Tesis Doctoral: “Estudio del Flujo Salival en pacientes ... · Al principio del estudio destacaba...
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1 Tesis Doctoral: “Estudio del Flujo Salival en pacientes con Xerostomía” Universidad Miguel Hernández. Elche (Alicante) José Carlos Rosas Gómez de Salazar Alicante 1999
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Tesis Doctoral: “Estudio del Flujo Salival en pacientes con Xerostomía”
Universidad Miguel Hernández. Elche (Alicante)
José Carlos Rosas Gómez de Salazar Alicante 1999
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Eliseo Pascual Gómez, como Director y Profesor Titular de Medicina
(Reumatología) de la Universidad de Elche y Jefe de la Sección de
Reumatología del Hospital General Universitario de Alicante,
Javier Ena Muñoz, como Codirector y Profesor Colaborador de Medicina de
la Universidad de Elche y Médico Adjunto del Servicio de Medicina Interna
del Hospital Marina Baixa de Villajoyosa,
CERTIFICAN que el trabajo “ Estudio del flujo salival en pacientes con
xerostomía” realizado por José Carlos Rosas Gómez de Salazar se ha
realizado bajo nuestra dirección y reune todos los requisitos necesarios para
optar al grado de doctor.
Fdo. Eliseo Pascual Gómez Fdo. Javier Ena Muñoz
Alicante, 5 de Septiembre de 1999
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AGRADECIMIENTOS Al Dr. Eliseo Pascual, “culpable” de mi dedicación a la Reumatología, que ha aportado la energía y experiencia que necesitaba. Al Dr. Javier Ena, por creer en este proyecto desde su gestación, facilitando su realización. Ha sido un lujo aprender y compartir el lado áspero de la Ciencia. A Lina Cano, mi Enfermera, ejemplo de dedicación y entusiamo. Sin su ayuda en el “laboratorio salival”, todo hubiera sido... imposible. A la Dra. Luisa Capdevila, entonces Residente de Medicina Familiar, que con su ausencia nos recordó que se había hecho imprescindible. Al Dr. Manel Ramos y al Dr. Mario García, de la Unidad de enfermedades autoinmunes del Hospital Clinic de Barcelona, que con sus indicaciones desinteresadas en esta tesis, me han demostrado que la profesionalidad y la amistad, la buena, se pueden encontrar..., todavía. Al Dr. Octavio Caballero y al Dr. José Verdú, por contar con su colaboración en todo momento y además realizar las gammagrafías salivales. A mis Compañeros del Hospital de Villajoyosa: Dr. Francisco Pasquau y Dr. Miguel Perdiguero, por sentir su apoyo y estímulo en los momentos de crisis.
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ÍNDICE
RESUMEN Índice de abreviaturas
1. MOTIVACIÓN PERSONAL
2. INTRODUCCIÓN
2.1. ANATOMÍA: LAS GLÁNDULAS SALIVALES
2.1.1 Clasificación
2.1.2 Descripción anatómica
2.2. BIOQUÍMICA: LA SALIVA
2.2.1 Fisiología
2.2.2 Composición de la saliva
2.2.3 Funciones de la saliva
2.2.4 El Flujo salival
2.3. SINTOMATOLOGÍA: XEROSTOMÍA
2.3.1 Edad y xerostomía
2.3.2 Etiología
2.3.3 Manifestaciones clínicas
2.3.4 Evaluación diagnóstica
2.3.5 Manejo terapéutico
2.4. PATOLOGÍA: SÍNDROME DE SJÖGREN
2.4.1. Epidemiología
2.4.2. Etiopatogenia
2.4.3. Manifestaciones clínicas
2.4.4. Pruebas complementarias
2.4.5. Diagnóstico
2.4.6. Evolución y pronóstico
2.4.7. Tratamiento
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3. HIPÓTESIS DE TRABAJO
4. OBJETIVOS 5. PACIENTES Y MÉTODOS
5.1. PACIENTES
5.2. ESTUDIO GENERAL
5.3. ESTUDIO EN PACIENTES CON FLUJO SALIVAL
BASAL DISMINUIDO
5.3.1. Pruebas de flujo salival estimulado
5.3.2. Evaluación subjetiva del estímulo salival con sialogogos
5.3.3. Gammagrafía salival
5.3.4. Biopsia labial
5.3.5. Estudio inmunológico
5.3.6. Pruebas adicionales
5.3.7. Evaluación disgnósticapara enfermedad autoinmune
5.4. ESTUDIO DE LA COLONIZACIÓN ORAL POR Candida
albicans
5.4.1. Pacientes con xerostomía
5.4.2. Grupo control sin xerostomía
5.5. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
6. RESULTADOS
6.1. CARACTERÍSTICAS DE LA MUESTRA
6.2. ESTUDIO DEL FLUJO SALIVAL EN PACIENTES CON
XEROSTOMÍA
6.2.1. Características generales
6.2.2. Gammagrafía salival
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6.2.3. Biopsia labial
6.2.4. Inmunología
6.2.5. Diagnóstico de síndrome de Sjögren
6.2.6. Comparación entre los pacientes con flujo salival basal
disminuido y flujo salival basal normal
6.2.7. Comparación de los pacientes con flujo salival basal
disminuido
6.3. DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD AUTOINMUNE EN
LOS PACIENTES CON FLUJO SALIVAL BASAL
DISMINUIDO
6.4. ESTUDIO DEL FLUJO SALIVAL ESTIMULADO CON
SIALOGOGOS EN LOS PACIENTES CON FLUJO SALIVAL
BASAL DISMINUIDO
6.4.1. Estimulación con Pilocarpina
6.4.2. Estimulación con Anetholetrithione
6.4.3. Estimulación con Pilocarpina y Anetholetrithione
6.4.4. Comparación entre sialogogos
6.4.5. Evaluación subjetiva al estímulo con sialogogos (EVA)
6.5. CORRELACIÓN ENTRE EL FLUJO SALIVAL Y LA
GAMMAGRAFÍA SALIVAL
6.5.1. Flujo salival basal y gammagrafía salival
6.5.2. Flujo salival estimulado con Pilocarpina y gammagrafía
salival
6.6. ESTUDIO DE LA COLONIZACIÓN ORAL POR Candida
albicans
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7. DISCUSIÓN 119
8. CONCLUSIONES 150
9. APÉNDICE 153
10. BIBLIOGRAFÍA 163
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RESUMEN INTRODUCCIÓN. La xerostomía es un síntoma que puede afectar hasta el 30% de la población adulta. A menudo se le presta escasa atención, tanto por parte del médico como del propio paciente. Esto motiva que sea un síntoma infravalorado y que su orientación diagnóstica y terapéutica no esté bien establecida. OBJETIVOS. 1. Determinar la proporción de pacientes con flujo salival basal disminuido, entre los
pacientes que refieren xerostomia. 2. Conocer la proporción de enfermedad autoinmune sistémica (esencialmente síndrome de
Sjögren) entre los pacientes con xerostomia y flujo salival basal disminuido. 3. Estudiar la reserva salival mediante los cambios en el flujo salival tras estimulo con
diversos sialogogos en los pacientes con flujo salival basal disminuido. 4. Evaluar la relación existente entre el flujo salival (basal y estimulado con pilocarpina),
y los resultados de la gammagrafía salival. 5. Estudiar la relación entre el flujo salival disminuido y la colonización oral por Candida
albicans ÁMBITO DEL ESTUDIO. El estudio se ha llevado a cabo por el facultatativo de Reumatología del área, en el ámbito del Hospital Comarcal de Villajoyosa y Centro de Especialidades de Benidorm, que abarca a una población censada de 120.000 habitantes. PACIENTES Y MÉTODOS. Se incluyen 117 pacientes (106 mujeres, de 59 años de edad media) estudiados de forma
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consecutiva en la consulta de Reumatología del Hospital de Villajoyosa, que durante la evaluación clínica presentaban sintomatología subjetiva de sequedad oral, al menos durante el mes anterior. En todos los pacientes incluidos se realizó evaluación clínica general, prueba de Schirmer, flujo salival basal y estudio de anticuerpos: AAN, FR, anti Ro, anti-La. En los pacientes con al menos dos resultados de flujo salival basal disminuido se realizó: 1. Flujo salival tras estímulo con dosis única oral con pilocarpina (5 mg), sóla o asociada a anetholetrithione – ANTT- (50 mg). 2. Gammagrafía salival. 3. Evaluación clínica dirigida a descartar la presencia de síndrome de Sjögren u otra colagenopatía. 4. Frotis oral y cultivo para Candida albicans.
RESULTADOS. La prevalencia del flujo salival basal disminuido en pacientes con xerostomía fue del 66%, asociándose con mayor tiempo de evolución de la xerostomía, resultado de la gammagrafía salivar en grado avanzado (III y IV), factor reumatoide positivo, peor resultado en la prueba de Schirmer y diagnóstico de Síndrome de Sjögren. La enfermedad sistémica más frecuente entre los pacientes con flujo salival disminuido fue el síndrome de Sjögren, que alcanzó al 70%. Con ANTT y con pilocarpina -sóla o combinada con ANTT-, se obtuvo incremento significativo subjetivo, mediante escala visual, en todos los grupos de pacientes. Sin embargo sólo se obtuvo incrementos significativos del flujo salival en los pacientes que recibieron 5 mg de pilocarpina, no existiendo diferencias si se asociaba ANTT. La frecuencia de efectos secundarios fueron escasos para el grupo que recibió ANTT (3.5%), pilocarpina sóla (11%) y combinada con ANTT (11.5%). Hemos obtenido asociación entre el resultado de la gammagrafía salival y el flujo salival basal y el flujo salival estimulado con pilocarpina, en pacientes con xerostomía. El flujo salival basal se ha comportado como una prueba con alta sensibilidad y el estimulado en cambio con alta especificidad para el diagnóstico de xerostomía. En nuestra serie, hemos encontrado asociación entre el resultado del flujo salival basal disminuido y la colonización oral por Candida albicans. La prevalencia de Candidiasis oral en los pacientes con xerostomía y flujo salival disminuido fue del 63%, aunque en el subgrupo de pacientes diagnosticados de SS fue del 77%. CONCLUSIONES. 1. En nuestra serie el 66% de los pacientes que consultan por síntomas de boca seca,
presentan el flujo salival no estimulado disminuido. 2. El síndrome de Sjögren es la enfermedad más frecuente entre los pacientes con
xerostomía. En nuestra serie, alcanza al 70% de los pacientes con el flujo salival basal disminuido.
3. Entre los sialogogos utilizados (pilocarpina y Anetholetrithione, de forma aislada o combinada), sólo la administración de 5 mg de pilocarpina oral produjo tanto aumento objetivo como mejoría subjetiva del flujo salival. Con pilocarpina, el 59% de los pacientes alcanzaron flujos salivales normales.
4. Hemos corroborado la asociación entre los grados de la gammagrafía salival y el flujo salival. La prueba del flujo salival estimulado con pilocarpina resultó útil como test diagnóstico. La probabilidad de que un paciente con un resultado de flujo salival estimulado < 1.5 ml/15 min presente un grado patológico en la gammagrafía salival (II-IV), alcanzó el 96%.
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5. Existe asociación entre el resultado del flujo salival no estimulado y la colonización oral por Candida albicans, detectándose en el 66% de nuestros pacientes con xerostomía.
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Índice de abreviaturas • AAN:
• ANTT:
• AR:
• CBP:
• DE:
• E:
• ECG:
• EVA:
• FC:
• FR:
• FS:
• FSB:
• FSE:
• HCA:
• LES:
• mCi:
• NS:
• PCR:
• PLC:
• S
• SS:
• SSp:
• SSs:
• TA:
• VHC:
• VPN:
• VPP:
• VSG:
Anticuerpos antinucleares
Anetholetrithione
Artritis reumatoide
Cirrosis biliar primaria
Desviación estándar
Especificidad
Electrocardiograma
Escala visual análoga
Frecuencia cardíaca
Factor reumatoide
Flujo salival
Flujo salival basal
Flujo salival estimulado
Hepatitis crónica activa
Lupus eritematoso sistémico
Milicurios
No significativo
Proteína C reactiva
Pilocarpina
Sensibilidad
Síndrome de Sjögren
Síndrome de Sjögren primario
Síndrome de Sjögren secundario
Tensión arterial
Virus de la hepatitis C
Valor predictivo negativo
Valor predictivo positivo
Velocidad de sedimentación globular
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1. MOTIVACIÓN PERSONAL
Un número importante de pacientes presenta síntomas de boca seca o xerostomía.
A menudo y dependiendo de su intensidad, ni siquiera es motivo de consulta. El estudio y
valoración de un paciente con síndrome seco es frecuente en Reumatología. Si bien la
evaluación de la sequedad ocular está claramente establecida, con pruebas diagnósticas
definidas, fáciles de realizar incluso por no oftalmólogos, la implicación de los servicios de
Oftalmología es habitual. Respecto a la xerostomía, aunque en ocasiones es el dato
relevante, no existe hábito de su estudio, a pesar de existir también pruebas definidas y
sencillas de realizar en cualquier consulta.
Al menos en nuestro país es un síntoma en tierra de nadie; ¿medicina general,
otorrinolaringólogos, odontólogos, reumatólogos?. Dependerá de la presencia de otros datos
acompañantes su derivación, aunque en muchas ocasiones se precisará de la valoración
conjunta de varias de estas especialidades, bien para técnicas diagnósticas o bien para el
abordaje de las posibles complicaciones. Aunque lo peor, es la sensación negativa general
de que no se puede hacer nada, con respecto a su terapéutica, sobre todo en los ámbitos fuera
de la Odontoestomatología.
Nuestro interés en este tema surge de forma natural al comenzar a atender a pacientes
diagnosticados de síndrome de Sjögren con xerostomía grave, hasta el punto de llevar de
forma habitual una botella de agua, e interrumpir la consulta de forma frecuente para beber,
y así poder continuar hablando. Al comenzar el abordaje diagnóstico y terapéutico de los
primeros pacientes, observamos una escasa sistematización en ambos aspectos.
Al principio del estudio destacaba la ausencia de saliva artificial comercial (se comercializó
en nuestro pais en 1995), sólo se podía obtener en fórmula magistral, y no existía ninguna
pauta terapéutica general respecto al uso de sialogogos. Es decir, que existía un ambiente
general negativo respecto a la xerostomia, cercano al no se puede hacer nada, o no hay
mucho que ofrecer. Pero la realidad cotidiana no es así, en ocasiones el cambio de un
fármaco que provoca sequedad por otro que no lo produce, puede ser suficiente para el
alivio sintomático, por ejemplo cambiar un antidepresivo tricíclico, que sabemos que
produce xerostomía, por fluoxetina que no presenta este efecto secundario.
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Por todo ello, comenzó el interés para intentar sistematizar un enfoque diagnóstico y
terapéutico de los pacientes con xerostomía que acuden a una consulta de Reumatología.
