TESIS: UNAM FRECUENCIA DE MALFORMACIÓN DE MADELUNG EN ...
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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ FRECUENCIA DE MALFORMACIÓN DE MADELUNG EN NIÑOS Y ADOLESCENTES CON TALLA BAJA IDIOPÁTICA TESIS PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN ENDOCRINOLOGÍA PEDIÁTRICA PRESENTA: DRA. LEONOR GUADALUPE HINOJOSA AMAYA TUTOR DE TESIS: DR. MARIO MOLINA DIAZ HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ MÉXICO, D.F. FEBRERO 2014
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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO
HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ
FRECUENCIA DE MALFORMACIÓN DE MADELUNG EN
NIÑOS Y ADOLESCENTES CON TALLA BAJA IDIOPÁTICA
TESIS
PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN
ENDOCRINOLOGÍA PEDIÁTRICA
PRESENTA:
DRA. LEONOR GUADALUPE HINOJOSA AMAYA
TUTOR DE TESIS:
DR. MARIO MOLINA DIAZ
HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ
MÉXICO, D.F. FEBRERO 2014
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Vo. Bo.
Dra. Rebeca Gómez Chico Velazco
Directora de Enseñanza y Desarrollo Académico
Hospital Infantil de México Federico Gómez
Vo. Bo.
Dr. Mario Molina Díaz
Médico Adscrito al Servicio de Endocrinología Pediátrica
Hospital Infantil de México Federico Gómez
Vo. Bo.
Dra. Leticia García Morales
Jefa del Servicio de
Endocrinología Pediátrica
Hospital Infantil de México Federico Gómez
Dra. Leonor Guadalupe Hinojosa Amaya
Residente de Endocrinología Pediátrica
Hospital Infantil de México Federico Gómez
DEDICATORIAS
A DIOS
Por haber infundido en mí el deseo de estudiar y practicar la Medicina
A MI FAMILIA
Quienes me han brindado su apoyo, ejemplo y sacrificio a lo largo de mi vida
sin los cuales no habría podido llegar a este momento.
INDICE
SECCIÓN PÁGINA
I. Antecedentes..................................................................................................1
II. Marco Teórico................................................................................................3
III. Planteamiento del Problema........................................................................20
IV. Justificación.................................................................................................21
V. Objetivo........................................................................................................22
VI. Material y Métodos......................................................................................23
VII. Análisis Estadístico....................................................................................24
VIII. Descripción de las Variables.....................................................................24
IX. Resultados..................................................................................................27
X. Discusión.....................................................................................................29
XI. Conclusión..................................................................................................31
XII. Cronograma de Actividades......................................................................32
XIII. Referencias Bibliográficas........................................................................33
XIV. Limitación del estudio...............................................................................38
XV. Anexos......................................................................................................39
1
I. ANTECEDENTES
Talla baja se define como una talla por debajo de -2 desviaciones estándar
de la media poblacional, o una talla 5 centímetros por debajo de la talla
blanco familiar, o una velocidad de crecimiento por debajo de la percentil 10
para la edad y sexo. 1
La talla baja idiopática se define auxiológicamente en un individuo con una
talla menor a -2 DE de la media poblacional para la misma edad, sexo y
estadío del desarrollo puberal, sin presentar datos de enfermedad sistémica.
Es un diagnóstico de exclusión que exige una evaluación clínica, bioquímica,
hormonal y molecular minuciosa con el objetivo de descartar cualquier
etiología conocida del retraso del crecimiento., 2, 3
La talla baja idiopática ha sido frecuentemente asociada a alteraciones,
específicamente haploinsuficiencia, del gen SHOX, localizado en las regiones
pseudoautosómicas de los cromosomas X y Y, hasta en un 2.4% de las
grandes series. 4 De igual manera, se ha observado que la haploinsuficiencia
de SHOX se presenta con malformación de Madeung hasta en un 23.5% de
los casos. 3, 5, 6, 7
En 2011, Salmon-Musial y colaboradores publicaron un estudio con las
características clínicas y radiológicas de 22 niños con anormalidades del gen
SHOX, encontrando que la mitad de los niños presentaban malformación de
Madelung en el examen físico, y del resto de los niños, una tercera parte
presentaba la malformación en las radiografías de muñeca. Los autores
2
encontraron que la malformación de Madelung estaba presente solo en 2.2%
de los niños con talla baja idiopática sin alteraciones del gen SHOX, mientras
los que sí presentaban la deficiencia genética, la malformación de Madelung
aumentaba hasta el 23.5%.8
Hirschfeldova y colaboradores publicaron en 2011 un estudio de defectos en
el gen SHOX y signos dismórficos en pacientes con talla baja idiopática y
síndrome de Leri-Weill, utilizando el análisis MLPA para detectar cuatro
deleciones de PAR1 que incluyeran el gen SHOX, tres deleciones del SHOX,
y una deleción del CNE9. Encontraron que en los pacientes con talla baja
idiopática el signo dismórfico más frecuente fue un antebrazo corto, sin
embargo, todos presentaban hipertrofia muscular y talla desproporcionada. 9
3
II. MARCO TEÓRICO
La talla adulta es un carácter biológico complejo, en el cual hasta el 80% de
la variabilidad fenotípica en una población está controlada por factores
genéticos. La talla ha sido estudiada por más de 100 años por genetistas y
endocrinólogos. La observación que la talla media parental (o talla blanco
familiar) puede predecir con exactitud la talla adulta de los hijos sobre la
media poblacional llevó a conceptos importantes como la heredabilidad de la
misma. Los factores ambientales, por ejemplo los nutricionales, pueden
influenciar también la variación de la estatura. 10, 11, 12
Con la denominación de talla baja idiopática se agrupan una serie de
entidades clínicas de etiología y fisiopatología diversa y desconocida que
tienen por común presentarse clínicamente como un retraso crónico de
crecimiento y talla baja armónica. Es un diagnóstico de exclusión que exige
una evaluación clínica, bioquímica, hormonal y molecular minuciosa con el
objetivo de descartar cualquier etiología conocida del retraso del
crecimiento.1, 13,14
La talla baja idiopática se define auxiológicamente en un individuo con una
talla menor a -2 DE de la media poblacional para la misma edad, sexo y
estadío del desarrollo puberal, sin presentar datos de enfermedad sistémica.
