TIROIDES Y ALTERACIONES GINECO- REPRODUCTIVAS

SAEGRE CHACO

(Marzo 2005)

Dr. Gabriel Faraj

INFLUENCIA DE LA TIROIDESINFLUENCIA DE LA TIROIDESSOBRE LA FUNCION OVARICASOBRE LA FUNCION OVARICA

Secreción de gonadotrofinas

Efecto en la liberación de prolactina

Concentración de SHBG

Andrógenos Libres

Actividad directa sobre ovario

Autoinmunidad tiroidea

Influencia de las hormonas sexuales sobre la Tiroides

• Las hormonas sexuales modulan la función tiroidea.

• El E2 aumenta la TBG sializada y su producción hepática.

• Siguiendo el nivel estrógenico los valores de T4T varían durante el ciclo menstrual.

• El E2 disminuye la secreción TSH (independiente de los cambios en TBG)

• Se hallaron receptores para E2 y Pg en tiroides lo que indica una acción directa.

Impacto de hormonas tiroideas sobre el eje

Gonadal

• A nivel central.

• A nivel periférico.

• Acción directa sobre ovario.

Acción a nivel central

Sobre la secreción de gonadotrofinas - Pulsatilidad del GnRh - Secreción LH - Dopamina hipotalámica

Sobre la liberación de PRL - Efecto lactotrófico de TRH - Dopamina hipotalámica

Eutiroidismo Hipotiroidismo

Hipotálamo Hipotálamo

Tiroides Tiroides

Hipófisis Hipófisis

DopaminaDopamina

o(-) feedback negativo

(+)feedback

positivoAusencia (-) feedback negativo

Ausencia (+)feedback

positivo

- -

- +

A nivel periférico Concentración de SHBG La T4 aumenta su producción En hipertiroideos aumenta la SHBG En hipotiroideos disminuye la SHBG

Andrógenos Libres La T4 aumenta la Testosterona y Delta 4 Aumenta la conversión de Delta 4 a Estrona y de Testosterona a Estradiol.

•• Concentracion de IGF y IGF-BpConcentracion de IGF y IGF-Bp

Descenso de IGF-1 y IGF-2 Descenso de IGF-1 y IGF-2

en Hipotiroidismo (Miell - 1992)en Hipotiroidismo (Miell - 1992)

Descenso de IGF-Bp1 y IGF-Bp3 Descenso de IGF-Bp1 y IGF-Bp3

en Hipotiroidismo (Miell - 1992) en Hipotiroidismo (Miell - 1992)

INFLUENCIA DE LA TIROIDESINFLUENCIA DE LA TIROIDESSOBRE LA FUNCION OVARICASOBRE LA FUNCION OVARICA

Acción Directa en Ovario • Presencia de Receptores de

Hormonas Tiroideas en ovario. (Wakim 1994)

• Aumento de la producción esteroidea (Wakim 1995)

•Amplifica la acción de la FSH sobre la diferenciación de la granulosa

(Maruo 1992)

• Reacción cruzada a nivel de receptores ováricos entre

gonadotrofinas y TSH.

Autoinmunidad Tiroidea

• Los factores inmunológicos juegan un rol importante en los procesos de implantación, fertilización y desarrollo placentario.

• Relación entre anticuerpos, abortos recurrentes y futuros embarazos.

• Relación entre anticuerpos y fracasos de fertilización asistida.

PREVALENCIA DE ALTERACIONES

TIROIDEAS

Hipotiroidismo 2%

Hipotiroidismo subclinico 5 – 17 %

Hipertiroidismo 0.2 %

Hipertiroidismo subclinico 0.1 – 6 %

Autoinmunidad 6-12%

Vanderpump - Tunbridge, 1996

PREVALENCIA EN ADULTO

H I P O T I R O I D I S M O Definición: Sindrome caracterizado por Definición: Sindrome caracterizado por

la falta de producción o de la acción de la falta de producción o de la acción de las hormonas tiroideas.las hormonas tiroideas.