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2. INTRODUCCIÓN 2. INTRODUCCIÓN
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2.1. ANATOMÍA: LAS GLÁNDULAS SALIVALES
Las glándulas salivales son glándulas exocrinas derivadas embriológicamente de una
invaginación del epitelio bucal, cuyo desarrollo comienza entre la sexta y la novena semanas
de la gestación. El tejido mesenquimal de la vecindad divide la glándula en lóbulos y
produce una cápsula protectora. (1, 2)
2.1.1. CLASIFICACIÓN
La saliva, se produce en las glándulas salivales. Según el tamaño, se clasifican en
glándulas salivales mayores (parótidas, submaxilares y sublinguales), distribuidas en
parejas. Además, existen numerosas glándulas pequeñas diseminadas por toda la mucosa
bucal, que se conocen como glándulas salivares menores (labiales, bucales, glosopalatinas,
palatinas y linguales).
Según la localización se pueden clasificar en glándulas del vestíbulo, que incluyen a las
glándulas labiales superiores e inferiores, glándulas bucales y parótida. Las de la cavidad
bucal propia se subdividen en glándulas del suelo de la boca (submaxilar, sublinguales
mayores, menores y glosopalatinas) y glándulas de la lengua (linguales anteriores,
posteriores y palatinas).
De acuerdo con su producto de secreción se clasifican en glándulas mucosas, que producen
una secreción viscosa que contiene mucina (glucoproteínas), glándulas serosas que producen
una secreción acuosa que contiene proteínas y glándulas mixtas.
2.1.2. DESCRIPCIÓN ANATÓMICA
La organización es semejante a otras glándulas exocrinas. La constitución anatómica
básica es el acino. Sus células constituyen el epitelio donde se secreta la saliva. Los acinos
se agrupan para formar el lobulillo. La reunión de algunos lobulillos forman los lobulillos
compuestos y el conjunto de ellos constituye la glándula (2-5).
El sistema de conductos de las glándula salivales se forma por la división sucesiva de los
conductos mayores, en otros progresivamente de menor calibre, denominándose en relación
a la anatomía macroscópica de la glándula: conductos intralobulillares, conductos
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interlobulillares, conductos lobulares y conductos primarios o principales. En los conductos,
además de células secretoras y del epitelio, destacan las llamadas mioepiteliales por su
capacidad de contraerse, por tanto pueden facilitar el movimiento de la secreción.
A.- GLÁNDULAS SALIVALES MAYORES
Son tres pares de glándulas que se encargan de producir la mayor parte (90%) de la saliva
secretada. (6)
1.- Glándula parótida
Se encuentra situada por detrás de la rama del maxilar inferior, en una excavación
profunda denominada compartimento parotídeo. Es la glándula salival más voluminosa con
un peso aproximado de 25 a 30 gramos. Tiene forma de prisma triangular y es de color gris
amarillento, semejante al tejido adiposo vecino.
Produce una saliva fundamentalmente serosa. El conducto excretorio principal o conducto
de Stenon, transporta la saliva a la cavidad bucal, abriéndose en el vestíbulo de la boca por
un estrecho orificio situado por delante del cuello del segundo molar superior.
La irrigación arterial proviene de la auricular anterior, posterior, transversal de la cara y del
tronco de la carótida externa. La circulación venosa se dirige paralela a la arterial,
terminando en la vena yugular externa. Los linfáticos, desprovistos de válvulas, drenan en
los ganglios parotídeos, terminan en los ganglios yugulares externos y cervicales profundos.
La inervación depende del nervio aurículo temporal -rama del nervio maxilar- , rama
auricular del plexo cervical y de las ramas simpáticas que rodean a las arterias parotídeas.
2.- Glándula submaxilar
Ocupa la región suprahioidea y está situada junto a la cara interna del maxilar inferior,
justo por encima de la porción media del músculo digástrico, en el llamado compartimento
submaxilar. Pesa aproximadamente 7-8 gramos, alcanzando el tamaño de una almendra. En
reposo es de color gris amarilento, pero cuando entra en actividad adquiere un color rosado.
A diferencia de la parótida, es una glándula salival mixta, con acinos serosos, mucinosos y
mixtos. La estructura del conducto excretor principal o conducto de Wharton, es semejante
al de la parótida. Con una longitud de cuatro o cinco centímetros y con un diámetro de dos a
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cinco milímetros, termina en el vértice de un pequeo tubérculo, a los lados del frenillo de
la lengua.
La irrigación sanguínea corre paralela a las arterias y venas facial y submental. Los
linfáticos desembocan en ganglios submaxilares y cervicales profundos. La inervación
también es numerosa y proviene en su mayoría del nervio lingual - rama del trigémino-,
ganglio submaxilar y plexo simpático que rodea a la arteria facial.
3.- Glándula sublingual Es la glándula más anterior, situada en el suelo de la boca, inmediatamente por dentro del
cuerpo del maxilar, a cada lado de la sínfisis mentoniana y del frenillo de la lengua. No está
dentro de ninguna cápsula aponeurótica. Tiene forma de oliva aplanada, con una longitud de
dos o tres centímetros y pesa alrededor de tres gramos
Como la submaxilar, es una glándula salival mixta, pero a diferencia de ella, predomina el
elemento mucoso. No existe un único conducto extraglandular excretor, debido a que en
realidad la masa glandular sublingual, se compone de pequeas masas glandulares
múltiples. Una de ellas es la más voluminosa, denominada glándula sublingual principal,
con un conducto principal o de Bartholin, que se abre en el suelo de la boca. El resto de las
glándulas o accesorias, son simples granos glandulares alrededor de la glándula principal,
poseen cada una de ellas un pequeño conducto excretorio que se abre en el suelo de la boca.
Muchas veces, tanto el conducto principal como el de las glándulas accesorias, desembocan
en el conducto de Warthon antes de su terminación.
La irrigación arterial procede de la arteria lingual -rama de la carótida externa- y de la
submental, rama de la facial. El drenaje venoso termina en ramas de la yugular externa. Los
linfáticos desembocan en los ganglios submaxilares. La inervación procede del nervio
lingual mixto y del gran simpático.
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B.- GLÁNDULAS SALIVALES MENORES
Están ampliamente distribuidas por toda la boca, excepto en las encías y la región del
paladar duro (3). Producen el 10% de la saliva total (5, 7).
1.- Glándulas labiales
Se encuentran situadas en los labios, cerca de la superficie interna de la boca, son de
tamaño variable. No están encapsuladas.Aunque son glándulas mixtas, puede predominar el
elemento mucoso.
2.- Glándulas bucales menores
Son la continuidad de las glándulas labiales en la mejilla. Las que drenan en la región del
tercer molar, se denominan glándulas molares.
3.- Glándulas palatinas y glosopalatinas
Ambas son de tipo mucoso puro. Las glándulas glosopalatinas se localizan en el pilar
anterior, aunque pueden extenderse hacia el paladar blando y fusionarse con las palatinas,
que forman conglomerados glandulares a nivel del paladar blando, duro y úvula.
4.- Glándulas linguales anterior y posteriores
La glándula lingual anterior, se localiza en el espesor de la cara inferior de la lengua,
junto a la línea media, La porción anterior de la glándula es fundamentalmente de carácter
mucoso, en cambio la porción posterior es mixta. Las glándulas linguales posteriores, se
sitúan en la base de la lengua. Son mucosas puras, pero las situadas en las papilas
circunvaladas son serosas puras.
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2.2. BIOQUÍMICA: LA SALIVA
2.2.1. FISIOLOGÍA
La saliva es un líquido incoloro, transparente, filante, algo viscoso y espumoso,
insípido, inodoro y muy acuoso. Se produce en las glándulas salivales mayores y menores,
aunque también puede contener, microrganismos, células de descamación de la mucosa oral,
partículas alimentarias y en escasa cantidad, fluido del surco gingival (8, 9). El volumen de
saliva secretada varía de unos individuos a otros, pero se acepta como normal un volumen
de 500 a 1.500 cc en 24 horas (2-6, 10). De la secreción promedio en reposo,
aproximadamente el 65% proviene de las glándulas submaxilares, el 25% de las parótidas y
el 5% de las sublinguales. Menos del 10% proviene de las glándulas salivares menores (3-5,
7, 10).
El estudio de la saliva presenta dificultades, ya que su contenido varía considerablemente,
no solo entre individuos, sino también en un mismo sujeto. Parece existir un patrón
individual para la secreción basal pero en cambio es menos característica la secretada bajo
estímulo (7). Además, como veremos, la secreción entre las distintas glándulas salivales es
distinta en situación de reposo o bajo estimulación.
La saliva parece ser el único jugo digestivo en que la secreción está controlada
exclusivamente por el sistema nervioso (9). No se ha descubierto una hormona que controle
de forma específica su ritmo de flujo, si bien hay hormonas que pueden alterar su
composición (3, 6).
La secreción de la saliva se produce gracias a un reflejo nervioso denominado reflejo
salival. Se inicia con la estimulación de una serie de receptores bucales, de tipo mucoso,
dental y periodontal, así como de los propiorreceptores de los músculos masticatorios. El
reflejo también puede estimularse por receptores situados a nivel retiniano u olfatorio. Estos
impulsos de origen periférico son transmitidos por diversas vías nerviosas hasta neuronas
situadas en la zona bulbo-protuberencial, en los denominados centros salivales, a los cuales
también llegan impulsos centrales. Una vez integrados, se crea una respuesta que a través
del sistema nervioso vegetativo, estimula las glándulas salivales para la producción de saliva
(5, 8).
La inervación parasimpática es secretora - aumenta el flujo salival- y vasodilatadora. Los
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nervios simpáticos son tróficos -aumentan la concentración de los constituyentes orgánicos,
ej: amilasa- y vasoconstrictores. Inervan además del acino a los conductos, vasos sanguíneos
y células mioepiteliales (3, 8).
2.2.2. COMPOSICIÓN DE LA SALIVA
En el 99% la saliva es agua. El 1% restante se compone de sustancias orgánicas e
inorgánicas en disolución. Los valores normales son amplios, con gran variación a nivel
glandular, individual y entre diferentes sujetos (5, 6, 7, 9, 10).
A.- CONPONENTES ORGÁNICOS 1.- Proteínas
Con una concentración de 300 mg por 100 ml, son los principales componentes de la
saliva. Su contenido es mayor en la saliva parotídea que en la submaxilar. Incluyen a
distintos tipos (6, 10, 11).
AMILASA: es una glucoproteína, con seis isoenzimas y un peso molecular de 62-67.000
daltons. Es la enzima salival digestiva por excelencia, inicia la degradación del almidón
de los alimentos en la boca inactivándose en el estómago. La concentración aumenta a
medida que se incrementa el flujo salival (5, 7, 10, 11). En la saliva submaxilar es de 25
mg/100 ml, siendo más variable a nivel parotídeo, 60-120 mg/100 ml.
INMUNOGLOBULINAS: predomina la IgA, que se secreta junto a una proteína
adicional, también producida por la glándula, denominada pieza secretora. Su
concentración, 20 mg/100 ml, disminuye al incrementarse los flujos (10, 11). Esta
disminución es más profunda en los pacientes con síndrome de Sjögren, aunque parten
de niveles más altos, por sobreproducción local (12). La presencia de IgG (1.5 mg/100
ml) y de IgM (0.2 mg/100 ml) es escasa. Se cree que la IgM podría provenir del flujo
gingival (9).
PROTEÍNAS ANTIBACTERIANAS:
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a) Lisozima: es una enzima que actúa sobre componentes de la pared de ciertas
bacterias. Su concentración es mayor en la saliva submaxilar. Con la estimulación
disminuye (5, 7, 11).
b) Lactoferrina: es una proteína que une al hierro libre de la saliva, disminuyendo el
disponible para el crecimiento bacteriano (9, 11).
c) Sialoperoxidasa: su acción consiste en su capacidad para oxidar el tiocianato salival
a hipotiocianato, que es un potente antioxidante con gran poder antibacteriano.
GLICOPROTEÍNAS: también denominadas mucinas, son las responsables principales
de la viscosidad de la saliva. Son resistentes a las enzimas proteolíticas y por tanto
protectoras de la pared del tubo digestivo (5). Se describen dos grupos; 1) MG1 y MG2,
de carácter mucoso, presentes en la saliva submaxilar y sublingual; 2) PRPs, rica en
prolina, presente en la saliva parotídea (9, 11). Tienen un papel mecánico, facilitando el
deslizamiento de los alimentos durante la masticación. Además desempeñan un papel
importante en la limpieza bucal, debido a que por su propiedad de precipitar en medio
ácido, arrastran a numerosos microorganismos englobados (3).
OTROS POLIPÉPTIDOS:
a) Estaterina o proteína B: es una pequeña fosfoproteína, que tiene la propiedad de
inhibir el crecimiento de los cristales de hidroxiapatita y previene la precipitación de
fosfato cálcico, por lo que puede ser un importante inhibidor de la formación de
cálculos en las glándulas salivares. (9, 13)
b) Sialina o factor elevador del pH: es un tetrapéptido que junto con el amoníaco
resultante de la acción de las ureasas bacterianas limitaría la acidificación salival.(9,
13).
2.- Otros
Otros constituyentes orgánicos como aminoácidos, urea, ácido úrico o glucosa, están
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presentes en cantidades pequeas y son transferidos desde la sangre (9, 10). Normalmente la
albúmina no se detecta en la saliva, su presencia indica de inflamación glandular (14).
B.- COMPONENTES INORGÁNICOS
Los iones de sodio, potasio, cloro y bicarbonato, intervienen en el control de la
osmolaridad de la saliva, que normalmente es la mitad de la del plasma (hipotónica). El
bicarbonato es el tampón más importante. El contenido de flúor es similar al del plasma,
pero es mayor en los sujetos que beben agua fluorada o utilizan pasta dentrífica con flúor.
En sujetos normales, la saliva secretada bajo estimulación, se caracteriza por discretos
cambios en la concentración del potasio y en cambio un gran aumento de la concentración
de sodio. Sin embargo, en la saliva estimulada de los pacientes con síndrome de Sjögren, se
encuentra una disminución marcada de la concentración de potasio y sobre todo de sodio
(12). La composición normal de la saliva en reposo y tras estimulación se describe en la
tabla 1 (9, 10).
Tabla 1. Componentes inorgánicos de la saliva basal y estimulada (mg/100 ml). Reposo Estimulada
• Sodio
• Potasio
• Calcio
• Cloro
• Fósforo
• Flúor
• Tiocianato
fumadores/nofumadores
• Bicarbonato
15
80
6
50
17
0.003
9 / 2
6
60
80
6
100
12
0.001
36
25
2.2.3. FUNCIONES DE LA SALIVA
La saliva desempeña un papel vital en la integridad y mantenimiento de los tejidos
de la boca, la ingesta y preparación de los alimentos para la digestión y en la comunicación
oral. Las funciones relacionadas con el mantenimiento de los tejidos depende de la secreción
basal, mientras que las relacionadas con la alimentación dependen de la secreción
estimulada (1, 5, 7, 9, 10).
