ET. Differential gene expression analysisof iodide-treated rat thyroid follicular cell line PCCl3. Genomics 91: 356-66, 2008.

32. Pisarev MA, Krawiec L, Juvenal GJ, et al. Studies on the goiter inhibiting action of iodola-ctones. Eur J Pharmacol 258: 33-7, 1994.

33. Kohn LD, Suzuki K, Nakazato M, Royaux I, Green ED. Effects of thyroglobulin and pendrinon iodide flux through the thyrocyte. Trends Endocrinol Metab 12: 10-6, 2001.

34. Kimura T, van Keymeulen A, Golstein J, Fusco A, Dumont JE, Roger PP. Regulation ofthyroid cell proliferation by TSH and other factors: a critical evaluation of in vitro models.Endocr Rev 22: 631-56, 2001.

35. Masini-Repiso AM, Cabanillas AM, Andrada MC, Coleoni AH. Monoamine oxidase A me-diates iodotyrosine formation induced by monoamines in bovine thyroid particulate frac-tion. Horm Metab Res 22: 80-4, 1990.

36. Costamagna ME, Coleoni AH, Pellizas CG, Cabanillas AM, Vlez ML, Masini-Repiso AM.Atrial natriuretic peptide inhibits iodide uptake and thyroglobulin messenger ribonucleicacid expression in cultured bovine thyroid follicles. Regul Pept 106: 19-26, 2002.

37. Fozzatti L, Vlez ML, Lucero AM, et al. Endogenous thyrocyte-produced nitric oxide inhibitsiodide uptake and thyroid-specific gene expression in FRTL-5 thyroid cells. J Endocrinol192: 627-37, 2007.

36 HIPERTIROIDISMO

REGULACIN TIROIDEA 37

2

REGULACIN TIROIDEA

MARIO A. PISAREV

La funcin tiroidea se encuentra bajo el control de diferentes factores. Elms conocido e importante es el constituido por el eje hipotlamo-hip-fiso-tiroideo. Pero una serie de compuestos tambin participan de estecontrol, tales como el yodo, las hormonas tiroideas, IGF-1, EGF, TGF- y otros.Tambin el sistema nervioso neurovegetativo (tanto simptico como parasim-ptico) participa de estos procesos. En condiciones patolgicas deben agre-garse las inmunoglobulinas estimulantes y bloqueantes, y durante el embarazola hCG.

EJE HIPOTLAMO-HIPFISO-TIROIDEO

HipotlamoLos ncleos supraptico y paraventricular del hipotlamo son los princi-

pales productores de la TRH, hormona liberadora de TSH. Es un tripptido cons-tituido por histidina, prolina y glutamina (Figura 1). La TRH estimula la sntesis yliberacin de TSH por la hipfisis anterior, adonde llega por medio de los vasosporta-hipofisarios. Su unin a receptores de membrana activa a la fosfolipasaC, generando diacilglicerol e inositol-3-fosfato. Este ltimo aumenta el calciointracelular. El calcio, en conjuncin con el diacilglicerol, activa a la protenaquinasa C, que fosforila sustratos especficos, y estimula la sntesis y liberacinde TSH. La TRH tambin estimula la liberacin de prolactina, y en condicionespatolgicas puede liberar hormona de crecimiento. El TRH se encuentra en elpncreas, reas del SNC, estmago, prstata, mdula espinal.

HipfisisLas clulas tirotropas de la anterohipfisis sintetizan y segregan la tirotro-

fina, TSH. Se trata de una glicoprotena de PM 28.000 Da, con un 10% de hidra-tos de carbono. Est constituida por dos sub unidades, y . La primera tiene

38 HIPERTIROIDISMO

homologa con las sub unidades de otras trofinas hipofisarias, en tanto que la es la que confiere la especificidad de accin. Se requiere la unin de ambassub-unidades para manifestar su accin biolgica en forma completa. La snte-sis de la es el factor limitante en la constitucin de la hormona nativa. Laadicin de carbohidratos es importante para evitar su degradacin, ya que lahormona deglicosilada tiene una vida media ms corta. Adems el grado deglicosilacin modifica la potencia biolgica. Se ha observado que en pacientescon hipotiroidismo hipotalmico la TSH est poco glicosilada y disminuye suactividad biolgica, conservando su inmunorreactividad. Esto explica que enestos pacientes los valores de TSH circulante, determinados por RIA o IRMA,sean normales, pero ineficaces dada la poca o nula accin fisiolgica. La TSHes almacenada en vesculas secretorias dentro del citoplasma de las clulastirotropas. La regulacin de la liberacin es ejercida por la accin antagnica deTRH y de las hormonas tiroideas. La tasa de produccin diaria de TSH varaentre 50 y 200 mU, estando muy aumentada en el hipotiroidismo (ms de 4.000U/da) y disminuida en el hipertiroidismo. La depuracin plasmtica es de 25mL/min/m2 y la vida media plasmtica vara de 10-30 min, que est aumentadaen el hipotiroidismo (Figura 1).