Cuando uno o varios miembros de la familia presentan talla baja la llamamos
talla baja idiopática con componente familiar y, si esto no ocurre, sin
componente familiar. 1, 12
4
Este diagnóstico se puede presentar entre 7 y 17% de los pacientes que
consultan por talla baja. Para llegar al mismo es necesaria una historia
clínica detallada, un examen físico minucioso y la realización de estudios
bioquímicos y hormonales para descartar patologías conocidas que puedan
causar talla baja. Puede presentarse hasta en el 26.2% de los pacientes que
son referidos al endocrinólogo pediatra para valoración de talla baja. 1
TABLA 1. Causas de Talla Baja
Condición Mecanismo Cuadro Clínico
Endocrinas Hipotiroidismo Hormona tiroidea promueve crecimiento de huesos largos
Aumento de peso, mixedema, piel seca, caida de cabello,
estreñimiento
Deficiencia de hormona de crecimiento
Talla baja, malformaciones mediales, hipoglucemia neonatal
Síndrome de Cushing El exceso de glucocorticoides enlentece el crecimiento lineal
Obesidad, fascies
Cushingoide, hipertensión
Psicológicas Deprivación social Disminuye secreción de
GH???
Iatrógenas
Tratamiento con glucocorticoides
Fascies cushingoide
Enfermedades
Crónicas
Gastrointestinales, renales,
hematológicas, genéticas,
fibrosis quística, trastornos del
metabolismo
Malnutrición Datos de malnutrición, datos
clínicos de la enfermedad
subyacente
Nutricional
Malnutrición Malnutrición Pérdida de peso
Retardo en el crecimiento intrauterino (RCIU)
Etiología desconocida o como
parte de un síndrome (ej. Sd
Silver-Russell)
Características clínicas del
síndrome
5
TABLA 1. Causas de Talla Baja
Cromosómica Síndrome de Down
Síndrome de Turner
Síndrome de Prader-Willi
Características propias del
síndrome
Displasia
esquelética
Acondroplasia Hipocondroplasias
Desorden Esquelético Desproporción de segmentos,
deformidad esquelética,
fascies característica
El abordaje diagnostico de los niños con talla baja consiste en una historia
médica detallada y examen físico, análisis de la curva de crecimiento en
comparación con la tabla de crecimiento poblacional y talla blanco,
determinación de la maduración esquelética y un grupo de exámenes de
laboratorio. 1 Las condiciones que pueden llegar a presentarse con talla baja
se resumen en la tabla 1.
La talla baja idiopática se define auxiológicamente en un individuo con una
talla menor a -2 DE de la media poblacional para la misma edad, sexo y
estadío del desarrollo puberal, sin presentar datos de enfermedad sistémica.
Es un diagnóstico de exclusión que exige una evaluación clínica, bioquímica,
hormonal y molecular minuciosa con el objetivo de descartar cualquier
etiología conocida del retraso del crecimiento. 1,2,9,17,20, Además, debe de
estar ausente cualquier enfermedad identificable, no haber presentado
crecimiento intrauterino retrasado, proporciones corporales normales, buen
aporte calórico y ausencia de un desorden psiquiátrico. 1,20
Los criterios diagnósticos de talla baja idiopática se encuentran enlistados en
la tabla 2.
6
TABLA 2. Criterios Diagnósticos de Talla Baja Idiopática
1. Talla menor a -2 DE con respecto a la edad, sexo y desarrollo puberal
2. Longitud y peso normal para la edad gestacional
3. Proporciones corporales normales sin evidencia de alteraciones esqueléticas
4. Ausencia de alteraciones fenotípicas que sugieran cromosomopatías
5. Funciones gastrointestinal, cardiaca, pulmonar y renal normales
6. Ausencia de factores nutricionales
7. Ausencia de trastornos psico-afectivos
8. Ausencia de alteraciones metabólicas
9. Función endocrina normal
10. Ausencia de Retraso en el Crecimiento Intrauterino
11. Exclusión de Síndrome de Turner
12. Exclusión de Síndrome de Noonan
13. Exclusión de mutaciones relacionadas con la acción periférica de GH
Para llegar al diagnóstico de talla baja idiopática, por tratarse de un
diagnóstico de exclusión, son necesarios realizar una serie de estudios para
descartar otras enfermedades sistémicas que puedan causar talla baja. 1 Los
estudios y las condiciones que evalúan se encuentran resumidos en la tabla
3. 16
TABLA 3. Pruebas complemetarias para la evaluación de talla baja
Prueba Enfermedad que descarta
Biometría hemática Anemia, infecciones
7
TABLA 3. Pruebas complemetarias para la evaluación de talla baja
Perfil bioquímico Enfermedades renales, enfermedades del metabolismo del
calcio y del fósforo
Equilibrio acidobase Acidosis tubular renal
Anticuerpos antitransglutaminasa y antiendomisio, IgA total
Enfermedad celíaca
Perfil tiroideo Hipotiroidismo
Examen de orina Enfermedad renal, infecciones urinarias
Cortisol libre en orina (en obesidad) Síndrome de Cushing
Eje GH, IGF-1, IGFBP3 Deficiencia de GH
Resistencia periférica a GH
Estudios genéticos y moleculares Síndrome de Turner
Síndrome de Noonan
Mutaciones del gen SHOX
Edad ósea Maduración esquelética
Serie ósea Displasias óseas
Resonancia magnética de hipófisis Panhipopituitarismo
Los niños con talla baja idiopática no suelen alcanzar una talla adulta dentro
de su rango genético basado en la talla blanco familiar. Esto llevó a que en
2003 la Administración de Alimentos y Drogas en Estados Unidos (FDA por
sus siglas en inglés) aprobara el uso de hormona de crecimiento humana
recombinante para los niños con diagnóstico de talla baja idiopática.