Signos clínicos

T4 T3 TSH TRH/TSH

IV Francos Baja Baja Elevada Alterada

III Moderados Baja Normal Elevada Alterada

II Leves Normal NormalLeve aumento

Alterada

INo ó muy leves

Normal Normal Normal Alterada

AUMENTO DE TSH PLASMATICA SIN HIPOTIROIDISMO

• Enfermedad no tiroidea

• Pulsatilidad de secrecion de TSH

• Variabilidad del ensayo

• Anticuerpos heterofilicos anti-TSH

• Terapéuticas con metoclopramida o domperidona

• Adenoma pituitario secretor de TSH

• Sindrome resistencia a hormona tiroidea

SIGNOS Y SINTOMAS HABITUALESSIGNOS Y SINTOMAS HABITUALESDE HIPOTIROIDISMODE HIPOTIROIDISMO

•• FatigaFatiga

•• Piel secaPiel seca•• CalambresCalambres

•• BradicardiaBradicardia

•• FríoFrío

•• Caída cabelloCaída cabello•• ConstipaciónConstipación

•• Irregularidad MenstrualIrregularidad Menstrual

• Aumento Peso • Edema• Depresión• Infertilidad

ALTERACIONES DEL EJE REPRODUCTIVO:

• SHBG E2 total

E2 libre

• E2 estriol (predominantemente)

• Clearence de A4 y estrona

• la aromatización periférica de andrógenos

• PRL TRH y DOPA

• TRH LH sin cambios en la rpta a GnRh

• Hay reacción cruzada a nivel del Receptor

ovárico entre FSH-LH-TSH

HIPOTIROIDISMO:

* Fetal: no afecta el desarrollo del tracto reproductivo.

* Prepuberal: - Baja talla

- Inmadurez sexual (si aparece en la infancia temprana) - Retraso puberal con ciclos anovulatorios

-Pseudopubertad precoz. (pubertad precoz GnRh independiente)

Hipotiroidismo

* Adulto: - Hipo/Hipermenorrea- Polimenorrea- Oligomenorrea- Amenorrea- Hiperprolactinemia- Anovulación- STPM- Libido- Abortos- Infertilidad- Sangrados uterinos disfuncionales

Autor Alteración Menstrual Hipotiroideas Controles

Goldsmith 1952 8/10 80% ---

Benson 1955 18/31 58.6% ---

Scott 1964 28/50 56% ---

Joshi 1993 15/22 68.2% ---

Krassas 1999 40/171 23.4% 8/214 8.4%

Alteraciones menstruales en hipotiroidismoKrasass et al. Clinical Endocrinology 1999 50,655-659

Controles Normales Pacientes HipotiroideasTipo de ( n=214) (n= 171)Alteración Sin Trat Con Trat Menstrual n % n % n %

- Oligoamenorrea 12 5.6 17 9.94 8 4.7- Amenorrea --- --- 5 2.92 1 0.6- Polimenorrea 1 0.46 --- ---- --- ---- Hipomenorrea 3 1.4 6 3.50 4 2.3- Hipermenorrea 2 0.93 12 7.01 3 1.7

Total 18 8.4 40 23.40 16 9.3Hubo diferencias en el porcentaje de alteraciones menstruales y los diferentes estadios del hipotiroidismo pero no estadísticamente significativas

HIPOTIROIDISMO SUBCLINICO : TRATAR O NO TRATAR,

ESA ES LA CUESTIÓN

• Mejoria score clínico en tratamiento con T4

• Perjuicios ? Hueso? Fibrilacion auricular ?

• Control evolutivo de historia clinica y ATPO

Franklyn - BirminghamClin. Endoc., 1995

INCIDENCIA DE HIPOTIROIDISMO SUBCLINICO

EN MUJERES CON INFERTILIDAD n % TRH-

TSHBohnet Lancet, 1981 150 13.3 >15

Strickland Am. J. Ob. Gyn, 1990 210 11.3 No

Gerhard Hum. Rep, 1991 185 40 >20

Bals-Pratch Zen. Gyn, 1993 118 24,6 >12.5

Allami V ISGE Meet, 1996 67 37,3 >25

Sciorra VII - Slat Meet.1997 73 11 >25,4

Arojoki Clin Endocrin. 2000 299 1.5 No

Poppe Thyroid 2002 438 0.92 No

HIPERTIROIDISMO:

Definición: Tirotoxicosis: síndrome clínico hipermetabólico

T3 y T4 Hipertiroidismo: síndrome clínico hipermetabólico

síntesis y liberación de HT por la glándula tiroides.