MECANISMO DE ACCIN DE LA TSH

La TSH interacta con un receptor de membrana, asociado a protenas G.Posee 7 dominios transmembrana, que presenta un sector carboxiterminal, in-tracitoplasmtico, que comprende 346 residuos, tres bucles externos y tres in-ternos. El dominio aminoterminal, extracelular, en cambio, posee 398 aminoci-dos, con las llamadas repeticiones de leucina de 25 residuos cada una, al cualse une la hormona. El gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 14,(14q31) y es de 60 kb de extensin y 10 exones; nueve de ellos codifican para eldominio extracelular. Se estima en aproximadamente 1.000 el nmero de re-ceptores de TSH por cada clula folicular. Adems de expresarse en la clulafolicular tiroidea, se ha encontrado expresin del gen del receptor de TSH enfibroblastos, linfocitos, adipocitos, miocitos cardacos, rin, glndula adrenal,ciertas regiones del cerebro y timo, entre otros, aunque slo en algunos deestos tejidos se ha demostrado accin de TSH.

Luego de la unin al receptor se activa la protena G, compuesta de subu-nidades , y , que se disocian por efecto de esta unin. El GDP, unido a unode los extremos de la subunidad , es reemplazado por el GTP. La subunidad -GTP estimula a la adenilato o adenilil ciclasa con formacin de AMPc. stefosforila y activa a la protena quinasa A (PKA), estimulando el crecimiento y ladiferenciacin funcional tiroidea. Dosis mayores de TSH estimulan la conver-sin del fosfatidil inositol 4,5-difosfato (PIP2) a inositol 1, 4, 5-trisfosfato (IP3) ydiacilglicerol (DAG). El IP3 generado difunde al citosol liberando Ca2+ de depsi-tos intracelulares. El diacilglicerol que se encuentra en la membrana puede serclivado y liberar cido araquidnico, o bien activar la protena quinasa C (PKC).Esta quinasa activa el crecimiento e inhibe la diferenciacin celular. El AMPcestimula la secrecin hormonal, la transcripcin de los genes de tiroglobulina,peroxidasa tiroidea y transportador de yodo y la proliferacin. La va IP3/Ca2+


media el estmulo sobre el eflujo de iodo, la produccin de H2O2 y la iodacin detiroglobulina.

El receptor puede ser activado tambin por concentraciones fisiolgicasde gonadotrofina corinica durante el embarazo y por autoanticuerpos (TSAb)originados por la enfermedad de Graves.

Se han demostrado receptores nucleares para T3 tanto en los ncleoshipotalmicos como en las clulas tirotropas. A nivel hipotalmico la T3 inhibe latranscripcin del gen de TRH, en tanto que en la anterohipfisis inhibe la expre-sin del gen del receptor de TRH, as como la transcripcin de las sub unidades y de la TSH. Cabe sealar que la inhibicin de la transcripcin del gen de lasub unidad tiene una pendiente menor que el de la , indicando que esta ltimaes ms sensible a la accin inhibitoria de la T3 que la .

La accin inhibitoria de las hormonas tiroideas se ejerce tanto sobre lasclulas tirotropas hipofisarias como sobre las hipotalmicas productoras de TRH(Figura 1). La principal hormona es la T3, aunque se ha descripto que la T4 puedetener accin per se. Se han descripto efectos sobre la expresin de TRH y deTRH as como sus receptores. Adems existen receptores nucleares tiroideospara T3, responsables de la accin directa sobre la glndula. Para ejercer esteefecto la T3 debe ocupar el 80% de los receptores nucleares disponibles en laanterohipfisis. Se ha demostrado que el 40% de los receptores son ocupadospor T3 que proviene de la circulacin, en tanto que el otro 40% es ocupado por T3que proviene de la deshalogenacin local de T4. Esto tiene implicancias clnicas.En los pacientes sometidos a tiroidectoma total (por ejemplo, por cncer de tiroi-des) la terapia sustitutiva con hormonas tiroideas se monitorea por la determina-cin de la TSH circulante. Teniendo en cuenta lo descripto en el prrafo anterior, sila sustitucin se realizara exclusivamente con T3 no se lograra un freno total dela sntesis y secrecin de TSH. Por lo tanto los valores de TSH estarn disminui-dos, pero an no normales. Esto llevara a incrementar la dosis de T3 hasta lmi-tes que podran producir sntomas de hipertiroidismo en otros rganos en los quela proporcin entre T3 y T4 local no es la misma (por ejemplo: hgado, rin,corazn).

Por otra parte las hormonas tiroideas actan sobre las clulas hipofisa-rias productoras de hormona de crecimiento (GH). En este caso aumentan latranscripcin de su gen mediante el mecanismo genmico. En lo que respectaa la prolactina ejercen una accin inhibitoria, que se evidencia en el hipotiroidis-mo, situacin en la que la prolactina circulante puede estar aumentada.

TRH

+ TSH

+

T3T4

Figura 1. Regulacin del eje HHT

40 HIPERTIROIDISMO

AUTORREGULACIN TIROIDEA

Si bien en concentraciones fisiolgicas el yodo es el factor limitante de labiosntesis hormonal, a concentraciones mayores el exceso de yodo regula lafuncin glandular. Fueron Wolff y Chaikoff quienes demostraron la accin inhibi-toria de estas dosis sobre la biosntesis hormonal (organificacin). Por otra par-te la experiencia clnica previa haba demostrado que las sales de yodo (Lugol)eran capaces de inhibir, transitoriamente, la funcin tiroidea y de reducir parcial-mente el tamao de ciertos bocios. Estudios posteriores demostraron que paraejercer esta accin inhibitoria el yodo deba ser organificado. Hasta el presentese han identificado dos compuestos yodados que reproducen algunos de estosefectos del exceso de yodo. Uno de ellos es la yodo-lactona del cido araquid-nico (IL-), presente en glndulas humanas, de rata y porcinas. El otro es elyodo-hexadecanal, encontrado en tiroides de rata, caninas y equinas. Se hademostrado la inhibicin de la captacin de yodo, biosntesis hormonal y secre-cin, la sntesis de Tg, TPO, NIS, Na+K+-ATPasa, transporte de aminocidos yde glucosa, as como la generacin de AMPc, de H2O2 y la proliferacin celular.