A.- DIGESTIVA
La amilasa salival inicia la digestión del almidón, pero se inactiva rápidamente en el
estómago por la acción del pH ácido y los enzimas proteolíticos. Sin embargo puede
retardarse en comidas copiosas. Se ha relacionado la acidez producida por la fermentación
bacteriana de la maltosa liberada de la acción de la amilasa salival, como un factor
importante para la formación de caries. No obstante, el papel del almidón como causa de la
caries en el hombre parece ser limitado (5, 7, 9, 10).
B.- LUBRICACIÓN
Es debido a la presencia de agua y glicoproteinas de la saliva. De gran importancia para
hablar, masticación, deglución, comfort/bienestar oral y salud bucal (5, 7, 9, 10).
C.- ANTIBACTERIANA
La saliva realiza esta función por diversos mecanismos:
1.- Inmunoglobulinas
Predomina la secreción de IgA, que actúa sobre las bacterias evitando su adhesión a los
tejidos de la mucosa oral. También puede producirse lisis bacteriana mediante la acción de
IgG y activación del complemento. Otro mecanismo es mediante interacciones entre
adhesinas bacterianas y las glicoproteínas de la saliva y así ser más fácilmente reconocibles
por el sistema inmune. (9, 10)
2.- Proteínas no específicas
26
Por la acción de la lisozima, lactoferrina y peroxidasas, ya comentadas (9, 10).
3.- Competición bacteriana
Simplemente la gran cantidad de microrganismos presentes en la boca, provocará una
clara competencia para la supervivencia. Ciertas especies son capaces de adaptarse y
aprovechar las glicoproteínas salivares como fuente de energía. Otros mecanismos pueden
ser importantes: producción de ciertas sustancias (bacteriocinas) inhibidoras o la aparición
de productos de degradación de algunas especies tóxicas para otra. (5, 7, 9).
D.- TAMPÓN
Aunque la saliva es un fluido alcalino, esta acción es importante para proteger a los
tejidos de la boca de la acidez durante la digestión de los alimentos. El más importante es el
bicarbonato sobre todo en la saliva estimulada, pero también, aunque de menos potencia, el
fosfato y las proteínas pueden ser importantes en la saliva no estimulada (5, 9, 10).
E.- DISOLUCIÓN Y LIMPIEZA MECÁNICA
La mayoría de las sustancias están en solución en la saliva, transportándose
posteriormente bien al tubo digestivo, donde podrán sufrir transformación, o al exterior al
escupir.
2.2.4. EL FLUJO SALIVAR
El flujo salival se refiere a la secreción salival de las glándulas salivales. Como
veremos a continuación no es constante y depende de numerosos factores.
A.- FLUJO SALIVAR NO ESTIMULADO O BASAL
El flujo salival no estimulado o basal se produce en condiciones de ausencia de
estímulo externo. Aunque la producción en estas circunstancias es escasa y variable,
proviene sobre todo de la glándula submaxilar ya que la glándula parótida aporta solo el
10%. Mantiene la boca humedecida y junto con otros factores se considera de gran
importancia para la adecuada salud bucal. (9, 10, 13, 15). El flujo salival basal, varía a lo
27
largo del día, influenciado por los siguientes factores (tabla 2).
Tabla 2. Factores que pueden alterar el flujo salival no estimulado en sujetos sanos. Alteran No alteran
Grado de hidratación
Posición corporal
Exposición a la luz
Olfato/olfación
Fumar
Estímulación previa
Ritmo circadiano
Ritmo circanual
Fármacos
Sexo
Edad (> 15 años)
Peso corporal
Tamaño glandular
Efectos psicógenos:
- Pensar o visualizar comida
- Sentir apetito
- Estrés
- Grado de estimulación
Modificado de Dawes (16) 1.- Grado de hidratación corporal
La pérdida del 8% de hidratación corporal, provoca el cese del flujo salival. Aunque ésta
situación inducirá la aparición de sed, depende de control hipotalámico (9, 16). También
cierto grado de disminución de la hidratación puede ser la causa del llamado ritmo
circanual, con disminución del flujo salival en verano (9).
2.- Ritmo circadiano.
Aunque con gran amplitud, presenta un máximo alrededor de las 17 horas y un mínimo
durante el sueño nocturno, que puede llegar a cero (9, 10), pero se acepta un flujo de
alrededor de 20 ml (7).
3.- Fármacos
Numerosos fármacos son capaces de influir en la secreción salival (10, 11, 15, 17). El
grupo más frecuente son los antihistamínicos junto a los sedantes y antidepresivos, por
acción anticolinérgica. Es el uso de fármacos con capacidad xerogénica una de las causas
más frecuentes de xerostomía y siempre se debe de investigar su presencia (tabla 3).
28
Tabla 3. Fármacos que producen xerostomía. Antihistamínicos
Antidepresivos
Antiparkinsonianos
Antisicóticos
Ansiolíticos
Anorexígenos
Diuréticos
Clonidina
Descongestivos
Didanosina (DDI)
4.- Otros
Otros factores que se sabe que incrementan el flujo salival son; fumar, estímulos
olfatorios y gustativos. En cambio, la oscuridad o el decúbito la disminuyen (7, 9).
Aunque el flujo salival no estimulado se incrementa durante la infancia hasta alrededor de
los 15 años (18), posteriormente parece independiente de la edad en personas sanas que no
reciben medicación (19, 20). Sin embargo, hay estudios que demuestran disminución del
flujo salival con la edad (21). Tampoco parece influir en el flujo no estimulado, el sexo, peso
corporal o el tamaño glandular.
Respecto al llamado efecto psicógeno, o sensación de saliva en la boca en relación con el
pensamiento o la visualización de comida, sensación de hambre o el estrés, produce un
estímulo de secreción escaso en seres humanos, a diferencia de los animales (Efecto
Pavlov). Esta sensación de boca llena, dada su rapidez de aparición se debería más al
efecto de hacerse consciente la saliva presente en nuestra boca (el propio flujo basal), que a
una verdadera producción instantánea, que es poco probable. Si bien, algo podría contribuir
la contracción de las células mioepiteliales de los conductos glandulares (9).
B.- FLUJO SALIVAR ESTIMULADO
En la saliva obtenida tras estímulo aunque el ritmo de flujo aumenta en todas las
glándulas, predomina la secreción salivar que proviene de la glándula parótida y por tanto se
29
produce una saliva más acuosa (7, 10). Sin embargo, son factores determinantes la
naturaleza y la duración del estímulo. A partir de los 15 años, la edad no se considera un
factor importante. Los estímulos más relevantes que aumentan el flujo salival, están
relacionados con la alimentación: (7, 9, 16).
1.- Estímulo gustativo
Es el más intenso, provocando incrementos del flujo salival hasta diez veces, siendo el
sabor ácido el más intenso seguido de dulce, salado y amargo. También puede ayudar el
estímulo olfatorio de muchos alimentos.
2.- Masticación:
Se provoca por el efecto mecánico, llegándose a incrementos del flujo salival de hasta
tres veces, influyendo el tamao del bolo alimenticio.
2.3. SINTOMATOLOGÍA: XEROSTOMÍA
La xerostomía es la sensación subjetiva de sequedad en la boca debido a la
disminución de saliva en la cavidad bucal. En la mayoría de ocasiones, se debe a una
disminución de la producción de saliva o a un aumento de su consumo. Aunque en sí misma
no es una enfermedad, puede alterar la calidad de vida de las personas, especialmente en la
población anciana. Sin embargo, puede ser el síntoma que oriente de la presencia de
enfermedad sistémica, como el síndrome de Sjögren.
Suele recibir escasa atención, incluso por los propios médicos y muchas veces el mismo
paciente no lo refiere hasta que se le pregunta directamente por su existencia. En ocasiones
no se manifiesta hasta que se ha perdido un 50% del volumen de saliva inicial (6, 16). Por
tanto, en un paciente puede haber dismunido su producción y sufrir síntomas a pesar de
mantener un volumen teórico normal (6). Para que aparezca debe de ser multiglandular, ya
que la pérdida de una glándula por un tumor no causa xerostomía. (1).
No existen cifras definitivas pero la prevalencia de xerostomía en la población general
alcanza el 30% (22-25), con predominio en mujeres, aumentando con la edad (23), aunque
no siempre se demuestran diferencias en el flujo salival dependiendo de la edad (6, 20, 26-
29).
30
Tabla 4. Causas comunes de xerostomía. Fármacos
Envejecimiento
Miscelánea:
- Deshidratación
- Respiración bucal
- Obstrucción nasal
- Enfermedades psiquiátricas
- Sarcoidosis
Radioterapia cervical
Síndrome de Sjögren
- Amiloidosis
- Diabetes mellitus
- Hiperlipoproteinemia V
- Gastritis atrófica
- SIDA
2.3.1. EDAD Y XEROSTOMIA
En la población mayor, la xerostomía es frecuente, pero no se considera simplemente
como expresión del envejecimiento. En el estudio de Screebny (23), la prevalencia fue
mayor en el grupo de edad de más de 55 años (40%), pero presentaban xerostomía el 20%
del grupo de edad entre los 18 a 34 años y en el 26% en el grupo entre 35 a 54 años. En este
estudio, solo el 54% de los que tenían xerostomía subjetiva, se demostraba un flujo basal no
estimulado disminuido (< 1.5 ml).
En esta edad la hiposecreción salival predomina en las glándulas submaxilares y, en cambio,
existe una buena respuesta a la estimulación gracias a las parótidas (8).
Las causas son múltiples y pueden intervenir mecanismos propios del envejecimiento. Se ha
señalado a la disminución del estímulo de los receptores periféricos como uno de los
mecanismos principales de la xerostomía. Sin embargo, lo primero es descartar que el sujeto
siga algún tratamiento con fármacos con acción xerogénica (30), como lo demuestran
algunos datos;
En un estudio realizado en mujeres mayores de 65 años de una residencia de ancianos,
se encontó que el 25% referían síntomas de xerostomía, pero el 60% de ellas seguían
tratamientos con fármacos con capacidad xerogénica (22), aunque no se realizaron
pruebas de flujo salival.
En un estudio entre 4.163 ancianos realizado en Estados Unidos, el 56% seguían
31
tratamiento con fármacos xerogénicos (31).
En 1992, de los 50 fármacos más dispensados en Estados Unidos, en los ancianos el
62% podían provocar xerostomía, frente al 32% de los fármacos en la población general
(32).
2.3.2. CAUSAS DE XEROSTOMÍA
Las causas más importantes de xerostomía se señalan en la Tabla 4. Destacan por su
frecuencia el uso de fármacos (Tabla 3), síndrome de Sjögren y la radioterapia cervical.
Otros factores extraglandulares influyen para mantener la humedad bucal; la inervación
neurológica que interviene en los mecanismos de secreción salivar, los propios componentes
de la saliva que dan la adecuada viscosidad; receptores sensitivos; y la normal función del
sistema nervioso central como elemento integrador (14).
Tabla 5. Síntomas de xerostomía. Tabla 6. Signos de xerostomía. • Molestia bucal y lingual inespecífica, • Disminución objetiva de saliva (mucosa,
• Alteración del gusto . remanso lingual)
• Dificultad para masticar y tragar • Caries dental
alimentos • Enfermedad periodontal, estomatitis
• Dificultad para la fonación • Fisuras linguales, mucosa oral
• Necesidad de beber frecuente • Candidiasis, muguet
• Molestias con prótesis dentales • Halitosis
2.3.3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La xerostomía se presenta justo con la sensación consciente de la falta de saliva o de
humedad bucal, bien de forma basal o cuando se precisa un aumento de la producción de
saliva, por ejemplo al hablar. Según el grado de afección podemos encontrar signos y
síntomas característicos (Tabla 5, 6), como aparición de un enantema difuso de la mucosa
bucal, pérdida de su brillo característico o una notable depapilación lingual, disgeusia,
disestesias descamación labial, caries y enfermedad periodontal, trastornos en deglución y
32
fonación y dificultades en el uso de las prótesis dentales. El paciente refiere sed y ademas
existe una predisposición al desarrollo de candidiasis (1, 11).
2.3.4. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA
La xerostomía es un síntoma frecuente en la población general, sobre todo de edad
avanzada, que no necesariamente refleja secreción disminuida (33). La sospecha aparece
ante la necesidad de beber más líquidos, incluso por la noche, en situaciones cotidianas. El
diagnóstico de xerostomía se basa en la demostración objetiva de la hiposecreción salival,
mediante sialometría. Se dispone de varios métodos, dependiendo de que valoremos el flujo
salival basal o estimulado, del tipo de glándula salival en particular o de forma global. Para
el diagnóstico diferencial de la xerostomía nos apoyaremos en pruebas que analizan tanto la
función como la estructura de las glándulas salivales.
A continuación se describen las pruebas diagnósticas utilizadas
A.- SIALOMETRÍA La demostración objetiva de la xerostomía mediante la medición del flujo salival
(sialometría), debería ser el primer paso en el estudio de pacientes con xerostomía subjetiva.
Para la medición del flujo salival tanto basal como estimulado, se utilizan diversos
procedimientos, dependiendo que se trate de la saliva procedente de una glándula o de saliva
completa pluriglandular, procedente de todas las glándulas.
1.- Estudio de flujo salival basal o no estimulado
El flujo salival basal o no estimulado, es el volumen de saliva obtenido sin presencia de
estímulo exógeno o farmacológico. En la población general varía ampliamente, aunque
factores como la edad, sexo o el tamaño glandular no parecen ser relevantes (5, 6, 11, 16,
19) Se realiza por la mañana entre las 9 y las 11 horas, durante 5 a 15 minutos según las
técnicas y siempre al menos, tras 1 hora sin estímulo; comer, beber, fumar o cepillado
dental.
GLÁNDULA PARÓTIDA Para
33
recoger el flujo salival parotídeo, se coloca un tubo colector adaptado al orificio del
conducto de Stenon (situado en frente del primer molar superior) y conectado a un
recipiente graduado (4, 14). En reposo la secreción normal varía entre 0.3-2.5 ml/15 min
y tras estimulación con ácido cítrico entre 0.5 –10 ml/15 min (1, 5 ,9, 16).
GLÁNDULAS SUBMANDIBULAR-SUBLINGUAL
La cateterización del conducto de Warthon presenta más dificultades técnicas: el orificio
del conducto es móbil y contiene un esfínter potente que puede impedir la cateterización.
De forma alternativa, se puede recoger el flujo salival mediante la aplicación en el suelo
de la boca de un dispositivo adaptado de goma de silicona o mediante la utilización de
una pipeta, bloqueando previamente la salida de las glándulas parótidas. La secreción
normal en reposo varía entre 0.02-0.20 ml/min y tras estimulación con ácido cítrico entre
0.4-1.3 ml/min (5, 9, 16).