Clasificación: Hipertiroidismo Clínico

Hipertiroidismo Subclínico

SIGNOS Y SINTOMAS HABITUALESSIGNOS Y SINTOMAS HABITUALESDE HIPERTIRODISMODE HIPERTIRODISMO

•• NerviosismoNerviosismo

•• FatigaFatiga•• Piel húmedaPiel húmeda

•• DebilidadDebilidad

•• Intolerancia al calorIntolerancia al calor

•• TaquicardiaTaquicardia

•• HiperactividadHiperactividad

•• TranspiraciónTranspiración•• DiarreaDiarrea

•• Irregularidad MenstrualIrregularidad Menstrual

• Pérdida Peso • Temblor• Alterac. humor• Infertilidad

Alteraciones en el eje reproductivo:

• SHBG E2 totalTo total

Hormona libreE2 libres LH

• Conversión de andrógenos a estrógenos

• LH

• Rpta de la LH y FSH a GnRh, pico LH o ausente

• Podría alterar la expresión de genes de E2

HIPERTIROIDISMO

* Fetal: no altera el desarrollo del aparato genital

* Prepuberal: Desarrollo físico normal Crecimiento acelerado

Retrasa la maduración sexual y la menarca.

Hipertiroidismo:

*Adultos: - amenorrea

- oligomenorrea

- hipomenorrea

- anovulación

- infertilidad Las alteraciones del ciclo correlacionan más conT4 total y no tanto con T3.

Alteraciones menstruales en Hipertiroideas Kranssas. Fertil. Steril. 2000

Alteración Menstrual n % n %

Hipoamenorrea 24 11.2 3 1.4

Polimenorrea 15 7.0 1 0.46

Oligoamenorrea 5 2.3 12 5.6

Hipermenorrea 2 0.9 2 0.93

Total 46 21.4 18 8.4

214 pacientes

Hipertiroideas Controles

Benson, Surg Gynaecol Obst 1955

221 pacientes hipertiroideas Oligoamenorrea o amenorrea 58%Polimenorrea 5% Tanaka, Metabolism 1981

41 pacientes hipertiroideas8 / 41 amenorrea (19.5%)15 / 41 hipomenorrea (36.5%)

Joshi, J.Posgrad Med 1993

67% de las hipertiroideas tenían irregularidades mestruales y sólo un 17.2% de los controles.

Autoinmunidad Tiroidea

• Los factores inmunológicos juegan un rol importante en los procesos de implantación, fertilización y desarrollo placentario.

• Relación entre anticuerpos, abortos recurrentes y futuros embarazos.

• Relación entre anticuerpos y fracasos de fertilización asistida.

Los abortos recurrentes en la población general 1%

Causas: - genéticas - hormonales - ambientales - anatómicas - infecciosas

40 - 50% de los abortos son de causa desconocida.

* causa autoinmune. (Síndrome autoinmune de falla reproductiva)

Hipótesis

1)- Existencia de una leve disfunción tiroidea en pacientes con anticuerpos positivos. Glinoer 1994.

4)- La presencia de anticuerpos antitiroideos serían marcadores de activación autoinmune (Sindrome Autoinmune de Falla de la Reproducción) Pratt 1993; Stangaro 1992; Geva 1996.

3)- Teoría evolutiva, la cual sustenta que la falla reproductiva en pacientes con autoinmunidad es para preservar la especie y evitar el pasaje de genes de autoinmunidad a la descendencia. Gleicher 1999.