La inhibicin de la captacin de yodo explica el fenmeno de escape y latransitoriedad de este efecto en pacientes.

La carencia de yodo hace a la glndula hiper-respondiente a la accin dela TSH. Este hecho permiti comprender la coexistencia de bocio en zonas deendemia con niveles normales de TSH. Se interpreta que en estas condicioneshay menor sntesis de los lpidos yodados y que aun niveles normales de TSHcirculante son capaces de estimular la proliferacin glandular. Por otra parte enzonas de carencia de yodo el bocio endmico suele asociarse con un aumentode la incidencia de cncer folicular e indiferenciado de tiroides

El efecto del yodo sobre la tiroides vara segn el estado previo de la gln-dula. En pacientes que habitan una zona de endemia bociosa, la ingestin deyodo en una glndula vida y predispuesta puede producir hipertiroidismo (Jod-Basedow). En aquellos con hipertiroidismo se produce una inhibicin tempora-ria que lleva al eutiroidismo. En pacientes eutiroideos predispuestos puede ge-nerar tiroiditis o aun hipotiroidismo. Durante el embarazo aumentan los requeri-miento de yodo en la dieta.

Cabe sealar que estas acciones del exceso de yodo son especficas dela tiroides. Si bien existe captacin del halgeno en glndulas salivales, estma-go, cuello uterino y mama, estos tejidos carecen de los sistemas enzimticosnecesarios para sintetizar compuestos orgnicos de yodo.

TGF-Se presenta como tres subunidades, siendo la ms estudiada la TGF-1.

Inhibe tanto la funcin como la proliferacin tiroidea. Su sntesis es estimuladapor el yodo, lo que ha llevado a postular su participacin en el mecanismo auto-rregulatorio, que an no est completamente confirmado. Acta a travs de launin con el receptor tipo II ubicado en la membrana celular. El complejo TGF-1-receptor II se une luego al receptor tipo I y estimulan la fosforilacin de facto-res de transcripcin (Smads 2 y 3) que son transportados del citoplasma alncleo, donde regulan la transcripcin de genes. De esta forma el TGF-1 detie-


ne en G0/G1 el ciclo celular y estimula la apoptosis. En ndulos benignos elefecto del yodo est disminuido, lo que ha planteado su participacin en la fisio-patologa de esta afeccin. Por otra parte la accin anti-proliferativa del TGF-1disminuye a medida que el cncer se hace ms indiferenciado. En tumoresbenignos se ha encontrado un aumento de la expresin de este factor, sugirien-do la puesta en funcin de un mecanismo que trata de frenar la proliferacinexcesiva. Iguales resultados se han observado en ratas tratadas con bocige-nos, sugiriendo que la TSH tambin puede estimular su sntesis.

Este factor estimula la proliferacin del tejido de origen mesenquimtico.Se ha asociado el aumento de TGF-1, tanto en la glndula como en la circula-cin, con la evolucin de la tiroiditis autoinmune y con la patognesis de la fibro-sis glandular. A nivel experimental este proceso fibrtico fue revertido por la ad-ministracin de sueros anti-TGF-1.

El TGF-1 estimula la transcripcin de la T4 deshalogenasa tipo II inhi-biendo la generacin de T3.

DopaminaSe origina de dos vas diferentes, una intrnseca del hipotlamo y la otra

que se origina en el cerebro medio. Pero adems se ha demostrado la secre-cin de dopamina directamente en los vasos porta-hipofisarios, con accin di-recta sobre la anterohipfisis, donde inhibe la secrecin de prolactina y, en me-nor grado, la de TSH.

SomatostatinaSe origina de diversos ncleos (periventricular anterior, regiones prepti-

ca y supraquiasmtica). La somatostatina inhibe tanto la secrecin basal deTSH como la estimulada por TRH.

Va adrenrgicaA travs de receptores 1 adrenrgicos se puede estimular la secrecin

de TSH por la hipfisis. La tiroides posee una inervacin simptica a travs delganglio cervical superior. En estudios experimentales demostramos que la de-nervacin simptica aumenta la respuesta a la accin estimulatoria de la TSH,favoreciendo el desarrollo de bocio. La hipersecrecin de catecolaminas loca-les, en cambio, inhibe la biosntesis hormonal. En estudios in vitro demostra-mos que la NE inhibe la sntesis de Tg. En resumen, las catecolaminas ejercenuna accin tnica inhibitoria tanto sobre la funcin como sobre la proliferacinglandular.