SALIVA COMPLETA O PLURIGLANDULAR
Recoge el flujo salival procedente de las glándulas salivales mayores y menores. Sin
embargo, también contiene en distinto grado células epiteliales de descamación,
bacterias, leucocitos, fluido gingival y en ocasiones hasta restos alimentarios. El
paciente debe permanecer sentado y realizar una deglución previo al inicio de la
recogida del flujo salival según uno de los métodos siguientes:
a) Succión. Mediante una pipeta situada en el suelo de la boca, se succiona de forma
contínua la saliva depositada, durante el tiempo determinado.
b) Absorción. Utilizando un tapón absorbente, de peso conocido, se determina la
diferencia de peso al finalizar la prueba. Tanto en éste método como en el anterior
existe un cierto grado de estimulación.
c) Salivación. En este caso, el paciente va depositando en un recipiente graduado, la
saliva que de forma espontánea le llega a la boca. Destaca por su sencillez y tiende a
ser el método más utilizado en la actualidad. Se considera normal un volumen de
total de saliva > 1.5 ml en 15 minutos (23, 34).
d) Prueba de saliva global. Se trata de una variante de la prueba de Schirmer ocular pero
34
dirigida a la boca. Consiste en una tira de papel milimetrado (1 cm de ancho por 17
cm de largo, con 1 cm no milimetrado), introducida en una bolsa de polietileno. Para
la realización de la prueba se extrae de la bolsa la porción de la tira no milimetrada,
que se inserta debajo de la lengua, tras doblarla 90 grados. Al cerrar los labios éstos
quedan ligeramente en contacto con la bolsa. La prueba se realiza durante 5 minutos
y tras éste tiempo se extrae y se leen los milímetros humedecidos (5). Se considera
normal si se hunedece más de 10 mm.
2. Estudio de flujo salival estimulado
El flujo salival estimulado nos aporta información acerca de la capacidad de secreción de
las glándulas salivales ante diversos estímulos, es decir, de la “reserva glandular”, que
tiene interés no sólo para el diagnóstico, sino también para valorar el tratamiento. Los
métodos de recogida son los mismos que los utilizados para el flujo salival no estimulado,
tanto para la saliva de una glándula como para saliva completa o pluriglandular.
Se pueden utilizar distintos tipos de estímulos:
GUSTATIVOS. El ácido es el estímulo gustativo más potente, aunque se diluye de
forma rápida con la saliva, por lo que se debe de administrar de forma frecuente. En la
práctica se suele utilizar zumo de limón (0.1 ml/ácido cítrico), aplicándolo sobre la
lengua a intervalos regulares de 60 segundos, durante 2 a 5 minutos (16).
MECÁNICOS. Se suele utilizar goma de parafina y masticarla de forma regular, durante
2 a 5 minutos. Por la variabilidad personal para la aparición de la saliva estimulada, se
suele despreciar la saliva obtenida el primer minuto tras el estímulo. En pacientes con
prótesis dentales o con escasas piezas dentarias, es difícil realizarlo. Se considera un
volumen normal de saliva > 3.5 ml en 5 minutos (16,34).
B.- GAMMAGRAFÍA SALIVAL La gammagrafía de glándulas salivales con Tecnecio 99m (99mTc) en forma de ión
pertecnetato es un procedimiento de uso habitual, muy sensible, para el estudio de la función
fisiológica de las glándulas salivales (35-38). La información dinámica, aportada por esta
técnica ha demostrado ser mayor que la anatómica (38).
Las células de los conductos intralobulares de las glándulas salivales, tienen la capacidad de
35
concentrar los aniones del tipo 131I y 99mTc, permitiendo la visualización de la glándula. Al
principio del desarrollo de esta técnica, se utilizó al 131I, pero la relación saliva/plasma
obtenida es mayor que con el ión pertecnetato y se obtenía peor imagen.
Solamente las glándulas parótida y submandibular, son capaces de concentrar el 99mTc
pertecnetato de forma suficiente, con niveles superiores a los del plasma, que permita su
visualización. Las glándulas sublinguales y las glándulas salivales menores no concentran el 99mTc lo suficiente y por tanto, no serán visibles en la gammagrafía. Por otra parte, durante
la prueba se obtendrán imágenes “calientes”, correspondiente a actividad en las glándulas
salivales, la glándula tiroides y también a nivel de mucosas bucal y nasal (14, 38-41).
1. Técnica
La gammagrafía de glándulas salivales debe de realizarse en ayunas, ya que además de
evitar la potente estimulación de la masticación, existen diferencias en la captación del
isótopo antes y después del estímulo con alimentos. No es necesario suprimir la captación
tiroidea con iodo oral, ya que se suele comparar con la captación de las glándulas salivales y
nos puede informar de patología propiamente tiroidea acompañante.
Se administra una dosis intravenosa de 99mTc pertecnetato, habitualemente de 10 milicurios
(mCi). Desde el inicio de la prueba se obtienen imágenes, que permite valorar la
vascularización y la capacidad para concentrar el trazador. Posteriormente se obtienen
imágenes a los 5, 10.15, 30, 45 y 60 minutos postinyección, que evalúan tanto la captación
como la eliminación del trazador. Para valorar la fase excretora glandular se suele
administrar zumo de limón, cuando se supone que ya se ha acumulado suficiente cantidad en
las glándulas salivales, hacia los minutos 30 a 45. La realización de un registro contínuo
mediante ordenador permite la obtención de curvas de actividad/tiempo salival, que aportan
mayor información sobre la dinámica salival (36-38).
Figura 1. Identificación de la anatomía en una gammagarafía salival normal, con detalles de
captación de; (1) mucosa nasal, (2) glándulas parótidas, (3) glándulas submaxilares, (4)
captación correspondiente a mucosa bucal y (5) glándula tiroides.
1
36
2. Estudio normal
Se acepta que el estudio normal se desarrolla en tres fases (38):
FASE DE AFLUJO VASCULAR: revela un flujo bilateral y simétrico a las glándulas
salivales.
FASE DE CONCENTRACIÓN: se caracteriza por un marcado, gradual y simétrico
incremento de actividad a nivel de glándulas parotídeas y submandibulares durante los
primeros 5-15 minutos.
FASE SECRETORA: tiene lugar desde los minutos 15 al 30 postinyección. La actividad
intraglandular disminuye tanto a nivel parotídeo como submandibular y el 99mTc
pertecnetato es transportado a la saliva, apareciendo y aumentando la actividad en boca.
A los 60 minutos, la actividad en la boca es mayor que en las glándulas.
Las curvas de actividad/tiempo salival normalmente se caracterizan por una curva
ascendente, que representa la captación, seguida de una pendiente horizontal o ligeramente
descendente. Tras el estímulo con limón, debe presentarse una caída brusca de la curva.
Habitualmente el vaciamiento de la glándula parótida es mucho más rápido que en las
glándulas submandibulares. La dosis absorbida por la glándula parótida durante esta prueba
37
es de 0.06 rad por mCi de 99mTc.
3. Estudio patológico
La alteración de la gammagrafía salival por hipofunción glandular quedó definida en
1971 por Schall, que fue el primero en investigar su uso en la evaluación de 20 pacientes
con SS (39), y observó que existía asociación entre el resultado de la gammagafía salival y
el flujo salival parotídeo no estimulado.
Lo dividió en cuatro grados:
GRADO I (NORMAL): se comprueba rápida captación del trazador por las glándulas
salivales en los primeros 10 minutos, con concentración progresiva y excreción a la
cavidad oral a los 20-30 minutos. Al final de la prueba la actividad en boca es mayor que
en las glándulas salivales (Figura 2).
GRADO II (LEVE): la dinámica puede ser normal, pero con disminución en la
concentración del trazador; o una captación normal con enlentecimiento en la secuencia
de la prueba. Al final, la actividad en boca es inferior al normal e igual que en las
glándulas salivales (Figura 3).
GRADO III (MODERADO): existe marcado enlentecemiento con disminución tanto de
la concentración como de la excreción del trazador. No se observa actividad en boca al
final de la prueba (Figura 4).
GRADO IV (GRAVE): se comprueba ausencia de actividad glandular a lo largo de la
prueba (Fig. 5).
Figura 2. Gammagrafía normal, grado I. Se aprecia una dinámica normal tanto en la
captación como en la excreción.
38
Figura 3. Gammagrafía salival con afección leve o grado II. Se observa una adecuada captación glandular con enlentecimiento de la excreción.
Figura 4. Gammagrafía salival con afección moderada o grado III. Existe marcado enlentecemiento tanto de la concentración como de la excreción del trazador. No se observa actividad en boca al final de la prueba.
39
Figura 5. Gammagrafía con afección o grado IV. No se aprecia actividad glandular a lo largo del estudio.
40
4. Indicaciones de la gammagrafía salival.
Aunque la mayor parte de las tumefacciones de las glándulas salivales, no son de carácter
neoplásico, la utilidad de la gammagrafía salival es escasa para la detección y
caracterización de masas intra y periglandulares (Tabla 7), pues ha sido superada por
técnicas de imagen como la ecografía, TAC o RM (38)
Las indicaciones principales son (42):
ESTUDIO DE PACIENTES CON XEROSTOMÍA. Entre otras, es de especial interés en
pacientes con SS, en los que el resultado patológico de esta prueba es uno de los
criterios diagnósticos, con un patrón consistente en la disminución tanto de la captación
como de la excreción. Podría también ser de gran utilidad en casos en los que al realizar
la prueba de flujo salival no estimulado, sospechemos que el paciente no colabora o no
ha realizado correctamente la prueba.
DIFICULTADES TÉCNICAS PARA LA CANALIZACIÓN DE LOS CONDUCTOS
GLANDULARES. Esto ocurre más frecuentemente en la glándula submandibular hasta
en el 20% de los casos.
ANOMALÍAS DEL DESARROLLO GLANDULAR. Se trata de los casos de agenesia
o aplasia glandular, con la ventaja añadida de que es la única técnica que valora todas las
glándulas a la vez.
PROCESOS GLANDULARES OBSTRUCTIVOS. Presenta un patrón característico,
con captación normal y retraso o incluso ausencia de la eliminación.
FÍSTULAS Y LESIONES TRAUMÁTICAS. Evitaría el riesgo de la realización de
sialografías en estos casos.
COMPROBACIÓN POSTCIRUGÍA. Entre otros, sería útil en la comprobación de la
extirpación total glandular en el manejo terapéutico tumoral.
Se presenta con una alta sensibilidad, pero con esasa especificidad y aporta en menor grado
respecto a la morfología y topografía de lesiones glandulares que otras técnicas. No
obstante, la ventaja principal de esta técnica es la visualización dinámica (captación,
41
excreción) de la función glandular que junto con las pruebas de flujo salival, especialmente
el estimulado, podría ser de importancia para la evaluación de la reserva funcional de las
glándulas salivales. De hecho, éste es un punto importante en el desarrollo de esta tesis.
Tabla 7. Diagnóstico diferencial de la patología de la glándulas salivales mediante el resultado de la gammagrafía salival.
Semiología gammagrafía Etiología • Defectos focales (fríos) • Captación aumentada unilateral • Captación disminuida unilateral • Captación disminuida bilateral • Retraso unilateral del vaciado glandular
Carcinoma, metástasis, linfosarcoma Abscesos, quistes Tumor de Warthin, oncocitoma Sialoadenitis aguda bacteriana Parotiditis vírica Postirradiación Trauma Aplasia congénita Síndrome de Sjögren Sarcoidosis Envejecimiento Sialolitiasis
C.- BIOPSIA LABIAL
En el estudio de pacientes con xerostomía, la biopsia de mucosa labial se considera de
gran importancia para el diagnóstico, ya que es capaz de diferenciar lo que es la propia
involución glandular por la edad, de patologías que infiltran las glándulas salivales como el
S. de Sjögren (34, 43-46), sarcoidosis (47), e incluso tumores como el linfoma.
Hoy en día, la biopsia de las glándulas salivales mayores, en especial la parótida, no se
contempla para el estudio de pacientes con xerostomía, por la morbilidad asociada
especialmente en relación con lesión del nervio facial. Sólo está indicada ante la presencia
de patología propiamente local, como masas o tumores.
Su rentabilidad diagnóstica depende en gran parte de la adecuada extracción y análisis de la
muestra. Se debe obtener de mucosa clínicamente intacta y contener al menos cuatro
42
lóbulos. Se realiza de forma ambulatoria: primero se infiltra la zona con un anestésico local,
se realiza una incisión horizontal de 1.5 a 2 cm, en el labio inferior, entre la línea media y la
comisura. Se diseccionan las glándulas con precaución de separar los nervios sensoriales (5).
Aunque es una técnica invasiva, con escasos efectos secundarios, algunos pacientes se
quejan de molestias en la zona de la biopsia y hasta alteraciones sensitivas locales. En la
actualidad, algunos autores sólo la aconsejan si existen dudas diagnósticas (11, 48-51).
D.- OTROS MÉTODOS La sialografía, ecografía, TAC y RM de las glándulas salivales, aunque son los métodos
de elección para el estudio de masas glandulares, se han evaluado en los pacientes con
xerostomía.
1. Sialografía parotídea Es una técnica radiológica en la que tras la cateterización del conducto de Stenon y con el
uso de contraste hidrosoluble, podemos visualizar el sistema de ductos de la glándula
salival. De forma indirecta aporta información sobre el parénquima glandular (52). En la
sialografía normal, los conductos aparecen tanto en calibre y como en contorno regular.
Es de gran utilidad para el diagnóstico de patología obstructiva de la glándula y de los
conductos, pero su valor en los pacientes con xerostomía es escaso (11, 39) Aunque se ha
utilizado para el diagnóstico del SS, (53-55), hoy en día ha decaído su interés, hasta el punto
de que en muchas series actuales no se contempla su realización (51, 56, 57), probablemente
por la incomodidad para el paciente y para evitar posibles complicaciones.
2. Ecografía parotídea. Puede ser una buena técnica en la evaluación inicial de pacientes con sospecha de lesiones
glandulares, como orientación acerca de la benignidad o no del proceso. En pacientes con
xerostomía, el estudio ecográfico puede orientar el diagnóstico; la presencia de un patrón no
homogéneo glandular bilateral es concordante con el SS, que lo diferencia de otras
patologías, como la sarcoidosis que aunque también afecta a las glándulas parótidas, se
caracteriza por un patrón de tipo nodular. Esta técnica ofrece las ventajas de su
reproducibilidad, bajo coste, carácter no invasivo y ausencia de complicaciones (58-60),
43
pero con escasa especificidad.
3. TAC de glándulas salivales. Su utilidad se centra en el estudio de masas glandulares pero no ofrece ventajas para el
estudio de pacientes con xerostomía (5, 38, 58).
4. Resonancia magnética de glándulas salivales. Aunque se ha descrito el patrón heterogéneo como característico del SS, en muy escasas
ocasiones será necesaria su realización para la evaluación diagnóstica de pacientes con
xerostomía. En todo caso y como la TAC tendría su papel ante la aparición o sospecha, en
estos pacientes, de degeneración neoplásica de la glándula (61, 62).