1,17,18,19,20
8
Los criterios auxiológicos para considerar el tratamiento con hormona de
crecimiento humana recombinante en estos pacientes fueron los siguientes:
21,22
1.Talla: la cual se debía encontrar por debajo de -2 desviaciones estándar de
la media poblacional.
2. Talla blanco: el rango de talla blanco se define como 5 cm por debajo de la
cifra de la talla blanco familiar. Si se encuentra fuera de este rango se define
como "talla baja no familiar" y si se encuentra dentro, se le llama "talla baja
familiar". 23
3. Velocidad de crecimiento: en pacientes con velocidad de crecimiento
persistentemente debajo de la percentil 10.
Los estudios demuestran que el tratamiento con hormona de crecimiento
recombinante por periodos cortos (6 a 12 meses) aumenta la talla adulta final.
De igual manera se ha observado que tienen mejor respuesta los pacientes
con talla baja no familiar. 12 En caso de tratarse de talla baja con componente
familiar, la mejoría con el tratamiento con hormona de crecimiento humana
recombinante no supera las 1.2 DE. 1, 8, 10,11,17
La talla baja idiopática ha sido frecuentemente asociada a alteraciones del
gen SHOX hasta en un 2.4% en las grandes series. 20
El gen SHOX (Short Stature Homeobox) está localizado las regiones
pseudoautosómicas (PAR1) de los cromosomas X y Y. Este gen ha sido
responsabilizado en los casos de talla baja idopática y por la talla baja
observada en el síndrome de Turner. 20, 23
9
Las regiones pseudoautosómicas están localizadas en los cromosomas X y Y
de los mamíferos, conteniendo cada una 2.7 Mb (PAR1) y 0.33 Mb (PAR2).33
Representan el 2% de la información genética contenida en el cromosoma X
y el 5% del cromosoma Y. La región PAR1 se caracteriza por tener mayor
cantidad de CG, así como tener la mayor cantidad de combinaciones en todo
el genoma humano. Existen 29 genes en las regiones pseudoautosómicas
en el ser humano, y éstos muestran una mayor tasa de evolución. Estos
genes presentan una herencia de tipo autosómica más que una herencia
ligada al cromosoma sexual. Todos los genes de PAR1 escapan a la
inactivación del X, por lo que son candidatos a ser la etiología de
padecimientos por haploinsuficiencia como el síndrome de Turner. 33 Las
mutaciones en estas regiones (talla baja idopática, síndrome de Leri-Weill y
de Langer) se caracterizan por presentar talla baja como su característica
más prevalente. Todos estos padecimientos son causados por la mutación
de un mismo gen: SHOX. 32, 34
Rao et al. identificaron en 1997 una mutación sin sentido del gen SHOX en
uno de 91 pacientes con talla baja idiopática que analizaron. Es un
homeodominio específico de proteínas involucrado en la regulación del
crecimiento y ciclo celular, así como un activador de la transcripción en
células osteogénicas. SHOX comprende 7 exones y codifica dos RNA
mensajeros, SHOXa y SHOXb. El RNAm de SHOX se expresa en el primer y
segundo arco branquial y en los huesos de las extremidades distales
10
(muñeca, radio, cúbito, tibia, fémur distal). En cartílago de crecimiento la
proteína de SHOX se expresa en la zona de reserva, proliferativa e
hipertrófica. En la zona de reserva, SHOX funciona como un factor
correpresor de los condrocitos, retardando su desplazamiento a las
siguientes dos zonas. 5, 20, 33
SHOX juega un papel fundamental al actuar como un promotor para el
crecimiento lineal y represor para la fusión del cartílago de crecimiento y la
maduración esquelética de las extremidades al inhibir el efecto madurador de
los estrógenos.
La haploinsuficienia genética ocurre cuando solo existe una sola copia
funcional del gen y es incapaz de completar la producción genética para
mantener la función normal. Los pacientes con mutaciones o deleciones del
gen SHOX muestran grados variables de manifestaciones de falla en el
desarrollo de las extremidades y del crecimiento, típicamente involucro
mesomélico (cúbito, radio, tibia y peroné), llevando a cierre y maduración
prematura de los cartílagos de crecimiento, con progresión de los condrocitos
de la zona proliferativa a la zona hipertrófica y aceleran la fusión temprana de
los mismos, compretiendo por este mecanismo la talla final. Además, los
estrógenos ejercen un efecto madurador, limitando el crecimiento lineal. 34
La sobredosis de SHOX (tres o más copias del gen) así como la deficiencia
de estrógenos gonadales se asocia a crecimiento sostenido resultando en
talla alta. 34
11
SHOX se expresa en el feto humano en el hueso en desarrollo, en la
adolescencia en los condrocitos y placas de crecimiento, lo cual es
consistente con su papel en el crecimiento y en la talla adulta final.
En 1998, el gen SHOX también fue responsabilizado por discondrosteosis, la
cual es una displasia mesomélica caracterizada por talla baja moderada y
malformación de Madelung en el antebrazo, teniendo un tipo de herencia
autonómica dominante con variabilidad amplia de fenotipos. Anormalidades
en este gen están reportadas en 60-100% de los casos de discondrogénesis.