IGF-1El factor insulino-smil 1 es producido por la tiroides y acta sinrgicamente

con la TSH estimulando la proliferacin y algunas funciones diferenciadas, comola captacin de glucosa, de yodo, biosntesis hormonal, expresin de los genes ysntesis de Tg, TPO, NIS. La glndula posee adems receptores para IGF-1, conlo que se puede concluir que este factor ejerce una regulacin autocrina. En cul-tivos celulares normales el IGF-1 es necesario para potenciar la accin prolifera-tiva de la TSH. Se ha demostrado que en ndulos benignos hay una hipersecre-

42 HIPERTIROIDISMO

cin de IGF-1, lo que llev a postular su participacin en algunas formas de estapatologa. La disponibilidad tisular de IGF-1 est condicionada por la presencia desus protenas transportadoras IGF-1BP (IGF-1 binding proteins). La mayor canti-dad de estas protenas disminuye la disponibilidad y por lo tanto de su accin,observndose lo contrario cuando stas disminuyen.

EGFEste factor estimula la proliferacin e inhibe la expresin de las funciones

diferenciadas de la glndula. Su accin se ejerce mediada por la va de la tirosi-na quinasa. Se demostr adems la presencia de sus receptores en la tiroides.En cnceres indiferenciados puede presentarse un receptor mutado, que estaumentado, y que sera en parte responsable de su activacin constitutiva, cau-sante de la proliferacin descontrolada del tumor.

VEGFEste factor regula la angiognesis tiroidea y es necesario durante la bo-

ciognesis a fin de asegurar la provisin de nutrientes al tejido vascular cuyocrecimiento acompaa la proliferacin tiroidea. Se trata de una familia de fac-tores sintetizados por los mastocitos y por los tirocitos ejerciendo un papelparacrino. Sus receptores se encuentran en las clulas endoteliales. Vale de-cir que este factor influye indirectamente sobre la tiroides, favoreciendo sucrecimiento a travs de un mayor aporte de elementos nutricios. Se postulaque participa en diferentes patologas tiroideas como tiroiditis autoinmune, en-fermedad de Graves-Basedow y tumores.

hCGEste factor placentario aumenta durante el primer trimestre del embara-

zo. Su homologa con la molcula de TSH permite su interaccin con el recep-tor de TSH, estimulando la funcin glandular. Es por ello que en este perodo suaumento estimula, dentro de los lmites normales, la niveles de T4 libre, acom-paados por una disminucin de la TSH circulante. Su exceso se ha vinculadocon la generacin de la hiperemesis gravdica y de la mola hidatiforme.

Autorregulacin de la TSHEstudios in vitro han sugerido que la TSH podra inhibir su propia secre-

cin a travs de un mecanismo que involucra receptores del tipo DA2 dopami-nrgicos.

NeurotensinaSe trata de un pptido con actividad hipotensora, que es producido por el

hipotlamo y la hipfisis. Su secrecin es estimulada por las hormonas tiroi-deas y ejerce un efecto inhibitorio sobre la secrecin basal de TSH, as comosobre la estimulada por TRH.

Otros factores que influencian el eje HHTLa exposicin al fro aumenta la secrecin de TRH y de TSH. Esto explica

en parte el pico secretorio de TSH que se observa en el recin nacido. Este


efecto es mucho ms modesto en los adultos. La edad tambin modifica lapendiente de la relacin inversa entre TSH y hormonas tiroideas, la que se apla-na a medida que aumenta la edad.

En algunos casos los resultados obtenidos en estudios in vivo e in vitrohan sido contradictorios, razn por la cual no es posible determinar el papel dealgunos factores en la regulacin del eje HHT. Esto se aplica a los opioides,galanina, sustancia P, FGF, IL-1 e IL-6, leptina. La neuromedina B (NB) es sinte-tizada por la clulas tirotropas y se cree que ejerce una accin autocrina sobrela sntesis y secrecin de la TSH. Aumenta la NB en el hipertiroidismo y dismi-nuye en el hipotiroidismo. El ayuno y la diabetes, en los que la liberacin de TSHest disminuida, se asocian con un aumento del contenido hipofisario de NB. Laadministracin de TRH disminuye la NB, en tanto que la exposicin al fro tam-bin la disminuye. Estos datos apoyan la idea que la NB inhibe la secrecin deTSH. La administracin de bombesina tambin inhibe la secrecin de TSH.

PRUEBA DE TRH-TSH

La administracin de 200 g de TRH por va iv causa una rpida liberacinde TSH, con un pico a los 30-45 min y una cada posterior. En condicionesnormales el valor mximo de TSH no supera los 10 mU/L. En el hipotiroidismose observa una respuesta exagerada, con valores de TSH mayores a 20-25mU/L. Por el contrario, en el hipertiroidismo, o en casos de disfuncin hipofisa-ria severa (tumores no funcionantes) la respuesta al TRH es plana (inhibida oausente). Esta prueba ha sido utilizada como diagnstica, especialmente encasos de hipotiroidismo subclnico. Su valor ha sido cuestionado, con el adveni-miento de los mtodos de valoracin de T4 libre y de TSH ultrasensible, perotodava es utilizada en ciertas ocasiones.

La valoracin de la TSH plasmtica es una determinacin de gran utilidadpara el diagnstico de patologas tiroideas, especialmente cuando est leve-mente elevada en presencia de T3 y T4 normales (hipotiroidismo subclnico).Tambin es de utilidad en el ajuste de la dosis de hormonas tiroideas para eltratamiento del hipotiroidismo. A medida que mejoran los sistemas de deteccinde TSH se van modificando los valores que se consideran normales, los queactualmente estn en revisin.