5. Cristalización salival. Por su sencillez se ha estudiado el patrón de cristalización al microscopio óptico, de saliva
recién emitida desecada (63). En los sujetos normales la saliva cristaliza en forma de
helecho. Sin embargo, en los pacientes con xerostomía esta apariencia se pierde.
E.- DIFICULTADES EN LA EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA
Si tenemos en cuenta la frecuencia de la xerostomía como síntoma, es preciso contar con
una prueba sencilla y útil para la evaluación de un paciente con xerostomía, al menos de
forma inicial. A pesar de disponer de las técnicas expuestas anteriormente, podemos
encontrarnos con dificultades para su realización;
- La biopsia labial, es importante para el diagnóstico, pero es una técnica invasiva y per se
no demuestra la presencia de xerostomía. Además se han encontrado focos de infiltración
linfocitaria en glándulas salivales de ancianos sanos (64)
- La sialografía, también es invasiva con efectos secundarios potenciales, aunque
habitualmente leves.
- La gammagrafía salival, precisa de un Servicio especializado de Medicina Nuclear, del
que no dispone la mayoría de los centros.
44
- El flujo salival obtenido por canulización de la glándula parótida y/o submandibular,
puede ser molesto para el paciente y pueden darse dificultades técnicas que impidan la
recogida de la muestra de forma sadecuada. Además para dar información global
precisaría de su realización en la glándula
- El flujo salival con saliva pluriglandular, precisa de la colaboración del paciente para su
realización. Como prueba diagnóstica de xerostomía, podría ser de gran interes por su
facilidad para su realización y será motivo de estudio amplio en esta tesis.
Por otra parte, un flujo salival basal bajo, puede no estar siempre relacionado con los
síntomas de xerostomía en población normal (19,65), ya que en circunstancias normales y
en sujetos sanos, aún con escasa saliva puede ser suficiente para mantener una boca sana (5).
2.3.5. MANEJO TERAPÉUTICO
El manejo terapéutico de la xerostomía empieza por el propio paciente, que debe
mantener la hidratación adecuada y evitar factores de riesgo o agravantes. El alivio
sintomático depende de factores diversos: tipo de enfermedad de base; grado de afección
glandular; y en gran medida de la existencia de reserva glandular. (1,66). Este último
apartado es de interés, puesto que los pacientes en los que se demuestre que el uso de
sialogogos incrementa el flujo salival, es decir, los pacientes con reserva funcional, se
podrán beneficiar del tratamiento con dichas sustancias. Este aspecto tambien será un
apartado que se analizará en profundidad en esta tesis:
1.- Factores locales
Independientemente de la causa de la xerostomía; el paciente debe beber al menos dos
litros de agua diarios para mantener una hidratación adecuada; El uso de humidificadores en
su domicilio y lugar de trabajo puede ser de ayuda; Otro aspecto es valorar la presencia de
patología nasofaríngea acompañante, que pueda inducir domir con boca abierta y por tanto
aumentar la sequedad nocturna. El uso de esprays nasales con acción hidratante, con suero
fisiológico o los de reciente comercialización de agua de mar esterilizada, pueden ayudar en
estas circustancias antes de acostarse.
45
2.- Enfermedad de base
Si la causa es reversible, como la xerostomía producida por fármacos, será fácil de tratar
simplemente cambiando a otro fármaco sin acción xerogénica. Sin embargo, el resto de las
causas de xerostomía suelen ser enfermedades crónicas en las que solo cabe un tratamiento
sintomático o paliativo.
3.- Prevenir y tratar las complicaciones
De especial importancia son las posibles complicaciones bucales tipo caries, pérdida de
piezas dentarias (9). La higiene bucal y el asesoramiento regular por Odontólogos (67) será
esencial. Sin embargo, el uso de tabletas o agua fluorada en la edad adulta es ineficaz. Por
otra parte, el aumento de frecuencia de infecciones bucales, en general por Candida albicans
(68), puede provocar lesiones crónicas y ser un problema muy molesto, con sensación
constante de ardor o quemazón bucal y llegar a alterar la ingesta de alimentos (69-74). El
tratamiento se basa en el uso de antifúngicos a dosis adecuadas. Se puede utilizar nistatina
en suspensión, pero para aumentar el tiempo de permanencia en la boca del fármaco es muy
efectivo utilizar la presentación en óvulos vaginales de nistatina y disolverlos en la boca en
30 minutos, de una a tres veces al día. Para evitar las frecuentes recurrencias el tratamiento
debe ser prolongado (72). También el fluconazol en dosis única de 400 mg puede ser eficaz.
En los pacientes con prótesis dentales no se debe descuidar su limpieza y se deben de extraer
mientras se disuelve la nistatina en la boca.
4.- Tratamiento sintomático
Es la pieza clave del tratamiento, en relación a dos principios: TRATAMIENTO SUSTITUTIVO
Se basa en el uso de saliva artificial (75-78). Hasta su comercialización en nuestro país
hace 3 años, sólo se podía conseguir como formulación magistral en las farmacias (Tabla
8). Se presenta como solución acuosa salina, en forma de espray, con distintas
concentraciones de flúor y sustancias lubricantes que aumentan su viscosidad así como
conservantes y mucinas. Se incluye mentol para mejorar el sabor. Actúan como
lubricantes orales, sin apenas efectos secundarios, pero carecen en su composición tanto
de proteinas como de anticuerpos, esenciales para la protección de la boca. Para obtener
el máximo beneficio, es esencial su uso de forma correcta: se debe aplicar las veces
46
necesarias, de forma abundante por toda la boca y lengua, para a continuación tragar el
contenido. Bien realizado, se puede obtener adecuada lubrificación al menos durante 30
minutos.
Los pacientes con xerostomía grave y en los que usan prótesis dental, se aconseja utilizar
gel lubricante por la noche, que aumenta su duración. Se debe evitar el uso contínuo de
lubricantes con sabor ácido (limón) pues pueden afectar al esmalte dental (79). Por otra
parte se han desarrollado distintos reservorios para depositar saliva artificial en
dentaduras y paladar artificial, con resultados dispares (80).
Tabla 8. Composición de la saliva artificial (81). • Carboximetilcelulosa sódica
• Cloruro potásico (ClK)
• Cloruro sódico (ClNa)
• Cloruro magnésico (Cl2Mg)
• Cloruro cálcico (Cl2Ca)
• PO4K3
10 g
625 mg
865 mg
59 mg
166 mg
800 mg
• PO4H2K
• Nipagin
(Metilpazaben)
• FNa (fluoruro sódico)
• Solución sorbitol 70%
• Agua destilada
• Mentol c.s
325 mg
2.300 mg
4.420 mcg
33 ml
1.000 ml
TRATAMIENTO ESTIMULANTE DE LA PRODUCCIÓN SALIVAL (75-77, 79):
Los pacientes que mantengan cierta función o reserva glandular, podrán beneficiarse del
uso de sialogogos y de esta forma obtener secreción de sustancias protectoras de la
mucosa oral, como enzimas y anticuerpos presentes sólo en nuestra propia saliva (82).
Dependiendo del mecanismo los podemos dividir en mecánicos y sistémicos:
a) Mecánico: se refiere al estímulo local de la masticación y también gustativo, con
el uso de semillas/huesos de frutas, chicles o caramelos sin azúcar. La utilización
contínua de éstos últimos pueden alterar el sabor de los alimentos y provocar
aumento de caries por su contenido en carbohidratos.
b) Fármacos sialogogos: se pueden utilizar en los pacientes que encuentren mejoría,
al menos subjetiva (83). Los utilización de compuestos con yodo (yoduro
potásico), se deben evitar a pesar de que pueden estimular la secreción salival, ya
que pueden provocar inflamación de las parótidas. Varios fármacos han sido
valorados en estudios controlados:
47
1) Mucolíticos: en estudios realizados tanto la Acetilcisteína (84), como la Bromexina
(65, 78, 85) han sido mejores que placebo, pero no han demostrado que aumenten la
secreción salivar de forma objetiva, aunque algunos pacientes refieren mejoría
subjetiva con su utilización. Tampoco en estudios con ratones NOD (non-obese
diabetic), considerados como modelo experimental del sialoadenitis autoinmune, el
uso de bromexina altera el curso de la enfermedad o la secreción salival (86).
2) Anetholetrithione (ANTT): se desconoce su mecanismo de acción (Figura 6), pero
hay algunos estudios que demuestran que puede estimular la producción salival en
pacientes con xerostomía postradiación (87), o en los pacientes que utilizan fármacos
sicotropos (88). Su utilidad en pacientes con S. Sjögren es controvertida (78, 89, 90).
De la dosis administrada, se absorbe sólo el 30 % y de éste, el 80% se excreta por la
orina y el resto se metaboliza en el hígado, excretándose en la bilis como un
conjugado sulfato o glucurónido. Por tanto, se debe evitar su uso en pacientes con
cirrosis hepática o ictericia obstructiva. Aunque con escasos efectos secundarios,
destacan los gastrointestinales; nauseas y dolorimiento abdominal.
Figura 6. Fórmula del Anetholetrithione.
S H3CO S S S
3) Pilocarpina: es un agente parasimpáticomimetico con moderada acción beta-
adrenérgica, que estimula la secreción glandular exocrina (Figura 7). Provoca
aumento de la producción de todas las glándulas salivales. Su acción sialogoga se
descubrió en Sudamérica por los primeros misioneros, al conocer que Indios
Brasileños, que trabajaban al sol, masticaban las hojas de un arbusto llamado
“jaborandi”, que producía aumento de la salivación y sudoración profusa.
Posteriormente fue Coutinho, médico brasileño, el que lo introdujo en Francia en
1873, como antitérmico por su efecto diaforético (91,92). Al alcaloide que se extrajo
del jaborandi se le denominó pilocarpina. Diversos estudios apoyan su uso en el
48
tratamiento de la xerostomía de diferentes etiologías; radioterapia cervical (93),
antidepresivos (94) y en los últimos años en el SS (78, 95-97). Aunque existe gran
variabilidad individual en la respuesta, la dosis utilizada habitualmente es de 5 mg,
de 3 a 4 veces al día. Los efectos secundarios, relacionados con su acción colinérgica,
suelen ser, entre otros, sudoración, escalofrios y nauseas, que desaparecen al
disminuir la dosis.
Figura 7. Fórmula de la pilocarpina. H5C2 CH2 N CH3
O
O N
2.4. PATOLOGÍA: SÍNDROME DE SJÖGREN
Sin duda el síndrome de Sjögren (SS) ocupa una parte importante de ésta tesis, no
sólo porque su inicio surgió para dar respuesta en cuanto al manejo de la xerostomía en estos
pacientes, sino que además es un diagnóstico siempre a tener en cuenta por su frecuencia en
49
la consulta de Reumatología. Por ello nos parece relevante revisar los aspectos más
importantes de esta enfermedad.
El síndrome de Sjögren es una enfermedad sistémica autoinmune crónica, que se
caracteriza por la activación de los linfocitos B y la infiltración predominante de linfocitos T
CD4 de las glándulas exocrinas. Puede afectar a cualquier tejido con glándulas exocrinas.
pero con mayor frecuencia a las glándulas lacrimales y salivales, provocando las
manifestaciones típicas de sequedad ocular (xeroftalmia) y sequedad bucal (xerostomía) (98-
103).
Tabla 9. Clasificación del síndrome de Sjögren. I. SS primario. II. SS secundario. • Artritis reumatoide
• Lupus eritematoso sistémico
• Esclerosis sistémica
• Enf. mixta del tejido conectivo
• Polimiositis-dermatomiositis
• Cirrosis biliar primaria
III. Pueden simular SS. • Sarcoidosis
• Amiloidosis
• Enfermedad injerto contra huésped
• Síndromes linfoproliferativos/linfoma
• Infección por VIH
• Infección por el virus de la hepatitis C
Enfermedades infiltrativas y algunas infecciones por virus pueden afectar las glándulas
salivales y simular un SSp, pero en la mayoría además de las diferencias
anatomopatológicas, destaca la ausencia de anticuerpos del tipo Anti-Ro/SSA o anti-
La/SSB.
La diferenciación entre SSp y SSs no suele ser problema. En ocasiones las mayores
50
dificultades son diferenciarlo del LES ya que pueden compartir manifestaciones. En la AR,
la incidencia de SS sintomático es del 5%. Se presenta de forma insidiosa y posterior a la
detección de la propia AR (104, 105). En esta enfermedad es infrecuente la presencia de
parotidomegalia, las manifestacione extraglandulares y de anti-Ro/SSA y anti-La/SSB.
2.4.1. EPIDEMIOLOGÍA
El SS puede aparecer a cualquier edad (55, 106-109) y predomina en mujeres de
edad media (30 a 65 años), con una relación mujer-hombre de 9:1. En el varón se ha
relacionado con mayor detección de manifestaciones extraglandulares (110-112). Como en
otras colagenopatías (113, 114, cuando el SS aparece en edad geriátrica, suele ser menos
agresivo (115).
Según los criterios diagnósticos utilizados, la incidencia del SSp en la población general
oscila entre el 0.1-1%. La prevalencia en la edad adulta se halla entre el 0.5-3% (98),
llegando en la población geriátrica hasta el 5% (99, 116, 117). Alrededor del 20% de los
pacientes con LES (118), 20% con escleroderma (119) y el 30% de los pacientes con AR
(104), tienen evidencia histológica de SS. Si tenemos en cuenta que la AR afecta al 1-3% de
la población (120) y que, sólo se suelen diagnosticar los pacientes con sintomatología,
probablemente el SS se trate de la colagenopatía más frecuente en nuestro medio.
2.4.2. ETIOPATOGENIA Se desconoce la causa del SS, sin embargo es probable que la interacción de factores
de predisposición inmuno-genéticos junto con factores externos, probablemente virales,
influyen en su aparición y desarrollo (Figura 8).
A.- FACTORES GENÉTICOS En los pacientes con SS, además de diversas asociaciones étnicas (121, 122), se
observa con mayor frecuencia la presencia de HLA-B8, HLA-Dw3 y HLA-DR3 (123, 124),
ademas de mayor incidencia de alteraciones serológicas autoinmunes en familiares (125,
126).
51
B.- VIRUS Hay datos que demuestran que algunos virus sialotropos, pueden intervenir en la
aparición y desarrollo del SS (127-130). En una fase inicial, el virus podría alteranr la
regulación del sistema inmune, quedar de forma latente con capacidad para poder reactivarse
y posteriormente conducir a una fase de cronicidad de la alteración inmune.
Los virus implicados en la patogenia del SS son:
1. Herpesvirus: virus Epstein-Barr (131-133), citomegalovirus (134-136), virus herpes
humano (137-140).