20
El gen SHOX codifica una proteína del mismo nombre involucrada en el
desarrollo del esqueleto y del crecimiento, y juega un rol de activador de la
transcripción de la condrogénesis. También, el gen SHOX está involucrado
en el enanimsmo de Langer que corresponde a una forma homocigoto de
discondrogénesis. El resultado de la presentación clínica de una anormalidad
del SHOX varía importantemente de una persona a otra, incluso dentro de la
misma familia. Las condiciones de haploinsuficiencia del gen SHOX se
encuentran resumidas en la tabla 4. 20, 35
12
TABLA 4. Condiciones de Haploinsuficiencia de SHOX relacionadas a
Talla Baja
Síndrome/Enfermedad Haploinsuficiencia de
SHOX Conclusión
Displasia mesomélica
de Langer
Mutación homocigota
100%
Deficiencia de SHOX causa principal
Discondrosteosis de
Leri-Weill Mutación heterocigota
70-89%
Deficiencia de SHOX causa principal
Malformación de
Madelung
Mutaciones heterocigotas (puntuales o deleciones)
Deficiencia de SHOX causa principal
Talla baja idiopática Mutación heterocigota
(2.3%) (puntual,
deleción, sin sentido)
Deficiencia de SHOX
papel pequeño en talla
baja idiopática
Síndrome de Turner Deleción heterocigota
(70-100%)
Deficiencia de SHOX causa principal
Dentro de las características clínicas de las mutaciones de SHOX, el signo
dismórfico más frecuente en estos defectos es el acortamiento del antebrazo.
Otros signos que pueden ser encontrados en anormalidades de este gen son
micrognatia y metacarpianos cortos, cúbito valgo, paladar alto y escoliosis,
los cuales son encontrados también con frecuencia en el síndrome de Turner.
20, 33 Las características radiológicas asociadas con mutaciones de SHOX se
encuentran enlistadas en la tabla 5. 36
Las deleciones completas representan la mayoría de los defectos del gen
SHOX (70-80%) mientras que las deleciones parciales abarcan el 2-6% y las
mutaciones del 20 a 25% de los defectos. 20
13
TABLA 5. Características Radiológicas de las Mutaciones
de SHOX
Talla baja
Mesomelia (acortamiento de antebrazos y piernas)
Acortamiento y curvatura bilateral del radio y la tibia
Cúbito valgo
Malformación de Madelung
-Defecto en la alineación de la muñeca
-Triangulación de la epífisis radial
-Fusión prematura de las epífisis
-Dislocación parcial del cúbito
-Metacarpo y metatarso acortado
Paladar alto y arqueado
Micrognatia
Exostosis de tibia/peroné
Angulo del carpo disminuido
Angulación del radio distal
Tuberosidad del húmero anormal
Cuello del fémur anormal
Se recomienda realizar examen genético del gen SHOX en todos los
pacientes con diagnóstico clínico de síndrome de Leri-Weill9 o con
malformación de Madelung, y en todos los niños con talla baja con un
pariente en primer grado con alguna de éstas anormalidades. 20, 31
14
La deficiencia genética de SHOX se presenta con malformación de Madeung
hasta en un 23.5% de los casos. 7, 29, 30, 31
La malformación que llamamos de Madelung fue descrita por primera vez por
Guillaume Dupuytren en 1834 en el Hospital de París, y corregida
quirúrgicamente desde mediados del siglo XIX. Dupuytren publicó sus
observaciones pero no propuso ninguna explicación práctica para las
mismas. En su descripción menciona una subluxación palmar de la mano y la
deformación de la muñeca, con limitación del movimiento de la misma pero
sin dolor, los cuales trataba con cortes del cúbito, la cual corrige la
deformidad. Malgaigne observó la deformidad y publicó sus hallazgos en
1855. 5, 32,
En 1878 Madelung describió sus observaciones en un congreso quirúrgico,
ya que anteriores descripciones no eran correctas ni exactas. Describió sus
propias observaciones, tratamientos y etiología, aportando una revisión
completa de la literatura del tema, reconociendo cirujanos que la describieron
anteriormente. De acuerdo a las observaciones clínicas de Madelung, ésta
deformidad de la muñeca limitaba el movimiento y en algunos casos
presentaba dolor.31 Madelung creía que la sublxación de la muñeca ocurría
por movimientos repetidos por 1 o 2 años en una muñeca predispuesta a la
malformación, ya que ninguno de los pacientes presentaba síntomas al
nacimiento o datos de traumatismo. También reconoció que la malformación
era 2:1 más común en mujeres que en hombres y que la edad promedio de
15
presentación de los síntomas era a los 13 años. De igual manera describió
que presentaban dolor en promedio a los 23 años de edad. La mayoría de
los casos aparecía bilateral. Los hallazgos de Madelung son relevantes hoy
en día.5, 32
La malformación de Madelung es una condición rara de la muñeca que
abarca el 1.7% de todas las deformidades del desarrollo de la mano. Afecta
al sexo femenino más que al masculino en un radio de 4 a 1. 5, 32
La malformación de Madelung es una deformación de la muñeca poco
común, caracterizada por acortamiento y curvatura del radio en su borde
cubital, ensanchamiento de la articulación radiocubital distal y arreglo
triangular de los huesos del carpo. Clínicamente la característica más
prominente es una subluxacion proximal de la muñeca en la cual la mano y el
carpo parecen caer en escalón del antebrazo. También presentan
subluxación cubital de la mano y rangos de movimiento disminuido de la
muñeca, más comúnmente dificultad a la supinación. 5, 32, 36
Esta condición es más reconocida en niñas adolescentes entre 8 y 13 años
de edad y típicamente es bilateral. Muchos pacientes presentan poco o
ningún dolor, sin embargo refieren incomodidad del lado cubital de la muñeca
años después del desarrollo de la malformación. Todos los casos de
malformación de Madelung se piensa que tienen un componente hereditario
16
pero es sabido que una forma de la condición es una forma de
discondrogénesis autonómica dominante, una forma común de enanismo