PATOLOGAS TIROIDEAS

Mutaciones en el receptor de TSHMutaciones en el receptor pueden llevar a una inactivacin del mismo (pr-

dida de funcin) o a una activacin constitutiva (ganancia de funcin). En elprimer caso las mutaciones se encuentran generalmente en el dominio extra-celular y causan el sndrome de resistencia a la TSH que puede ser completa oparcial dependiendo del tipo de mutacin. El modo de transmisin es recesivo ylos sujetos afectados son homocigotas o heterocigotas compuestos para lasmutaciones. Este sndrome est caracterizado por altos los niveles sricos deTSH, pero los sujetos que la padecen no tienen bocio. En lo que respecta a losniveles de hormonas tiroideas, es variable dependiendo del grado de resisten-

44 HIPERTIROIDISMO

cia a la TSH y pueden llegar a presentar hipotiroidismo severo con una glndulatiroides hipoplsica normalmente ubicada por ultrasonografa, y una captacinde 99mTc no detectable. Algunos pacientes presentan niveles normales e inclusoaltos de tiroglobulina. Cabe mencionar que en ratones knockout para el recep-tor de TSH la glndula tiroides de estos animales es capaz de producir tiroglo-bulina no iodada. Sin embargo se han encontrado pacientes con inactivacindel receptor en ambos alelos con tiroglobulina baja o no detectable.

Por otra parte se han encontrado mutaciones que causan una gananciade funcin (activacin en ausencia del ligando) generalmente localizadas en eldominio transmembrana. Basta que uno de los alelos est mutado (dominante)para generar el fenotipo patolgico. La actividad autnoma o constitutiva delreceptor causa una expansin clonal de la clula mutada dando lugar a adeno-mas txicos solitarios o adenomas txicos en bocios multinodulares. Mutacio-nes en el receptor de TSH seran la causa principal de adenomas txicos solita-rios. La mutacin puede ocurrir en clulas germinales; en estos casos familia-res, y todas las clulas foliculares poseen la mutacin dando origen a bociosdifusos. El grado de hipertiroidismo en estos pacientes vara de acuerdo a susantecedentes genticos, ingesta de yodo, etc.

Todas estas mutaciones aumentan los niveles basales de AMPc, perosolamente en algunas de las mutaciones encontradas se estimula la cascadade la fosfolipasa C. Si bien la mayora de las mutaciones que causan activacindel receptor de TSH se encuentran en el dominio transmembrana se han halla-do unos pocos pacientes con mutaciones en el dominio extracelular, restandoaclarar el mecanismo por el cual se ejerce esta activacin en ausencia del li-gando.

En algunos adenomas txicos y carcinomas foliculares se han encontra-do tambin mutaciones en las subunidad de la protena Gs, aunque en el casode los carcinomas es raro encontrar mutaciones en el receptor de TSH sugi-riendo que un aumento de la va del AMPc no sera suficiente para desencade-nar un proceso tumoral.

Defectos hipotlamicos o hipofisariosLa adenohipfisis se origina a partir de una evaginacin del epitelio de la

cavidad bucal denominada bolsa de Rathke.Para el correcto desarrollo y diferenciacin de la hipfisis se necesita de

la intervencin de factores de transcripcin codificados por los genes: LHX3,LHX4, HESX1, PITX1, POU1F1 (PIT1), PITX2, SF1 Y PROP1. Mutaciones enestos factores de transcripcin pueden dar origen a defectos estructurales dela hipfisis y deficiencias en sus hormonas. Estos defectos hormonales puedenestar limitados a la hormona de crecimiento (deficiencia aislada de hormona decrecimiento [IGHD]) o pueden incluir a otras hormonas (deficiencia hormonalhipofisaria combinada [CPHD]). Dependiendo de qu hormonas estn afecta-das, los pacientes con CPHD pueden exhibir fallas en el crecimiento, retraso enla maduracin sea, hipotiroidismo, desarrollo sexual secundario alterado, in-fertilidad e insuficiencia adrenal secundaria.

En general en pacientes con mutaciones en LHX3, LHX4, PITX1, POU1F1(PIT1) Y PROP1, cuyos productos intervienen en la regulacin de la clula tiro-


tropa, presentan CPHD con deficiencias de la TSH y de algunas otras hormo-nas, dependiendo del factor de transcripcin alterado. As, por ejemplo, en pa-cientes con mutaciones en LHX4 se presentan deficiencia en GH, TSH y ACTH(no han sido informadas deficiencias de gonadotrofinas o PRL). La resonanciamagntica ha demostrado hipoplasia de la hipfisis, silla turca pequea, malfor-macin de Chiari y localizacin ectpica de la hipfisis posterior. Mientras quepacientes con mutaciones en PROP1 poseen deficiencias en GH, TSH, PRL,FSH y LH: son hipotiroideos, de baja estatura, presentan pubertad atrasada einfertilidad.

Se ha sugerido que una deficiencia en la sntesis de TRH puede causarun hipotiroidismo central, pero en los trabajos publicados, debido a la poca desu realizacin, no se han demostrado defectos en el gen. Ratones en los cualesel gen Trh no es funcional son hipotiroideos y, sorpresivamente, los niveles deTSH son elevados pero con actividad biolgica reducida. Similares resultadosse han observado en algunos pacientes con hipotiroidismo central.