2. Retrovirus: HTLV-I (141-143), virus de la inmunodeficiencia humana (144, 145).
3. Virus de la Hepatitis C (146-149).
C.- FACTORES INMUNOLÓGICOS El SS se caracteriza por la infiltración en las glándulas exocrinas de linfocitos T
CD4, que liberan citocinas (128, 129). Sin embargo, es la expansión policlonal de los
linfocitos B (128, 129), la causa del aumento de riesgo de aparición de linfomas (152, 153) y
de las características serológicas del SS: hipergammaglobulinemia y detección de
anticuerpos.
Respecto a los anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB (129): 1) Existe similitud molecular
entre virus y el antígeno La. 2) Mayor frecuencia de manifestaciones extraglandulares e
inicio precoz del SS (77). 3) Evidencia de producción de IgA anti-La en la glándula salival
(154). 4) Están implicados en la patogénesis del bloqueo cardiáco congénito (155).
Recientemente se reconoce a las células epiteliales glandulares de los ductos como
elementos productores de citocinas proinflamatorias que actúan en el reclutamiento de los
linfocitos T (156, 157).
Figura 8. Esquema de la patogénesis del síndrome de Sjögren.
FACTOR EXTRÍNSECO FACTOR GENÉTICO (virus, hormonas, otros) (HLA)
52
Reacción linfocito-epitelio-endotelio + virus
ACTIVACIÓN RESPUESTA INMUNE
Cels epiteliales, Linf. T CD4: antígenos HLA-II, citocinas
Activación Linfocitos B Afección Glandular
Autoanticuerpos
Ro, La, AAN, FR LINFOMA MANIFESTACIONES XEROSTOMÍA EXTRAGLANDULARES XEROFTALMIA
D.- FACTORES HORMONALES El hecho de que el SS predomine en la mujer, podría indicar que diversos factores
hormonales puedan influir en la patogenia del SS. De hecho se acepta que las hormonas
sexuales pueden regular algunas respuestas inmunes, los estrógenos como
inmunoestimuladores y los andrógenos como inmunosupresores (129, 158).
2.4.3. MANIFESTACIONES CLINICAS
En la mayoría de los pacientes las manifestaciones clínicas se localizan
principalmente en las glándulas lacrimales y salivales. Dado que el SS es una enfermedad
53
sistémica puede dar manifestaciones en cualquier tejido (tabla 10). En el SS secundario,
predominan las manifestaciones de la colagenopatía a la que se asocia.
Tabla 10. Manifestaciones clínicas glandulares en el SS. AFECTACIÓN OCULAR AFECTACIÓN ORAL • Xeroftalmia • Xerostomía • Sensación de arenilla, cuerpo extrao • Caries, enfermedad periodontal • Escozor, visión borrosa • Parotidomegalia • Fotosensibilidad, fotofobia • Inyección pericorneal • Intolerancia a lentes de contacto AFECTACIÓN RESPIRATORIA • Sequedad nasal AFECTACIÓN DIGESTIVA • Epistaxis • Irritación faríngea • Alteración del olfato • Disfagia • Tos seca AFECTACIÓN GINECOLÓGICA AFECTACIÓN CUTÁNEA • Sequedad vaginal • Xerosis • Dispareumia • Alopecia • Prurito vaginal • Cabello frágil y seco
A.- MANIFESTACIONES GLANDULARES 1.- Xeroftalmia.
La hiposecreción lacrimal o xeroftalmia alcanza al 90% de los pacientes con SS. La
desecación de la córnea y conjuntiva es la causa de la típica queratoconjuntivitis seca.
Aunque puede ser asintomática, se suele manifestar como escozor, sensación de arenilla o de
cuerpo extraño. A diferencia de la blefaritis, empeora a lo largo del día, conforme aumenta
la desecación. La afección corneal provoca visión borrosa, fotofobia y mayor sensibilidad a
los irritantes ambientales.(98, 159). La mejoría de los síntomas con lágrimas artificiales
puede ser de ayuda diagnóstica. La menor protección ocular puede predisponer a infecciones
sobreañadidas.
Tabla 11. Causas de aumento de tamaño de las glándulas salivales. 1. Bilateral
Infección viral (paperas, Epstein-Barr,
cosakie A, citomegalovirus, VIH
Diabetes mellitus
Hiperlipoproteinemia
54
Síndrome Sjögren
Enf. granulomatosas (sarcoidosis,
TBC)
Cirrosis hepática
2. Unilateral
Neoplasia glándula salival
Infección bacteriana
Pancreatitis crónica
Acromegalia
Hipogonadismo
Sialadenitis crónica
Obstrución glandular
2.- Xerostomía. La sequedad bucal o xerostomía es el síntoma oral más frecuente. Puede aparecer
con un amplio abanico de síntomas; dificultad para hablar, deglutir, comer, etc. El aumento
del tamaño de las glándulas salivales mayores, que aparece hasta en el 60% de los pacientes
con SSp, es poco frecuente en los pacientes con SSs. Aunque puede aparecer unilateral, lo
habitual es que se haga bilateral, de consistencia firme, con escaso dolor (78, 98). Otras
causas de parotidomegalia se enumeran en la tabla 11.
3.- Otras glándulas exocrinas. La afección de otras glándulas exocrinas provoca manifestaciones diversas (Tabla
10): sequedad de piel (xerosis) por afección de las glándulas sudoríparas, caída del cabello;
disfagia y sequedad faríngea; dispareumia y prurito vaginal por sequedad vulvovaginal;
sequedad nasal, epístaxis y tos irritativa por afección de la mucosa respiratoria (98).
B.- MANIFESTACIONES EXTRAGLANDULARES
Las manifestaciones extraglandulares del SS marcan el pronóstico de la enfermedad.
Varían en frecuencia y abarcan desde dolores articulares inespecíficos hasta lesiones
viscerales graves (98, 160). Suelen ser evidentes a lo largo de la evolución del SS, en fases
avanzadas de la enfermedad. Puede afectar a cualquier tejido: pleuropulmonar (161-168),
cardiovascular (169-175), gastrointestinal (161, 174-178) hepático (161, 179-181), renal (98,
182-184), sistema nervioso (160, 1855-188), tiroidea (189-191), aparato locomotor (192-
196), y cutáneo (197).
55
2.4.4. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
El 80% de los pacientes con SSp presentan hipergammaglobulinemia y elevación de
la velocidad de sedimentación (VSG). En cambio, la proteina C reactiva (PCR) suele
mantenerse en límites normales (151, 198), a diferencia del SSs. Anemia moderada en el
25% y menos frecuente leucopenia (10%). La presencia de trombocitopenia debe hacer
pensar en el LES. Ante hematuria o proteinuria se debe descartar la existencia de
crioglobulinemia.
La frecuencia de autoanticuerpos característicos, varia según las series: AAN (80%), FR
(80%), anti-Ro/SSA (70%) y anti-La/SSB (50%). Los anticuerpos antitiroideos se detectan
en el 50% y los anticardiolipina en el 10% de los pacientes (199). La presencia de
crioglobulinas (30%) suele estar en relación con la infección del virus de la hepatitis C.
2.4.5. DIAGNÓSTICO
En la actualidad no se dispone de una prueba específica para el diagnóstico de SS.
El diagnóstico se basa en la demostración de la afectación glandular ocular y bucal con
presencia o no de anticuerpos.
A.- GLÁNDULA LAGRIMAL
La prueba de Schirmer y la tinción con Rosa de Bengala del epitelio corneal y
conjuntival dañado, son la base de la demostración de la afección de la glándula lacrimal
(34). La medición de algunas sustancias que contienen las lágrimas como lactoferrina,
lisozima, IgA etc, no han aportado valor diagnóstico (200, 201).
1. Prueba de Schirmer
Es una prueba cuantitativa que evalúa la secreción lacrimal. Se usa un papel filtro de
35 mm de longitud por 5 mm de ancho, que se adapta al canto externo del párpado inferior.
Se mantiene 5 minutos con el paciente sentado y con los ojos cerrados, sin utilizar colirio
anestésico. Se considera hiposecreción lagrimal si humedece menos de 5 mm del papel (34,
56
202).
2. Tinción con Rosa de Bengala
Es un índice de la gravedad de la lesión ocular. Se aplica una gota en el fórnix
conjuntival inferior y tiñe al epitelio corneal y conjuntival dañado o devitalizado, mostrando
zonas de queratitis puntata o filamentosa característica. En ocasiones, por ser irritante, se
utiliza colirio anestésico previamente. Utilizando lámpara de hendidura se evalúan las zonas
externa-central-interna de cada ojo según la graduación (score) de Bijstelveld: (0) no se tiñe;
(1) se aprecian algunos puntos dispersos; (2) se aprecian puntos agrupados; y (3) se
observan manchas y no puntos. Se considera patológica si la suma de las tres zonas es igual
o mayor a 4, en cada ojo (34, 203).
B.- GLÁNDULA SALIVAL
La prueba más importante es la biopsia labial que valora la infiltración linfocitaria
característica de la enfermedad. El resto de pruebas evalúan de forma cuantitativa y
funcional las glándulas salivales.
1. Flujo salival no estimulado
Como hemos descrito en el apartado de xerostomía, se han desarrollado numerosas
técnicas para el estudio del flujo salival, según se obtenga el flujo de una glándula o la
secreción salival global. Esta última técnica de recogida del flujo salival, sin necesidad de
canalizar ninguna glándula salival, es la que se está imponiendo desde la publicación del
estudio Europeo (204), ya que se le considera con la misma importancia que al resultado de
la biopsia labial o la gammagrafía salival. Sin embargo, llama la atención la escasa difusión
de esta prueba en nuestro país. Se considera normal un volumen total igual o mayor a 1.5 ml
en 15 minutos (34).
2. Gammagrafía salival
Como ya se ha descrito en el apartado de xerostomía, la gammagrafía salival evalúa
de forma dinámica y objetiva la función de las glándulas salivares mayores. En los pacientes
con SS se encuentra afectada tanto en la captación como en la excreción del trazador,
mientras que ante un proceso obstructivo, solo la excreción estará alterada (34, 36-42). De
manera aislada, es una prueba con alta sensibilidad pero baja especificidad.
57
3. Biopsia labial
La característica histológica del SS es la presencia de infiltrados linfoplasmocitarios,
al menos un foco o focus (se considera focus, al acúmulo de más de 50 células
mononucleadas por 4 mm2 de tejido), en el tejido glandular según la gradación propuesta por
Chisholm y Mason (43) (Tabla 12). El infiltrado linfocitario está compuesto principalmente
por linfocitos T helper CD4 (45-55%), linfocitos T supresores/citotóxicos CD8 (10-20%) y
linfocitos B (20-35%) (151). Los infiltrados se localizan principalmente en los ductos y se
extienden a los acini. En fases avanzadas podemos observar atrofia acinar, fibrosis y
sustitución adiposa del tejido glandular, que por otra parte, son cambios frecuentes de
encontrar relacionados con la edad y por tanto no específicos de SS (64).
A pesar de todo, algunos autores, por diversos factores no la consideran imprescindible para
el diagnóstico de SS:
a) Existen discrepancias entre el infiltrado y la función glandular (50, 205).
b) Según los criterios diagnósticos Europeos, se exigen 4 de los 6 criterios para el
diagnóstico y por tanto se puede obviar la biopsia en los pacientes con clínica y
presencia de anticuerpos (48-50, 206).
c) Se han encontrado infiltrados inflamatorios en pacientes asintomáticos, e incluso en
estudios de necropsias de personas sin síntomas de sequedad de mucosas. En el trabajo
de De Wilde (64) con 68 personas sanas a los que se les realizó biopsia labial,
encontraron que el 20% tenían infiltración linfocitaria, llegando a presentar el 9% más
de un focus. También Takeda (207) en necropsias, encontó infiltrado focal linfocitario
en el 26% de los sujetos estudiados.
d) El grado de afección glandular no es estático y puede evolucionar con el tiempo, tanto
en la aparición de nuevas lesiones o de aumento de las existentes, como en la mejoría de
las mismas (205, 208).
La muestra se obtiene de las glándulas salivales labiales, en la región interna del labio
inferior, por la facilidad para la obtención de la muestra con escasos efectos secundarios, y
58
la alta frecuencia de lesiones en los pacientes con SS. Sólo ante la sospecha de otras
enfermedades infiltrativas (tumores, linfoma, sarcoidosis), estaría justificado realizar biopsia
en las glándulas parótidas, por la mayor incidencia de efectos secundarios (parálisis facial) y
no aporta ventajas para el diagnóstico de SS (44-46, 78).
4. Sialoquímica. Desde hace años, se ha intentado utilizar el análisis de la saliva (sialoquímica), como
ayuda en el diagnóstico de pacientes con SS, con el propósito de evitar pruebas cruentas o
molestas como la biopsia labial o la sialografía.
Se han estudiado numerosos componentes salivales, encontrando niveles elevados, en
algunos estudios (209): sodio, inmunoglobulinas (particularmente IgA), anticuerpos anti-
Ro/SSA, anti-La/SSB, lactoferrina, lisozima, ß2-microglobulina, prostaglandina E2 ,
Tromboxano B2 e interleukina 6. Sin embargo, es dificil la evaluación por variar desde el
tipo de saliva (basal/esttimulada) o la glándula estudiada (uniglandular/saliva completa
pluriglandular).
Ninguno ha demostrado suficiente sensibilidad o especificidad para el diagnóstico de SS,
aunque algunos constituyentes se han encontrado elevados de forma repetida en los estudios
realizados y por tanto podrían ser de utilidad en pacientes con xerostomía: sodio, IgA,
lactoferrina y ß2-microglobulina (12, 209).
C.- CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
En la actualidad, no todos los autores aceptan el diagnóstico de SS, si se basa
exclusivamente en manifestaciones clínicas glandulares de xeroftalmia y xerostomía, ya que
otros procesos como la sarcoidosis, linfomas o el envejecimiento lo pueden producir (210).
En otras colagenopatías, como el LES (211), AR (212) o la Esclerodermia (213), los
criterios diagnósticos están aceptados universalmente. Sin embargo, esto no ha ocurrido en
el SS, donde en la última década se han conocido varias escuelas con criterios
diagnósticos propios: Copenague (214), Grecia (215), Japón (216), California (217).
Sin embargo, desde la publicación en 1993 de los criterios propuestos y validados por el
Grupo de Estudio de la Comunidad Europea para el SS (204), al menos en Europa y cada
vez más en EEUU, se están utilizando en la mayoría de trabajos publicados. Aunque con
59
críticas (210), tienen la ventaja de que combina criterios subjetivos, objetivos e
inmunológicos, no siendo imprescindible la realización de la biopsia labial (Tabla 13).
Recientemente se han publicado los criterios diagnósticos propuestos para el SSp en la
población infantil (218).
En el apéndice se describen los criterios diagnósticos definidos por las escuelas: Copenhage
(apéndice 1), griega (apéndice 2), japonesa (apéndice 3) y California (apéndice 4). En el
apéndice 5 y 6, se comparan los criterios Europeos respecto a otras escuelas.