mesomélico. 5, 32, 35
En el pasado el tratamiento quirúrgico estaba recomendado solo en pacientes
con dolor crónico y deformidad severa. Con el descubrimiento de una
anormalidad en el ligamento fibroso que une el semilunar con el radio, los
cirujanos intentan tomar medidas preventivas para intervenir tempranamente
la deformidad antes del cierre del cartílago de crecimiento. 32, 35
Hoy en día se sabe que el defecto tiene un componente heredado de manera
autonómica dominante. La malformación se ha dividido en 4 categorías:
a. Adquirido o postraumático
b. Displásico
c. Genético
d. Idiopático
Madelung y otros cirujanos experimentaron con diferentes tratamientos para
disminuir la subluxación de la muñeca. Los objetivos de la cirugía eran ganar
rangos de movimiento, reducir el dolor y corregir la deformidad. Dos
cirujanos alemanes, Weber en 1859 y Busch en 1864, intentaron corregir la
deformidad quirúrgicamente dividiendo el flexor del carpo y el palmar largo
para reposicionar la mano pero no tuvieron éxito. Madelung reportó que la
deformidad no desaparecía con tratamiento quirúrgico pero el dolor reducía
de manera importante. 32 Otros procedimientos fueron propuestos con éxitos
17
modestos. El tratamiento hoy en día consiste en osteotomía del carpo distal
y osteotomía radial con alargamiento del hueso. En los últimos años ha
habido énfasis en la escisión del ligamento fibroso grueso que une el
semilunar al radio y epifiosiolisis profiláctica del cúbito en relación con el radio
distal. 5, 17, 32
El abordaje debe comenzar con radiografías de rutina del antebrazo y
muñeca. 35 Las características radiológicas típicas incluyen inclinamiento del
radio distal, una articulación radiocubital ensanchada, un arreglo triangular de
los huesos del carpo, un inclinamiento cubital del radio exagerado. Los
criterios Radiológicos fueron descritos por primera vez por Dannenberg y
colaboradores en 1939. 11 McCarrol y colaboradores en 2005 evaluaron
diferentes técnicas de medición aplicables a ésta malformación. Los
resultados de estos estudios mostraron que características de
desplazamiento palmar del carpo y subsidencia del semilunar mostraban
excelente confiabilidad y reproducibilidad. Describieron también en 2008
que la presencia en la fosa del semilunar de un ángulo mayor a 29 grados
indicaba malformación temprana. 9, 36
Las imágenes por resonancia magnética son útiles para la valoración de la
malformación de Madelung, ya que el tejido blando como el ligamento de
Vicker, así como anormalidades en la fisis pueden ser confiablemente
detectadas y utilizadas como indicadores útiles en la población que tiene un
esqueleto inmaduro. 32 Cook y colaboradores investigaron el uso de imagen
18
por resonancia magnética en la malformación de Madelung bilatera, y
reportaron la presencia de una barra hipofisiaria y la presencia de un
ligamento anormal que se extendía desde el radio distal hasta el semilunar.
Este ligamento, conocido como el ligamento de Vicker, está presente en el
91% de los casos en adolescentes con enfermedad de Madelung. 5, 36
Cuando un paciente se presenta en la adolescencia temprana hay un
potencial de mejoría del pronóstico quirúrgicamente y no por medidas
conservadoras. Vickers y Nielsen describieron fisiolisis y liberación del
ligamento en 1992, y es el procedimiento recomendado para pacientes
jóvenes con malformación de Madelung aún en caso de malformación leve.
Este procedimiento incluye una resección de la barra de la fisis en la cara
semilunar de la fisis radial y resección del ligamento de Vickers, lo cual lleva
a un reinicio del crecimiento normal del radio. En la adolescencia tardía, la
indicación para tratamiento quirúrgico depende en el grado de la deformidad,
dolor y el crecimiento potencial residual del paciente, pudiéndose dar
tratamiento conservador el cual está principalmente inclinado a reducir el
dolor. Si se eligiera tratamiento quirúrgico, se realizaría una osteotomía del
domo radia y fijación combinada con la liberación del ligamento de Vicker. En
el adulto se recomienda tratamiento conservador de primera línea, y solo
cirugía si el dolor y la deformidad lo ameritan. 1, 36
La malformación de Madelung es una condición poco común que puede
ocurrir de manera aislada o en asociación con otras enfermedades. Por su
19
rareza, no existen números exactos en incidencia o prevalencia. No existe
ningún sistema de clasificación aceptado para la malformación de
Madelung.5, 36
20
III. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Muchos estudios hablan de la relación entre deficiencia del gen SHOX en
pacientes con talla baja idiopática, como el estudio de Hirschfeldova y
colaboradores de realizado en 2011. 9 De la misma manera se ha
encontrado una fuerte correlación de hasta un 23.5%7, 29, 30, 31 de la presencia
de malformación de Madelung en pacientes con talla baja idiopática con
haploinsuficiencia de SHOX comparados con los pacientes con el mismo
diagnóstico sin haploinsuficiencia del mismo, como el estudio reportado por
Salmon-Musial y colaboradores.8 Sin embargo no se ha realizado ningún
estudio que describa la presencia de malformación de Madelung en pacientes
con talla baja idiopática ni su utilidad para sospechar haploinsuficiencia del
gen SHOX, ya que dicha malformación podría utilizarse como criterio que
apoyara la secuenciación de dicho gen en el abordaje diagnóstico del
paciente con talla baja idiopática. En algunos países europeos, entre ellos
España, la secuenciación del gen SHOX para descubrir la presencia de
haploinsuficiencia del mismo se realiza de manera rutinaria en la evaluación
del niño con talla baja en estudios de segunda línea, e incluso de primera
línea si la sospecha clínica es importante.