Se ha encontrado en un nio, con hipotiroidismo central, baja estatura yedad sea retrasada. Presenta resistencia a la TRH y ausencia a la respuesta ala TRH al medir niveles de TSH y prolactina. Al analizar el gen del receptor deTRH se encontr que este paciente presentaba en los dos alelos diferentesmutaciones (heterocigota compuesto).

Los defectos por mutaciones en la cadena de TSH son tambin raros.En estos pacientes, en el caso de estar afectado los dos alelos, los niveles deTSH son no detectables o muy bajos y no pueden ser elevados por la adminis-tracin de TRH. Por el contrario existe una respuesta normal de la PRL.

InmunoglobulinasSe ha demostrado la presencia de inmunoglobulinas en el suero de pa-

cientes con autoinmunopatas tiroideas. En el caso del hipertiroidismo causa-do por la enfermedad de Graves-Basedow se trata de factores que estimulanla funcin glandular, denominados TSAb o thyroid stimulating antibodies. Ori-ginalmente se denominaron long acting thyroid stimulators o LATS. Su valora-cin es til para el diagnstico y pronstico de la evolucin, y muy especial-mente para el diagnstico diferencial en pacientes con exoftalmos con eutiroi-dismo. Otros anticuerpos son los que bloquean la unin de la TSH (TBI) consu receptor y suelen presentarse en tiroiditis autoinmunes. En el primer casolos TSAb guardan gran homologa con la TSH, lo que les permite la unin alreceptor y el estmulo glandular. En el segundo caso la homologa de los TBIes parcial y es por eso que son capaces de unirse al receptor y bloquear elefecto de la TSH.

Referencias

1. Bray GA. Increased sensitivity of the thyroid of iodine depleted rats to the goitrogeniceffects of thyrotropin. J Clin Invest 47: 1640-9, 1968.

2. Cardinali DP, Pisarev MA, Barontini M, et al. Efferent neuroendocrine pathways of sympa-thetic superior cervical ganglia. Early depression of the pituitary-thyroid axis after ganglio-nectomy. Neuroendocrinology 35: 248-57, 1982.

46 HIPERTIROIDISMO

3. Dumont JE, Corvilain B, Maenhaut C. The phylogeny, ontogeny, anatomy, and metabolicregulation of the thyroid. http://www.thyroidmanager.org/Chapter1/1- frame.htm.

4. Juvenal GJ, Pregliasco LB, Krawiec L, et al. Long term effect of norepinephrine on iodideuptake in FRTL-5 cells. Thyroid 7: 795-801, 1997.

5. Mariotti S. Normal physiology of the hypothalamic-pituitary-thyroidal system and relationto the neural system and other endocrine glands.http://www.thyroidmanager.org/Chapter4/4-frame.htm.

6. Pazos-Moura CC, Ortiga-Carvalho TM, Gaspar de Moura E. The autocrine/paracrine regu-lation of thyrotropin secretion. Thyroid 13: 167-72, 2003.

7. Pregliasco LB, Juvenal GJ, Chester H, et al. Effect of iodide on the regulation of thyroglo-bulin biosynthesis and mRNA expression in the FRTL-5 thyroid cell line. Thyroid 6: 319-25, 1996.

8. Pisarev MA, Cardinali DP, Juvenal GJ, et al. The role of sympathetic nervous system in thecontrol of the goitrogenic response in the rat. Endocrinology 109: 2202-10, 1981.

9. Pisarev MA, Gartner R. Autoregulatory action of iodine. En: The Thyroid (LE Braverman &RD Utiger,eds.). New York: Lippincott-Raven, 2000. Pg. 85.

10. Pisarev MA, Juvenal GJ, Kleiman de Pisarev DL, Chazenbalk GD. Subcellular distributionand binding of triiodothyronine in calf thyroid. Horm Metab Res 18: 318-23, 1986.

11. Silberschmidt D, Krawiec L, Bocanera LV, Juvenal GJ, Pisarev MA. Interaction of TSH andinsulin on the stimulation of 2-deoxyglucose uptake in FRTL-5 cells. J Endocrinol Inves-tig 22: 499-504, 1999.

12. Vassart G. TSH receptor mutations and diseases.http://www.thyroidmanager.org/Chapter16/16a-frame.htm

13. Wolff J, Chaikoff IL, Goldverg RC. The temporary nature of the inhibitory action of excessiodide on organic iodine synthesis in normal thyroid. Endocrinology 45: 504-9, 1949.

14. Yamada M, Satoh T, Mori M. Mice lacking the thyrotropin-releasing hormone gene: what dothey tell us? Thyroid 13: 1111-6, 2003.

TRANSPORTE DE LAS HORMONAS TIROIDEAS 47

3

TRANSPORTE DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

R. HUGO CARRETTOASTRID M. LIBMAN

PABLO ARIASJULIO LIBMAN

Las hormonas tiroideas (HT) son hidrofbicas y circulan en su mayor parteunidas en forma reversible a protenas del plasma. La cantidad total dehormonas presentes en la circulacin es proporcional en condiciones fi-siolgicas a la concentracin de protenas transportadoras, y los niveles de HTlibres dependern, en ltima instancia, de la concentracin de protenas trans-portadoras y de su afinidad por las HT. Este hecho es de suma importanciaconsiderando que las hormonas libres son las nicas biolgicamente activas alser capaces de penetrar al interior de las clulas para unirse a los receptoresintracelulares especficos. Las HT libres constituyen aproximadamente el 0,02%y el 0,30% de la concentracin total de la T4 y T3 circulantes, respectivamente.