2.4.6. EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
En la mayoría de los pacientes, el SSp se caracteriza por un curso insidioso, con
frecuencia oscilante y con manifestaciones exclusivamente a nivel de las glándulas
lacrimales y salivares (57, 98, 101). El pronóstico queda marcado por la presencia de
manifestaciones extraglandulares (151, 160, 219) y la posibilidad de progresar a un proceso
linfoproliferativo (152, 153, 220). Se estima el riesgo relativo de progresar el SS a linfoma
un 30-44%, independientemente del carácter primario o secundario del SS, con una
prevalencia menor del 10% (221). En el SSs el pronóstico y la evolución dependen de la
enfermedad asociada.
Tabla 13. Criterios diagnósticos Europeos para el SS (204).
1) SÍNTOMAS OCULARES Respuesta afirmativa a una de las tres preguntas:
a) Sequedad en los ojos diaria más de tres meses b) Sensación de arenilla o tierra recurrente c) Utilizar lágrimas artificiales más de tres veces al día
60
2) SÍNTOMAS ORALES
Respuesta afirmativa a una de las tres preguntas:
a) Sequedad de boca diaria más de tres meses b) Aumento de tamao recurrente de glándulas salivales en la edad adulta c) Necesidad de beber líquidos para tragar los alimentos secos
3) SIGNOS OCULARES
Una prueba positiva:
a) Prueba de Schirmer < 5 mm en 5 minutos b) Puntuación en la tinción con Rosa de Bengala > 4 (escala Bijsterveld)
4) ALTERACIÓN DE LAS GLÁNDULAS SALIVALES
Una prueba positiva:
a) Gammagrafía de glándulas salivales con déficit difuso de captación b) Sialografía con alteraciones difusas ductales y acinares c) Flujo salivar no estimulado < 1.5 ml en 15 minutos
5) DATOS HISTOPATOLÓGICOS
Presencia de uno o más focos de 50 células mononucleadas/4 mm2. 6) AUTOANTICUERPOS
Una prueba positiva:
a) ANA b) Anti-Ro/SSA c) Anti-La/SSB d) Factor reumatoide
Para el diagnóstico de SS se requieren 4 de los 6 criterios.
2.4.7. TRATAMIENTO
Como ocurre en otras enfermedades sistémicas, no disponemos de tratamiento
curativo y por tanto, la estrategia se basa en medidas paliativas. Pero es en ésta enfermedad
donde una frecuente visión negativa por parte de los propios médicos acerca del tratamiento
de las manifestaciones glandulares, puede resultar dañina para los pacientes. Hoy en día, sí
que es posible aliviar en gran parte los síntomas de muchos de nuestros pacientes, en primer
61
lugar realizando un diagnóstico temprano del proceso.
A.- MANIFESTACIONES GLANDULARES Dado que la mayoría de los pacientes se presentan con manifestaciones glandulares,
es importante que el paciente conozca el tipo de enfermedad que padece, así se ayudará
evitando las situaciones cotidianas que pueden incrementar la sintomatología y utilizando
correctamente el arsenal terapéutico disponible. En general la estrategia terapéutica se basa
en tres pilares: Proteger-Sustituir-Estimular.
1.- Xeroftalmia.
El tratamiento del ojo seco es sintomático (76-78, 159, 222). Se aconseja incluso en
pacientes que no refieren síntomas, sobre todo en situaciones ambientales adversas
(fármacos xerogénicos, anestesia general, etc), para prevenir complicaciones.
MEDIDAS PROTECTORAS GENERALES
Es aconsejable el uso de gafas de sol, incluso con protectores laterales para disminuir la
desecación y como protección frente al viento. Puede ser útil disponer de humificadores
en el trabajo o en el domicilio y evitar ambientes secos o irritantes (humo, tabaco, etc).
TRATAMIENTO SUSTITUTIVO
La base del tratamiento es el uso de lágrimas artificiales. Se trata de una solución
acuosa, polímeros (metilcelulosa, alcohol polivinílico), y conservantes (benzalconio)
para evitar una rápida evaporación. Se aconseja utilizarlas varias veces al día, incluso de
forma preventiva si el paciente se va a exponer a situaciones ya conocidas que aumentan
la sequedad ocular. En los pacientes con molestias nocturnas o con gran sequedad ocular
se puede aplicar en forma de gel o pomada al acostarse. Si con el uso de distintas
lágrimas artificiales se mantiene irritación ocular, es posible que se deba a afectación
corneal por los propios conservantes y se debe probar con lágrimas sin conservantes.
En pacientes con secreción lacrimal muy viscosa, gotas del acetilcisteína al 5% pueden
ser de ayuda. En ocasiones, el preparado es eficaz pero se necesita utilizarlo
62
constantemente y en estos casos se puede usar lágrimas con mayor viscosidad (a veces
provoca visión borrosa), o valorar la obturación parcial quirúrgica del conducto lacrimal
para retrasar la evacuación de las lágrimas.
ESTIMULANTES DE LA SECRECIÓN LAGRIMAL
No se ha demostrado que el uso de eloidosina en colirio, bromexina, Acetilcisteína,
ciclosporina A, interferón y pilocarpina vía oral, aumente la secreción lacrimal (223-
225). Sin embargo se han descrito casos de mejoría subjetiva.
2.- Xerostomía. La estrategia es similar a la de la xeroftalmia (45-49, 222), y se ha descrito
ampliamente en el apartado de tratamiento de xerostomía.
3.- Otras mucosas
Para la sequedad cutánea (76, 77) se aconseja utilizar, cremas o lociones hidratantes
que contengan urea y jabones compuestos de avena, con pH 5.5.. Se debe evitar compuestos
que contengan alcohol (perfume) que provocan mayor sequedad cutánea. Como protección
de la desecación solar se debe utilizar factor solar superior a 15, e incluir los labios.
Para el alivio de la sequedad nasal (4) se usan pomadas hidratantes y lavados nasales con
frecuencia, utilizando suero fisiológico o esprays nasales de agua de mar, de reciente
comercialización.
Las pacientes con sequedad vaginal (76, 77, 158) y dispareumia pueden utilizar cremas
hidratantes y lavados vaginales, pero siempre se deben descartar otras causas de dispareumia
con adecuada evaluación ginecológica. En la menopausia se debe valorar el uso de
tratamiento hormonal sustitutivo, ya que no hay restricciones en las pacientes con SS no
asociado a LES y puede disminuir la sintomatología derivada de la atrofia vaginal.
B.- MANIFESTACIONES EXTRAGLANDULARES
Los antinflamatorios no esteroideos y los antipalúdicos de síntesis, pueden ser
eficaces en las manifestaciones articulares (226). El uso de corticoides e inmunosupresores
en el SS, está sólo justificado en casos de afectación extraglandular sistémica grave, con la
63
misma orientación y dosis que en otras colagenopatías.
64
3. HIPÓTESIS DE
TRABAJO
3. HIPÓTESIS DE TRABAJO.
65
La xerostomía es un síntoma común entre los pacientes que acuden a una consulta
médica al que se suele prestar escasa atención, tanto por parte del médico como del propio
paciente. Esto motiva que sea un síntoma infravalorado y que su orientación diagnóstica no
esté bien establecida. El planteamiento principal del presente trabajo pretende demostrar las
importantes implicaciones (clínicas, diagnósticas y terapéuticas) que pueden derivarse de un
adecuado estudio de la secreción salival. Proponemos para tal fin la estandarización del
estudio del flujo salival, tanto basal como estimulado con pilocarpina, capaz de estudiar de
manera directa la función secretora salival. Utilizando dicha técnica diagnóstica
pretendemos demostrar las siguiente hipótesis:
1. El estudio del flujo salival nos permitirá evaluar desde un punto de vista objetivo la
sensación de sequedad oral que explica el paciente, demostrando mediante una técnica
cuantitativa un flujo salival disminuido.
2. La objetivación y cuantificación de la xerostomía mediante el estudio del flujo salival
probablemente es de apoyo en numerosos casos para el diagnóstico de enfermedades
sistémicas subyacentes, principalmente síndrome de Sjögren.
3. Debe existir una buena correlación entre el estudio del flujo salival y otras pruebas
diagnósticas utilizadas para la evaluación de la xerostomía, principalmente la gammagrafía
salival.
4. El estudio del flujo salival estimulado por diversas substancias sialogogas nos va a
permitir aconsejar la indicación terapéutica más adecuada y determinar la reserva glandular.
5. Finalmente, existe una relación directa entre flujo salival y colonización de la cavidad oral
por microorganismos como Candida albicans.
66
4. OBJETIVOS 4. OBJETIVOS.
67
1. DETERMINAR LA PROPORCIÓN DE PACIENTES CON FLUJO
SALIVAL BASAL DISMINUIDO, ENTRE LOS PACIENTES QUE
REFIEREN XEROSTOMIA.
2. CONOCER LA PROPORCIÓN DE ENFERMEDAD AUTOINMUNE
SISTÉMICA (ESENCIALMENTE SÍNDROME DE SJÖGREN)
ENTRE LOS PACIENTES CON XEROSTOMIA Y FLUJO SALIVAL
BASAL DISMINUIDO.
3. ESTUDIAR LA RESERVA SALIVAL MEDIANTE LOS CAMBIOS
EN EL FLUJO SALIVAL TRAS ESTIMULO CON DIVERSOS
SIALOGOGOS EN LOS PACIENTES CON FLUJO SALIVAL
BASAL DISMINUIDO.
4. EVALUAR LA CORRELACIÓN EXISTENTE ENTRE EL FLUJO
SALIVAL (BASAL Y ESTIMULADO CON PILOCARPINA), Y LOS
RESULTADOS DE LA GAMMAGRAFÍA SALIVAL.
5. ESTUDIAR LA RELACIÓN ENTRE EL FLUJO SALIVAL
DISMINUIDO Y LA COLONIZACIÓN ORAL POR Candida albicans
68
5. PACIENTES Y
MÉTODOS
5. PACIENTES Y MÉTODOS
69
5.1. PACIENTES.
Durante el período comprendido enero-95 hasta diciembre-97, se estudiaron de
forma consecutiva a 117 pacientes (106 mujeres, 11 varones) remitidos a la Consulta de
Reumatología del Hospital de Villajoyosa, para evaluación por sospecha de síndrome seco.
Del total de pacientes, 102 procedían de los distintos Servicios del Hospital de Villajoyosa y
15 de la Sección de Reumatología del Hospital de Alicante.
5.2. ESTUDIO GENERAL A todos los pacientes remitidos se les realizó como evaluación incial; 5.2.1. Anamnesis por aparatos Se llevó a cabo la anamnesis por aparatos, con especial interés en datos clínicos de
enfermedad sistémica (síntomas constitucionales, aftas orales, fotosensibilidad, fenómeno de
Raynaud, lesiones cutáneas, dolores articulares) y síntomas de sequedad ocular y bucal de
acuerdo con los criterios utilizados por el Grupo de Estudio de la Comunidad Europea (204).
Se anotaron los tratamientos farmacológicos seguidos durante el mes previo a la evaluación.
5.2.2. Exploración física completa 5.2.3. Evaluación de la sequedad ocular Se realizó la prueba de Schirmer en ambos ojos (34). Si el resultado obtenido era
patológico (< 5 mm en 5 min.) se repetió en la siguiente semana. Un segundo resultado
patológico, objetivaba la presencia de sequedad ocular en el paciente.
5.2.4. Evaluación de la sequedad bucal De forma inicial se realizó la prueba del flujo salival no estimulado o basal.
Tras una deglución del contenido salival bucal, se recogía durante 15 minutos la saliva en
una jeringa milimetrada, a la que se le adaptaba un tapón en la porción inferior para evitar
70
perder muestra. Para facilitar la recogida de la saliva en la jeringa, se realizaba un cono con
material de plástico transparente, adaptando la porción pequeña en el orificicio grande de la
jeringa, utilizando la porción grande para depositar la saliva, que va resbalando hacia la
propia jeringa (Figura 9).
La prueba se realizaba por la mañana entre las 10 y las 11 horas y siempre tras ayuno y
abstinencia de tabaco de al menos una hora. El paciente debía recoger la saliva que afluye a
la boca de forma natural, evitando forzar de forma consciente, sin exprimir las glándulas
salivales mayores. Si el resultado obtenido era patológico (< 1.5 ml), se repetía en la
siguiente semana. Un segundo resultado patológico objetivaba la existencia de xerostomía
en el paciente.
5.2.5. Determinaciones analíticas Para la realización de los parámetros de la analítica general se utilizó un
autoanalizador Hitachi 717 (Boehringer Mannheim. Philippsburg, Alemania), que incluía la
determinación de los niveles séricos de urea, creatinina, glucemia, GOT, GPT, GGT,
Fosfatasa alcalina, LDH, amilasa, creatinincinasa, proteinas totales, proteinograma. Además
se realizó, hemograma, VSG, PCR, sedimento de orina y estudio de coagulación.
Como datos inmunológicos iniciales se determinó: Factor reumatoide (FR), utilizando inmunoturbidimetría.
Anticuerpos antinucleares (AAN) por inmunofluorescencia indirecta utilizando como
sustrato la línea celular Hep-2.
Anti-Ro/SSA y anti-La/SSB por contrainmunoelectroforesis.
71
Figura 9. Jeringa de 5mL milimetrada con tapón en su porción inferior, a la que se le ha adaptado un cono de plástico transparente, para facilitar la recogida de la saliva en las pruebas de flujo salival.
72
5.3. ESTUDIO EN PACIENTES CON FLUJO SALIVAL BASAL DISMINUIDO
A los pacientes que presentaban prueba del flujo salival basal patológico, se les
realizó evaluación diagnóstica completa para el síndrome de Sjögren, que incluía;
5.3.1. Pruebas de flujo salival estimulado Se realizaron en el Hospital de Villajoyosa utilizando respectivamente, 5 mg de
cloruro de pilocarpina (0.1 mL de Colircusi Pilocarpina 5%® , Laboratorios Cusí S.A.,
Barcelona), 50 mg de ANTT (1 comprimido de Sonicur®, Laboratorios Solvay Pharma,
S.A., Barcelona) y la asociación de pilocarpina-ANTT. En todas ellas se realizó, previa a la
administración del fármaco, la prueba de flujo salival basal, llevándose a cabo la prueba de
estimulación si se obtenía un flujo salival < 1.5 ml en 15 minutos. Todas las pruebas se
realizaron por la mañana, habitualmente con un intérvalo de una semana entre ellas. Durante
el desarrollo de las pruebas y las 24 horas siguientes se recogieron los posibles efectos
secundarios.