De igual manera, en México no existe ningún estudio epidemiológico sobre
talla baja idiopática o haploinsuficiencia del gen SHOX.
21
IV. JUSTIFICACIÓN
Una vez realizado el estudio ayudaría a establecer la frecuencia de la
presentación de la malformación de Madelung en talla baja idiopática, ya que
no existen datos epidemiológicos al respecto en nuestro país. De la misma
manera, se podría establecer un protocolo de estudio para éstos pacientes
para establecer la necesidad de realizar estudio genético para determinar
deficiencia de SHOX.
La talla baja idiopática y la talla baja asociada a haploinsuficiencia del gen
SHOX, como el síndrome de Turner, son indicaciones específicas de uso de
hormona de crecimiento humana recombinante.17 Ya que éstos pacientes se
pueden beneficiar de éste tratamiento para mejorar su talla adulta final y, por
ende, su calidad de vida, es importante reconocer su presencia en la
población mexicana para poder ofrecer dicho tratamiento. 11, 31
22
V. OBJETIVO
Describir la frecuencia de la presencia de malformación de Madelung en
pacientes con talla baja idiopática en población mexicana.
23
VI. MATERIAL Y MÉTODOS
Se realiza un estudio observacional, descriptivo, retrospectivo, de todos los
niños de 2 a 18 años de edad con diagnóstico de talla baja que ingresaron al
Hospital Infantil de México Federico Gómez del 2000 al 2012.
Criterios de inclusión
1. Pacientes con diagnóstico de talla baja idiopática.
2. Edad de 2 a 18 años de edad.
3. Que su expediente clínico incluya exámenes de laboratorio de primera
fase (biometría, electrolitos séricos, pruebas de función renal, examen
general de orina, 3 coproparasitoscópicos seriados) y de segunda fase
(IGF1, IGFBP3 y perfil tiroideo), con lo cual se integra el diagnóstico de
talla baja idiopática.
4. Radiografía del carpo (edad ósea)
Criterios de exclusión
1. Pacientes con talla baja secundaria
2. Pacientes que no cuenten con una radiografía de muñeca en la que se
visualice de manera adecuada el radio para valorar deformidad del
mismo.
24
MATERIALES
Para este estudio se utilizaron las gráficas de peso y talla del Centro de
Control de las Enfermedades y Prevención de los Estados Unidos (CDC por
sus siglas en inglés: Centers for Disease Control) Anexo 1 y 2.
VII. ANALISIS ESTADISTICO
Se utilizará estadística descriptiva, medidas de tendencia central y dispersión.
Paquete estadístico SPSS versión 20.0
VIII. DESCRIPCIÓN DE LAS VARIABLES
Edad:
Definición operacional: tiempo transcurrido desde el nacimiento del paciente
hasta la inclusión del estudio
Escala de medición: cuantitativa continua
Sexo:
Definición operacional: características fenotípicas que clasifican las personas
en hombres y mujeres.
Tipo de variables: nominal, dicotómica
25
Peso:
Definición operacional: parámetro antropométrico que valora el estado
nutricional del organismo, determinado mediante báscula de pie y
aproximado a la décima de kilogramo más próxima.
Escala de medición: cuantitativa, continua.
Talla:
Definición operacional: parámetro antropométrico que valora el crecimiento
del organismo y es la distancia entre el vértex y el plano de sustentación,
obtenido mediante un estadímetro y ajustado al centímetro más próximo.
Escala de medición: cuantitativa, continua.
Indice de masa corporal (IMC):
Definición operacional: índice que representa la proporción de grasa corporal,
se expresa como el peso en kilogramos dividido entre la talla al cuadrado,
expresada en centímetros.
Tipo de variable: cuantitativa, continua.
Talla Baja Idiopática:
Definición operacional: talla baja proporcionada en ausencia de enfermedad
sistémica, habiéndose realizado exámenes de primera fase (biometría
hemática, perfil bioquímico, examen de orina, dióxido de carbono total y 3
coproparasitoscópicos seriados) y de segunda fase (perfil tiroideo IGF-1, IGF-
BP3) con resultados normales.
26
Escala de Medición: dicotómica
Edaxd Ósea:
Definición Operacional: edad promedio en la cual la población general
alcanza un grado de ma duración ósea específico. Se valora por medio del
Atlas de Edad Ósea de Radiografía de Muñeca de Greulich y Pyle. 17, 31,33,34,35
Escala de Medición: cuantitativa continua.
Malformación de Madelung:
Definición operacional: deformación de la articulación de la muñeca
caracterizada por acortamiento y curvatura del radio en su borde cubital,
ensanchamiento de la articulación radiocubital distal y arreglo triangular de
los huesos del carpo. 32, 35, 36
Escala de medición: dicotómica
27
IX. RESULTADOS
Se analizaron 358 expedientes de pacientes entre 2 y 18 años con
diagnóstico de talla baja, de los cuales solamente 74 incluídan una
radiografía de la muñeca en la que se visualiza de manera adecuada el carpo
y la articulación radiocubital distal.
De los pacientes restantes solamente 53 pacientes cumpliernon los criterios
de inclusión. En la tabla 6 se describen las características basales de los
pacientes analizados.
Tabla 6: CaracterísticasBasales de los Pacientes con
Talla Baja Idiopática
Variable Frecuencia (n=53) Porcentaje / DE
Sexo Masculino Femenino
23/53 30/53
43.4% 56.6%
Edad (años) 8.0 3-17
Talla (cm) 112.8 + 23.3
Peso (kg) 21.4 + 9.41
IMC 16.29 + 1.96
Se encontró la presnecia de la malformación de Madelung en 6 de los 53
pacientes estudiados, con una frecuencia del 11.3%. En la figura 1 se
muestra la distribución conforme al sexo de los pacientes con talla baja
idiopática y malformación de Madelung.