Las principales protenas ligadoras de las iodotironinas son la globulinafijadora de tiroxina (TBG, por thyroxine-binding globulin) o tiropexina, la prealb-mina fijadora de tiroxina o transtiretina (TTR o TBPA) y la albmina srica (ASH,albmina srica humana). Otras protenas plasmticas, como por ejemplo al-gunas lipoprotenas, ligan las HT en cantidades reducidas.

Estas protenas transportadoras tienen mltiples funciones. Al constituiruna especie de depsito circulante de HT protegen al organismo de fluctuacio-nes asociadas a cambios en la secrecin de las mismas. En segundo lugar, alligar las pequeas molculas de iodotironinas del plasma, evitan su prdidarenal (mecanismo tendiente a la conservacin del yodo). En tercer trmino, pue-den contribuir a la liberacin localizada de HT en sitios donde es necesario unmayor aporte: se ha descrito que la TBG, un miembro de la superfamilia delinhibidor de la serina proteasa1, 2, est sujeta a un clivaje por la accin de laelastasa de los polimorfonucleares, lo que constituira un mecanismo especfi-co para la liberacin de T4 y la provisin de yodo con accin antibacteriana en

48 HIPERTIROIDISMO

los sitios de inflamacin y durante la sepsis3-5. Un clivaje similar ocurre durantela ciruga de by-pass cardaco6 y en la sangre del cordn de neonatos norma-les7, lo que conjuntamente con el pico neonatal de TSH contribuye al aumentodel aporte de T4 a los tejidos del recin nacido.

Otro aspecto a tener en cuenta es la influencia que pueda tener la relacinentre HT y protenas transportadoras en la medicin de los niveles circulantesde dichas hormonas: los cambios en la concentracin total de T4 y T3 depen-dientes de las protenas transportadoras son fundamentalmente producidas porvariaciones en los niveles de stas y slo en raras oportunidades por cambiosen la afinidad por los ligandos.

Tiropexina (TBG)La tiropexina o TBG constituye la principal protena fijadora de las HT, y

transporta aproximadamente el 70% de la T4 y T3 sricas; esto determina quealteraciones cuali- y cuantitativas de la TBG sean causa de cambios de magni-tud en las concentraciones circulantes de HT. La TBG es una glucoprotenamonomrica de 54 kDa, con 20% de su peso en forma de hidratos de carbo-no. Su concentracin normal en el suero es de 16 g/ml (0,3 mol/l). Cadamolcula de TBG tiene un solo sitio de unin para las iodotironinas, por lo quesu capacidad de unin es similar a su concentracin (270 nmol/L). La capaci-dad ptima de ligadura requiere la presencia, en el ligando de una cadena lateralde L-alanina, de un grupo hidroxilo no sustituido, de un puente difenilter y de unhalgeno, ya sea I o Br, en posiciones 3, 5, 3y 5.

La TBG tiene una afinidad por la T4 que es 50 y 7.000 veces mayor que laque poseen la TTR y la albmina respectivamente. El sitio de ligadura poseeuna afinidad 20 veces superior por la T4 que por la T3, ligando tambin el is-mero dextrgiro de la T4; por otra parte los anlogos actico y propinico de laT4 y T3 no se unen prcticamente a la protena. Algunas sustancias como lafenitona8, furosemida9, salicilatos10, fenclofenac11 y mitotane, si bien tienen unaafinidad mucho menor por la TBG que las HT, pueden alcanzar niveles plasm-ticos susceptibles de interferir con la unin de stas reduciendo las concentra-ciones de T4 y T3 totales. La L-asparaginasa, por otra parte, bloquea la sntesisde TBG y reduce su concentracin, as como la de T4 total12.

La TBG es sintetizada en el hgado como una cadena polipeptdica de 415aminocidos. El pptido maduro est constituido por 395 aminocidos y 4 uni-dades de heterosacridos con 5 a 9 molculas terminales de cido silico ter-minales. Los carbohidratos son importantes para el correcto plegamiento post-translacional y la secrecin de la molcula, pero no tienen prcticamente in-fluencia sobre la afinidad por los ligandos, o sobre sus propiedades inmunog-nicas. S existe, adems, un efecto directo del grado de sializacin sobre ladepuracin de la TBG13, 14. La TBG desprovista de cido silico tiene una vidamedia en la circulacin de slo 15 minutos, mientras que intacta tiene una vidamedia de hasta 5 das. La menor depuracin plasmtica se debe a la inhibicinde la captacin heptica de glucoprotenas inducida por el aumento del gradode sializacin. Las mujeres embarazadas o que toman anticonceptivos, al igualque los individuos que padecen hepatitis aguda, tienen un aumento de la TBGacdica, con depuracin reducida e incremento de los niveles de T4 y T3 totales.


La tasa de depuracin plasmtica de la TBG intacta es de aproximadamente800 ml diarios.