2)- En las pacientes con autoinmunidad tiroidea hay una subfertilidad logrando embarazos en edades más tardías, y que el aumento de abortos se debería a la edad Glinoer 1994

Porqué la presencia de autoinmunidad tiroidea puede provocar

aborto o muerte fetal?

1- Disfunción tiroidea subclínica T4 T4 es necesaria para mantener la función del cuerpo lúteo en las primeras semanas del embarazo.

2- Se ha observado muerte fetal por bloqueo cardíaco congénito en pacientes con autoinmunidad, se halló anticuerpos maternos Ro en músculo cardíaco fetal.

ANTICUERPOS ANTITIROIDEOS ENMUJERES CON ABORTOS RECURRENTES

COMPARADOS CON CONTROLES

AR Control

GerhardPrattLejueneBussenRobertsBussenEspilinKuttehBussenMecacci

Human.Reprod 1991Fertil .Steril 1993BR.J.Obst.Gynecol 1993Hum.Reprod 1995E.J.Endocr 1996E.J.Obst 1997Am.J.Obst 1998Fertil.Steril 1999 (VIF)Hum. Reprod 2000 (VIF)J. of R. Immunol. 2000

83%67%24%36%36%39%29.3%22.5%54%38%

25% 17% 5% 9% 0% 7%37%14.5% 8%14.5%

Referencia Porcentaje de ATPO

Asociación de autoinmunidad tiroidea, abortos recurrentes muerte fetal. Mecacci y col. J.Reprod. Imm 2000 46: 9-50

AR(29)

MuerteFetal (22)

Preeclampsia (18)

ATAPositivos

11(37,9%)

9(40,9%)

6(33,3%) 14,5%

ATANegativos

18(62,1%)

13(59,9%)

12(67,7%) 85,5%

Total 69 29 22 18

Grupo Estudio Controles

Mayor incidencia de atc antitiroideos en mujeres con abortos recurrentes pero no en las que harán FIV

(Kutter,W. 1999)

Se estudiaron 700 pacientes con 2 ó mas abortos, 688 pacientes en plan de FIV y 200 controles.En el primer grupo fueron positivos los atc en el 22,5% (158/700) en el segundo el 19,2 % (132/688) y en el grupo control 14,5% (29/200).

Conclusión:La positividad de atc antitiroideos fue mayor en abortadoras habituales.Factores inmunológicos jugarían un rol importante en los procesos de fertilización implantación y desarrollo placentario.

Relación entre abortos recurrentes, atc y evolución de futuros embarazos. (Rushworth,F. 2000)

• Se estudiaron 870 mujeres con 2 ó más abortos. Se midieron hormonas tiroideas y atc.

• Se descartaron pacientes con hipo ó hipertiroidismo.• En el grupo con atc (+) 47 de 81 embarazos (58 %) llegaron

a término• En el grupo con atc (-) 47 de 81 embarazos (58%) llegaron a

término.• Conclusión

• El riesgo de aborto futuro en abortadora habitual no aumenta por la presencia de atc.

Hipotiroidismo subclínico y autoinmunidad tiroidea en esterilidad y aborto habitual.

Allami y col. 2004Objetivos

Determinar la prevalencia de hipotiroidismo sc y autoinmunidad tiroidea en pacientes con infertilidad y

aborto recurrente.

Se estudiaron 595 pacientes. 497 infértiles y 98 con aborto recurrente.

Se solicitó TSH y T4 a todas las pacientes.

Se realizó TRH/TSH en 177 y medición de atc en 286 de las pacientes.

Resultados y conclusionesLa prevalencia en el total de las pacientes estudiadas fue de

12,9 % para HS y de 26,5 % para AIT.

Las pacientes con aborto recurrente presentaron mayor porcentaje de AIT que las infértiles.

Hubo alta prevalencia de AIT y HS en pacientes con disfunción ovulatoria, FOP y patología tubaria.

En las endometrosis se halló alta prevalencia de AIT.

La alta incidencia de HS y AIT sugiere un rol agravante de la patología tiroidea en la enfermedad de base.