28
Figura 1
Se valoró y comprobó el promedio de talla en los pacientes con talla baja
idiopática con y sin la malformación de Madelung. Tabla 7.
Tabla 7. Talla en los pacientes con TBI con y sin
Malformación de Madelung
Grupo (n=53) Talla (cm)
TBI sin malformación de Madelung (n=47) 111.61 + 18.2
TBI con malformación de Madelung (n=6) 122.57 + 22.8
29
X. DISCUSIÓN
La talla baja idiopática es un diagnóstico de exclusión que se presenta hasta
en un 17% de los niños que acuden a valoración por talla baja con un
Endocrinólogo Pediatra, el cual es importante de clasificar ya que éstos
pacientes pueden llegar a beneficiarse con el uso de hormona de crecimiento
recombinante.
De la misma manera, la malformación de Madelung es fácilmente
identificable en una radiografía de muñeca con buena técnica radiológica,
además de que dicha radiografía es tomada de rutina en la evaluación del
niño con talla baja para la valoración de la edad ósea, sin embargo, no se
busca intencionadamente por lo que puede pasar desapercibida.
En los pacientes estudiados, la frecuencia de la malformación de Madelung
en pacientes con talla baja idiopática fue de un 11.3%, la cual es mayor a la
reportada en la literatura de hasta 2.2%.8 Sin embargo, desconocemos si los
pacientes estudiados son portadores de haploinsuficiencia del gen SHOX, ya
que de ser así la frecuencia se elevaría hasta al 23.5%.8
La presencia de la malformación de Madelung no tuvo predilección por el
sexo femenino, reportándose en la literatura una predilección por el sexo
femenino en una relación de 4 a 1. 5,32
30
Igualmente llama la atención que dentro del grupo de pacientes estudiados
con malformación de Madelung presentan una talla promedio mayor a la de
los pacientes que no la presentan,el cual es un hallazgo que no se encuentra
mencionado en la literatura.
En nuestro país se desconoce la frecuencia de la malformación de Madelung
en los pacientes con talla baja idiopática. En el presente estudio, a pesar de
tratarse de una muestra pequeña de pacientes, se encontró una frecuencia
más elevada de ésta malformación que la reportada en la literatura mundial,
por lo que valdría la pena realizar más estudios, con un tamaño de muestra
mayor para determinar la frecuencia real de dicha malformación en pacientes
con talla baja idiopática.
En México tampoco existen laboratorios donde se realice de manera rutinaria
la secuenciación del gen SHOX. Sin embargo, el presente estudio mostró una
alta frecuencia de malformación de Madelung en pacientes con talla baja
idiopática, y ya que la malformación de Madelung se asocia fuertemente
hasta en un 23.5% de los casos con haploinsuficiencia de este gen, si se
lograra demostrar en otros estudios la alta frecuencia de ésta malformación
valdría la pena montar el estudio de secuenciación de SHOX para determinar
la frecuencia de dicha anormalidad genética.
31
CONCLUSIONES
1) La malformación de Madelung tiene una frecuencia de 11.3% en la
población estudiada, contra un esperado de 2.2% reportado en la literatura,
por lo que se debe de buscar intencionadamente durante la evaluación del
niño con talla baja idiopática.
2) La malformación de Madelung se asocia fuertemente a haploinsuficiencia
del gen SHOX, por lo que por la alta frecuencia de la misma encontrada en
este estudio vale la pena valorar realizar un estudio de secuenciación de
dicho gen.
3) La talla baja idiopática es un diagnóstico de exclusión, sin embargo los
pacientes con este diagnóstico se benefician con el uso de hormona de
crecimiento recombinante, por lo que es necesario agotar todos los estudios
de laboratorio y gabinete para descartar otras causas de talla baja y poder
ofrecer este tratamiento.
4) Son necesarios más estudios con un tamaño de muestra mayor para
determinar si en efecto la malformación de Madelung es más frecuente en la
población mexicana que en otras poblaciones reportadas en la literatura.
5) En caso de comprobar una mayor frecuencia de malformación de
Madelung en la población mexicana, valdría la pena realizar un estudio de
casos y controles determinando la presencia de haploinsuficiencia de SHOX
en estos pacientes.
32
XII. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES
2012 2013
MARZO
ABRIL
MAYO
JUNIO
JULIO
AGOSTO
SEPTIEMBRE
OCTUBRE
NOVIEMBRE
DICIEMBRE
ENERO
FEBRERO
MARZO
ABRIL
MAYO
JUNIO
JULIO
AGOSTO
RECOPILACION DE DATOS, REVISION DE LA BIBLIOGRAFIA
ANALISIS DE LOS RESULTADOS
CORRECCION DE TESIS ENTREGA DE RESULTADOS
33
XIII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Carrascosa A. Talla baja idiopática. Revisión y puesta al día. Anales de
Pediatría (Barcelona) 2011, 75(3) 204
2. Pedicelli S. Controversies in the definition and treatment of idiopathic short
stature (ISS). Journal Clinical Research Pediatric Endocrinology 2009, 1(3),
105-115
3. Caliebe J. IGF1, IGF1R and SHOX Mutation Análisis in Short Children Born
Small for Gestational Age and Short Children with Normal Birth Size
(Idiopathic Short Stature). Hormone Research in Paediatrics 2012; 77; 250-
260
4. Huber C. High incidente of SHOX anormalies in individuals with short
stature. Journal of Medical Genetics 2006;43;735-739
5. Dubey A. Madelung’s deformity: a review;. Journal of Hand Surgery Europe
2010; 35; 174-181
6. Flanagan S. Prevalence of mutations in the short stature homeobox
containing gene (SHOX) in Madelung deformity of childhood. Journal of
Medical Genetics 2002, 39, 758-763
7. Kampa J. Madelung’s deformity: radial opening wedge osteotomy and
modified Darrach procedure using lunar head as trapezoidal bone graff.