El gen que codifica para la TBG est localizado en el brazo largo del cro-mosoma X (Xq 22,2); las mutaciones en el mismo producen una serie de altera-ciones que oscilan desde el exceso hasta la deficiencia total o parcial15. La de-ficiencia congnita de TBG se presenta en uno de cada 5.000 nacimientos; enel sexo masculino se asocia con la ausencia total de la protena transportado-ra16, 17. Los pacientes con un exceso congnito de TBG tienen concentracionesnormales de TBG acdica. La TBG puede ser cuantificada por anlisis de satu-racin o mtodos inmunomtricos.

Transtiretina (TTR, Prealbmina Ligadora de Tiroxina)La transtiretina es una protena de 55 kDa constituida por 4 subunidades

idnticas de 127 aminocidos cada una. Es de carcter acdico, pero no incluyehidratos de carbono en su molcula. Adems de ligar las HT transporta retinolformando un complejo con la protena ligadora de esta vitamina. Su concentra-cin plasmtica es de 250 g/ml (4 mmol/L). Si bien tiene dos sitios de uninpara las tironinas, fija slo una molcula de T4, ligando una segunda molculacon menor afinidad en presencia de concentraciones elevadas de esta hormo-na16. Las caractersticas requeridas para la ligadura ptima de las HT incluyenioduros en posiciones 3 y 5 y una cadena lateral de aminocido. Solamente el0,5% de las transtiretina presente en la circulacin est ocupada por la T4. En-tre las drogas que compiten por los sitios de ligadura se encuentran el cidoetacrnico, los salicilatos, la penicilina y el barbital.

Fija aproximadamente el 20% de la T4 y menos del 5% de la T3. Su vidamedia es de alrededor de 48 horas, tiempo que disminuye en el curso de distin-tas enfermedades18. El gen que codifica para la transtiretina est localizado enel cromosoma 18 (18q 11.2-12.1). Es sintetizada en el hgado, aun cuando seencuentra tambin en las clulas del pncreas y los riones, expresndoseigualmente en el plexo coroideo siendo la principal protena ligadora de hormonatiroidea en el lquido cefalorraqudeo19.

La transtiretina disminuye ms que la TBG en diferentes enfermedadesde rin, hgado, hipertiroidismo, fibrosis qustica y desnutricin calrico-protei-ca. Por el contrario puede incrementarse en el carcinoma de los islotes pan-creticos.

Algunas variantes de la transtiretina se asocian con la polineuropata ami-loidsica familiar16, 17. En estas circunstancias existen distintas mutaciones pun-tuales, acumulndose en depsitos de tejido amiloide; presenta simultneamenteuna afinidad alterada por la T4. Se han descripto 10 variantes de alta afinidadpor las HT y con concentraciones elevadas de transtiretina20.

AlbminaLa albmina srica humana es una protena de 66,5 kDa. Es sintetizada

en el hgado, siendo un monmero de 585 aminocidos con alto contenido encistina y aminocidos con carga, y carente de hidratos de carbono. Es codifica-da por un gen localizado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q 11-q 13).

La afinidad de la albmina por las HT es mucho menor que la de la tiro-

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pexina y la transtiretina, pero su alta concentracin en la circulacin determinala ligadura de aproximadamente el 5% de la T4 y el 20% de la T3. De los variossitios de unin para las iodotironinas, slo uno tiene una afinidad relativamenteelevada para la T4 y la T3, aun cuando es 7.000 veces inferior a la de la TBG. Ladisminucin en los niveles de albmina se traduce en una reduccin en losniveles totales de HT slo cuando se asocia a un descenso simultneo de laTBG y la transtiretina, como sucede en la insuficiencia heptica severa y en elsndrome nefrtico.

La anomala ms comn en el transporte de las HT que resulta de muta-ciones en la albmina es la hipertiroxinemia disalbuminmica familiar, de heren-cia autosmica dominante, con produccin de una albmina que posee unaafinidad aumentada slo para la T4, determinando concentraciones elevadasde sta con niveles normales de T3 y TSH21, 22.

La Tabla 1 resume las caractersticas de las principales protenas ligado-ras de las hormonas tiroideas.

LipoprotenasLa lipoprotena que fija las HT es un homodmero de 27 kDa que liga aproxi-

madamente el 3% de la T4 y el 6% de la T3 totales, hacindolo con una afinidadmenor que la TBG24. El sitio de ligadura de la Apo A1 para las HT es diferente alde unin al receptor celular de la lipoprotena.

Tabla 1. Caractersticas de las principales protenas ligadoras de las hormonastiroideas (Modif. de Reed Larsen y col.23)

TBG TTR AlbminaEstructura Monmero Tetrmero Monmero

PM aprox. (kDa) 54,0 54,0 66,5

Contenido en Hidratos 20 - -de Carbono (%)

Concentracin en 0,27 4,6 640plasma (mol/L)

Sitios de Ligadura 1 2 varios

Distribucin delas iodotironinas (%)T4 75 30 5T3 75 < 5 20

Vida media (das) 5 2 15

Capacidad de ligadura 21 350 50.000para T4 (/dl)


Interpretacin clnica de los estudios de funcin tiroidea susceptibles deser influenciados por variaciones en las protenas transportadoras dehormonas tiroideas

Como ya se mencion, ms del 99% de las HT estn presentes en lacirculacin unidas a protenas transportadoras, siendo metablicamente inacti-vas. Diversas drogas y situaciones clnicas pueden inducir cambios, aumen-tando o disminuyendo las concentraciones de TBG, la

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