Se debe realizar el screening tiroideo en toda paciente en estudio por infertilidad

en toda paciente con falla reproductiva

Alteraciones tiroideas en pacientes infértiles. (Ann Endoc 2003 Feb) Poppe K.

• Hay asociación entre alteraciones tiroideas y disturbios menstruales.

• Pacientes con infertilidad tienen mayor prevalencia de atc órgano específico.

Alteraciones tiroideas en pacientes infértiles. (Ann Endoc 2003 Feb) Poppe K.

• Hay asociación entre alteraciones tiroideas y disturbios menstruales.

• Pacientes con infertilidad tienen mayor prevalencia de atc órgano específico.

¿Hay aumento en la prevalencia de atc antitiroideos en pacientes infértiles?

¿Están los atc antitiroideos asociados a una causa particular de infertilidad?

¿ Influyen estos atc en los resultados de FIV?

Resultados

• Se estudiaron 438 parejas infértiles y 100 controles.

• 45% de los casos se halló la causa de la infertilidad– Endometrosis 17%– Patología tubaria 30%– Disfunción ovárica 59%

• Esterilidad masculino 38% (17 % idiopática)

• TSH fue significativamente mayor en pacientes con infertilidad.

• La positividad de ATPO fue mayor en las pacientes infértiles y fundamentalmente en las pacientes con endometrosis.

• Las alteraciones tiroideas fueron más frecuentes en las pacientes con autoinmunidad.

• La endometrosis aumenta el riesgo de asociación con autoinmunidad tiroidea

Disfunción tiroidea y salud reproductiva femenina (Thyroid 2004)

El hipotiroidismo aumenta el riesgo de abortos, muerte fetal y deterioro cognitivo y bajo peso.

Un alto porcentaje de abortos en pacientes con autoinmunidad tiroidea tienen TSH normal.

El dosaje de TSH es necesario en toda paciente que planea embarazo.

El uso de ACO y el embarazo modifican los esteroides sexuales.

Se debe monitorear atentamente el ajuste de la dosis.

La incidencia de tiroiditis post parto es alta (6-8%).

Función tiroidea y menopausia (Gynecol Endocrinol 2003 Feb)

• Hay aumento de TSH en la post menopausia .• Hay un 2,4 % de patología clínica y 23,2 % de

subclínica. (74% hipotiroidismo y 26% hipertiroidismo

• Aumenta la incidencia de cáncer.• Menor sintomatología lo que dificulta el

diagnóstico.• El hipotiroidismo leve puede dar síntomas

atribuibles a la menopausia. • Pacientes con TRH presentan cambios en las HT.

CONCLUSIONESCONCLUSIONES• Existe relación entre el eje hipotálamo-hipofiso-gonadal y el eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo.

•Las disfunciones tiroideas repercuten sobre el desarrollo sexual el ciclo menstrual y la fertilidad.

• El tratamiento de las patologías tiroideas normaliza las alteraciones gineco-reproductivas . • La autoinmunidad juega un rol importante en los procesos de implantación, fertilización y desarrollo placentario

SINTESISSINTESIS•• La La glandulaglandula tiroides influye directamente e tiroides influye directamente e indirecindirec--

tamentetamente sobre la función ovárica modulando la sobre la función ovárica modulando la

ovulacionovulacion y su actividad y su actividad esteroideogénicaesteroideogénica. .

•• Las alteraciones subclínicas de la Las alteraciones subclínicas de la glandulaglandula tiroides tiroides

ejercen un efecto deletéreo sobre la actividad ejercen un efecto deletéreo sobre la actividad ciclicaciclica

y su status reproductivo.y su status reproductivo.

•• Resulta conveniente la evaluación de la función Resulta conveniente la evaluación de la función

tiroidea en mujeres con alteraciones reproductivas.tiroidea en mujeres con alteraciones reproductivas.

•• El tratamiento del hipotiroidismo subclínico puede El tratamiento del hipotiroidismo subclínico puede

incrementar los resultados incrementar los resultados terapéuticosterapéuticos en pacientes en pacientes

con alteraciones del ciclo y/o infertilidadcon alteraciones del ciclo y/o infertilidad