Journal of Hand Surgery Europe 2010; 35;708-714
34
8. Salmon-Musial A. Clinical and radiological characteristics of 22 children
with SHOX anomalies and familial short stature suggestive of Leri-Weill
Dyschondrosteosis. Hormone Research in Paediatrics 2011, 76, 178-185
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patients of idiopathic short stature and Léri-Weill dyschondrosteosis. Gene
2012; 123-127
10. Lettre G. Genetic regulation of adult stature. Current Opinion in Pediatrics
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11. Lifshitz F. Nutrition and Growth. Journal of Clinical Research in Pediatrics
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development and hormone treatment; a critical review. Archives of Disease in
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stature. Hormone Research in Pediatrics 2011, 76 (suppl 3) 16-18
15. Binder G. Short stature due to SHOX deficiency: genotype, phenotype,
and therapy. Hormone Research in Paediatrics 2011, 75, 81-89
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Research in Pediatrics 2011, 76 (suppl 3) 6-9
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17. Allen D. Safety of Growth Hormone treatment of children with idiopathic
short stature: The US experience. Hormone Research in Pediatrics 2011, 76
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18. Bullinger M. Health-Related quality of life of children and adolescents with
growth hormone deficency or idiopathic short stature- part 2: available results
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19. Deodati A. Impact of Growth Hormone Therapy on adult height of children
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Endocrinology and Metabolism 2011, 96(3), 573-579
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22. Wit J. Definition and subcategorization of idiopathic short stature: between
consensus and controversy. Hormone Research in Pediatrics 2011, 76 (suppl
3) 3-6
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Treated with Growth Hormona Therapy. Hormone Research in Pediatrics
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24. Blaschke R. The Pseudoautosomal regions, SHOX and disease. Current
Opinión in Genetics and Developement 2006, 16, 233-239
25. Hokken-Koelega A. Diagnostic workup of the short child. Hormone
Research in Pediatrics 2011, 76 (suppl 3) 6-9
36
26. Schiller S. Phenotypic variation and geneti heterogeneity in Leri-Weill
syndrome. European Journal of Human Genetics 2000, 8, 54-62
27. Leka S. Short stature and dysmorphology associated with defects in the
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What Radiologists Should Know. Seminars of Musculoskeletical Radiology
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2009, 21, 515-522
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Journal of Hand Surgery 2006; (31A) 177-182
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33. Kiess W; Genetics of human stature: insight from single gene disorders;
Hormone Research in Pediatrics 2011, 76 (suppl 3) 11-13
34. Leka S; Short stature and dysmorphology associated with defects in the
SHOX gene; Hormones 2006, 5 (2) 107-118
35. Levke-Brutt A; Assessment of health-related quality of life and patient
satisfaction in clindren and adolescents with growth hormone deficiency or
idiopathic short stature- part 1: a critical evaluation of available tools;
Hormone Research 2009, 72, 65-73
37
36. Blaschke R; The Pseudoautosomal regions, SHOX and disease; Current
Opinión in Genetics and Developement 2006, 16, 233-239
38
XIV. LIMITACIONES DEL ESTUDIO
Se trata de un estudio retrospectivo, por lo cual existen limitaciones en los
datos obtenidos del expediente clínico. Al tratarse de un estudio descriptivo
no se comparan los pacientes estudiados con controles sanos.
De igual manera se trata de una muestra pequeña para llegar a conclusiones
definitivas. No se cuenta en nuestro país con el estudio genético para
secuenciar el gen SHOX, lo cual completaría el estudio y comprobaría la
relación de la malformación de Madelung y la haploinsuficiencia del mismo en
los pacientes estudiados.
.
39
XV. ANEXOS
ANEXO 1: Talla para la Edad Niños CDC 2 a 20 años
CDC Growth Charts: United States
om lo lo 200
78 78
"5 76 r- Stature-for-age percentiles: 76
,9<) - 97th
" r- Boys, 2 to 20 years 95~ " "5 k;: f--' ""h
72 72
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" 30 30
om " " 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Age (years)
Published May 30, 2000. SOURCE: DeveIoped by lhfI Nalional Gente, too Hea/th Statistics ... coIlabo<ation with
!he Nalional Gente, lo< Chroroic Oisease f'flrvention and Heahh PrOOlOlion (2000).
40
ANEXO 2: Talla para la Edad Niñas OMS 2 a 20 años
CDC Growth Charts: United States
,m lo lo 200-
1- 78 78 \95
1-76-- 76 \90 Stature-for-age percentiles:
74 - 74
185 -- Girls, 2 to 20 years
72 72
\80 70 70
\75 97~
68 95~ 68
/: 9O\h \70
66 75~ ¡-66 \" l'I/ /' 64 5O\h 64 \60 1/; / ./ 25~
1-62 62 155 j¡ '11 1/ /' ""h
1-60 5~ 1- 60 \SO - f1 1/ 0: ;:::: 3"
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\" ~ V J I~ 56
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~ V 36
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75- 30 30
,m ,. ,. 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Age (years)
Published May 30, 2000. SOURCE: [)eo;eIoped by lhe National Center too Hea/lh Statistics in coIlabo<ation with
!he Nalion.al Cente, 100' Chroroic Oisease Pfirvootion and Heahh PrOOlOlion (2000). 5."1: "'· H EIILTH ' ER· P EOPLII: -