A.- PRUEBA DEL FLUJO SALIVAL ESTIMULADO CON PILOCARPINA Tras recoger el flujo salival basal y anotar las cifras basales de la tensión arterial
(TA), pulso (FC) e intérvalo PR del electrocardiograma (ECG), se administró 5 mg de
pilocarpina (0.1 mL de Colircusi pilocarpina 5%), disueltos en 0.9 cc de agua directamente
en la boca. Al cabo de mantenerlo unos segundos en la boca se deglutía. A la hora, 2 y 3
horas, se recogían los flujos salivales durante 15 minutos respectivamente (flujos
estimulados), de la misma manera que la señalada para la realización de la prueba de flujo
salival no estimulado y se realizaba el control de TA, FC e intérvalo PR del ECG.
Como grupo control, se realizó a 18 voluntarios sanos la prueba del flujo salival con
pilocarpina, tras comprobar una prueba del flujo salival basal normal y no presentar datos
subjetivos de sequedad oral.
B. PRUEBA DEL FLUJO SALIVAL ESTIMULADO CON ANETHOLETRITHIONE
73
(ANTT) Tras recoger el flujo salival basal, se administró un comprimido de 50 mg de ANTT
vía oral. Una hora, 2 y 3 horas después se recogían los flujos salivales durante 15 minutos
(flujos estimulados) respectivamente.
C.- PRUEBA DEL FLUJO SALIVAL ESTIMULADO CON PILOCARPINA Y ANTT Tras realizar una prueba de flujo salival basal y anotar las cifras de TA, FC y ECG,
se administraba un comprimido de 50 mg de ANTT y 5 mg de pilocarpina vía oral. A la
hora, 2 y 3 horas, se recogían los flujos salivales (flujos estimulados) durante 15 minutos
respectivamente y se realizaba el control de TA, FC y del intérvalo PR del ECG.
5.3.2. Evaluación subjetiva del estímulo con sialogogos Para la evaluación subjetiva de la acción de los fármacos utilizados en cada prueba
de estimulación salival, los pacientes utilizaron de forma autoaplicada una escala visual
análoga (EVA), con una línea de 0 a 100 milímetros, al iniciar (EVA-1) y al finalizar (EVA-
2) cada prueba. Correspondiendo a 0 la ausencia de humedad o de saliva bucal y 100 como
humedad o salivación bucal normal.
5.3.3. Gammagrafía salival Se realizaron en el Servicio de Medicina Nuclear del Hospital de San Juan,
habitualmente durante el mes posterior a la realización de la prueba de estímulo con
pilocarpina. Como única preparación previa, los pacientes se abstenían de comer, beber o
fumar una hora antes del estudio. Se empleó una gammacámara modelo Orbiter (Siemens)
de campo grande, dotada de un colimador de baja energía, con ventana energética centrada
en 140 20 keV. Para la recogida de datos y posterior procesamiento de las imágenes, esta
se encontraba conectada a un ordenador con el programa adecuado (ICON, versión 7.1).
El paciente se situa en decúbito supino debajo del detector, incluyendo en el campo de
detección las 4 glándulas salivales principales, tiroides y boca. El radiotrazador utilizado fue
el 99mTc-pertecnetato, administrando una dosis intravenosa de 8 mCi a cada paciente.
Posteriormente se inició el estudio dinámico con las siguientes características:
74
- Una imagen por minuto, con una duración total de 45 minutos.
- Zoom: 2
- Matriz: 64 x 64
- Modo: word
En los casos en que se observó acúmulo glandular del radiotrazador al final del estudio, se
administró zumo de limón, con el fín de diferenciar un tránsito lento de la posibilidad de
patología obstructiva.
Una vez finalizado el estudio, los pacientes fueron clasificados según los grados descritos
por Schall y cols y validados por el grupo de estudio de la Comunidad Europea (34,204).
5.3.4. Biopsia labial Se realizaron en los servicios de ORL del Hospital de Alicante y Villajoyosa, según
la técnica descritas por Daniels (44). Se considera diagnóstico la presencia de al menos un
foco o focus de la graduación descrita por Chisholm (43)
Tabla 12. Graduación histológica (focus score) de la biopsia labial según Chisholm y
Mason (43).
Grado Foco 0
1
2
3
4
Ausente
Discreto
Moderado (inferior a un foco)
Un foco
Más de un foco
Foco/Focus: agregado de > 50 células linfoplasmocitarias por 4 mm2 de tejido glandular. 5.3.5. Estudio inmunológico Se completó el estudio inmunológico inicial con la determinación de los sigientes
75
parámetros y anticuerpos:
• Anti-DNA nativo por técnica de Farr.
• Anti-Sm y anti-RNP por contrainmunoelectroforesis.
• Crioglobulinas en suero por inmunoelectroforesis.
• Niveles séricos de C3 y C4 por inmunodifusión radial.
• Anti-tiroideos, utilizando técnica de ELISA.
• AMA y ASMA por inmunofluorescencia indirecta.
• Anticardiolipina, por técnica de ELISA.
5.3.6. Pruebas adicionales Cuando la anamnesis o el examen físico lo indicara o se tuviera la sospecha de la
existencia de afectación orgánica extraglandular se practicaron pruebas complementarias
adicionales para su estudio; pleuropulmonar (radiología de tórax, pruebas funcionales
respiratorias, análisis líquido pleural), pericárdico (ecocardiografía), hepática (marcadores
virus B y C, ecografía abdominal), renal (gasometría venosa, sedimento orina, ecografía
renal), neurológico central (análisis líquido cefalorraquídeo, TAC/RNM cerebral, prueba
mini-mental), neurológico periférico (EMG), muscular (EMG, biopsia muscular), articular
(radiología, análisis líquido sinovial), cutánea-vasculitis (biopsia cutánea, biopsia nervio
sural), tiroidea (hormonas tiroideas).
5.3.7. Evaluación diagnóstica para enfermedad autoinmune sistémica Tras el estudio y evaluación realizada, se intenta clasificar a los pacientes según los
criterios de clasificación diagnóstica aceptados:
1. Para el diagnóstico de SS primario se han seguido los criterios del grupo de estudio de la
Comunidad Europea, que exigen al menos 4 de los 6 criterios descritos (204).
2. Para el resto de enfermedades sistémicas que se asocian con mayor frecuencia con la
presencia de xerostomía (LES, AR, Esclerodermia), se han seguido los criterios de
clasificación diagnóstica aceptados por la Sociedad Americana de Reumatología y la
76
Sociedad Española de Reumatología (211-213).
5.4. ESTUDIO DE LA COLONIZACION ORAL POR Candida albicans.
Para evaluar la relación entre el flujo salival y la colonización oral por Candida
albicans, se estudiaron los siguientes grupos:
5.4.1. PACIENTES CON XEROSTOMÍA Se evaluaron 30 pacientes con xerostomía objetivada con al menos un flujo salival
basal patológico: 22 pacientes diagnosticados de SSp, 3 pacientes diagnosticados de SSs a
AR y 5 pacientes con xerostomía de causa no filiada.
5.4.2. GRUPO CONTROL SIN XEROSTOMÍA Como grupo control sin xerostomía se estudiaron dos grupos:
A.- GRUPO CONTROL-1 Consta de 22 pacientes diagnosticados de otras enfermedades del colágeno con
poliartritis crónica (16 pacientes diagnosticados de AR, 2 de artritis psoriática y 4 pacientes
con LES), en seguimiento regular en la consulta externa de Reumatología, en tratamiento
con corticoides (Deflazacort entre 6 a 12 mg diarios, Prednisona a dosis de 7.5 a 10 mg
diarios) y/o diversos fármacos inductores de remisión o inmunosupresores (Cloroquina a
dosis de 250 mg diarios, Metotrexato en pauta semanal a dosis de 10 a 15 mg,
Ciclofosfamida en bolus mensual), a dosis variables en tratamiento aislado o combinado.
B.-GRUPO CONTROL-2 Incluye a 24 voluntarios sanos. En todos los sujetos se anotó la presencia de diabetes
mellitus y si seguían algún tratamiento con fármacos xerogénicos.
77
En los tres grupos, tras inspección de la cavidad oral para valorar la presencia de muguet y
tras realización de la prueba del flujo salival no estimulado, se recogía mediante torunda
muestra salival obtenida al pasarla por toda la cavidad bucal incluyendo: región lingual y
sublingual, paladar, mucosa bucal lateral y posterior de los labios. Las muestras se
sembraron en tubos con medio Sabouraud-Cloramfenicol (bioMérieux) y se incubaron a
35ºC, 48 horas. A los cultivos positivos se les realizó el test de filamentación, que consiste;
se suspende un pequeño inóculo de las colonias aisladas de Candida en 0.5-1 ml de suero
estéril; se incuba a 35º durante 3 horas y se examina una gota de la suspensión al
microscopio para la presencia de pseudohifas (227).
5.5. ANÁLISIS ESTADÍSTICO. 5.5.1. Recogida de datos Para la recogida de datos se utilizó el formulario diseñado en nuestra Unidad para el
estudio protocolizado del SS y en el que se anotaron los datos clínicos, inmunológicos y del
flujo salival, de cada paciente. La mayoría de las variables se categorizaron para la
realización posterior del análisis estadístico.
5.5.2. Análisis estadístico El análisis estadístico se ha realizado utilizando el programa DBASE III plus como
base de datos y el programa SPSS para Windows como paquete estadístico. Todos los
valores de p se han estimado para dos colas. Se han considerado significativos los valores de
p inferiores a 0.05.
La comparación de variables continuas se realizó mediante el test de Wilcoxon. La
comparación de variables categóricas se realizó mediante el test de la 2. El análisis
estadístico de observaciones repetidas de flujo salivar (basal y estimulado) se realizó
mediante test de Mann-Whitney y Friedman. Para evaluar la asociación entre el grado de
78
afectación de la gammagrafía salivar y el flujo salivar (basal y estimulado) se utilizó el test
de Dunnet.
El rendimiento de las pruebas diagnósticas se ha definido según los parámetros clásicos de
sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivo y negativo.
79
6. RESULTADOS 6. RESULTADOS 6.1. CARACTERÍSTICAS DE LA MUESTRA
80
Se analizan los 117 pacientes estudiados de forma consecutiva en la consulta de
Reumatología del Hospital de Villajoyosa, que durante la evaluación clínica presentaban
sintomatología subjetiva de sequedad oral, al menos durante el mes anterior.
En la tabla 14, se muestran los motivos de remisión a la consulta de Reumatología, de los
pacientes incluidos en la muestra. En 62 pacientes (53%), la causa fue por xerostomía, bien
de forma aislada en 30 pacientes o acompañada de xeroftalmia en 32 pacientes. En 43 de los
pacientes (37%) el motivo de remisión fue la evaluación de dolor articular, acompañado o
no, de la presencia de FR o AAN. En los 12 pacientes (10%) restantes los motivos fueron
diversos
Tabla 14. Motivo de remisión de los 117 pacientes de la muestra.
Artralgias con/sin anticuerpos
Xerostomía y xeroftalmia
Xerostomía
Xeroftalmia
Sequedad nasal
Hepatopatía con ANA
Sialoadenitis recidivante
GN idiopática
Lesiones cutáneas
43 (37%)
32 (27%)
30 (26%)
5 (4%)
1 (0.8%)
3 (2.6%)
1 (0.8%)
1 (0.8%)
1 (0.8%)
La media de edad fue de 59 años (rango: 18-84 años). En la Figura 10, se recoge la
distribución de la edad al entrar al estudio. Ciento seis pacientes eran mujeres (91%) y 11
varones (9%). El tiempo medio de evolución de los síntomas de xerostomía referido por los
pacientes hasta la inclusión en el estudio fue de 36 meses (rango: 0-360 meses).
Figura 10. Distribución por edad de los 117 pacientes con xerostomía.
81
6.2. ESTUDIO DEL FLUJO SALIVAL EN PACIENTES CON XEROSTOMÍA
De los 117 pacientes con xerostomía, en 77 (66%) se objetivó, en al menos dos
21
13
17
23
35
23
3
nº
18- 20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 81-90
Edad (años)
82
ocasiones la prueba de flujo salival basal disminuido, obteniéndose un flujo salival basal
medio de 0.60 mL (rango: 0-1.50 mL, mediana: 0.40 mL).
Según el resultado del flujo salival basal diferenciamos a los pacientes en dos grupos (Tabla
17)
A.- Pacientes con flujo salival basal disminuido (n = 77).
Tras evaluación clínica de los pacientes se distribuyeron según los siguientes diagnósticos:
1. Síndrome de Sjögren en 54 pacientes 2. Xerostomía de causa no filiada en 23 pacientes.
B.- Pacientes con flujo salival basal normal, (n = 40)
6.2.1. Características generales
A.- Pacientes con flujo salival basal disminuido Las características generales de los pacientes con flujo salival basal disminuido son
las siguientes: 72 pacientes (93.5%) son mujeres y 5 varones (6.5%). La edad media en el
momento del estudio era de 60 años (rango: 18-84 años, mediana: 63 años). El tiempo medio
de evolución de la xerostomía fue de 41 meses (rango: 1-360 meses, mediana: 18 meses).
Obtuvimos asociación (p < 0.05) entre el tiempo de evolución de la xerostomía y el
resultado del flujo salival basal.
B.- Pacientes con flujo salival basal normal De los 40 pacientes con flujo salival basal normal: 34 (85%) pacientes son mujeres y
6 varones. La edad media en el momento del estudio era de 57 años (rango: 31-80 años,
mediana: 60 años). El tiempo medio de xerostomía subjetiva era de 19 meses (rango: 0-48
meses, mediana 12 meses), inferior al del grupo de pacientes con xerostomía, aunque sin
significación estadística. El flujo salival basal medio fue de 3.4 mL (rango: 1.6-7 mL,
mediana: 3 mL).
83
6.2.2. Gammagrafía salival Se realizaron 85 gammagrafías salivales en el Servicio de Medicina Nuclear del
Hospital de San Juan, con los siguientes resultados
A.- Pacientes con flujo salival basal disminuido Se realizaron gammagrafías de las glándulas salivales en 62 pacientes (80.5%) con
flujo salival basal disminuido, con los siguientes hallazgos; en 16 (26%) el resultado fue
normal (grado I), en 23 (37%) la afectación fue leve (grado II), 12 (19%) resultaron con
afectación moderada (grado III) y en 11 (18%) la afectación fue grave (grado IV). Cuatro
pacientes rehusaron a realizarla y un paciente no toleró la prueba por síntomas de
claustrofobia.
B.- Pacientes con flujo salival basal normal De las 23 (57.5%) gammagrafías salivales realizadas, 13 (56.5%) fueron normales
(grado I), en 10 (43.5%) la afectación fue de grado leve (grado II). A diferencia del grupo de
pacientes con xerostomía no se obtuvo ninguna gammagrafía con afectación de grado
moderado (III) o grave (IV). También en este grupo un paciente no completó la prueba por
síntomas de claustrofobia.
6.2.3. Biopsia labial Se realizaron 72 biopsias labiales, con los resultados siguientes: A.- Pacientes con flujo salival basal disminuido Se realizó biopsia labial en 58 pacientes (75%) con el flujo salival basal disminuido,
de las que 23 (40%) fueron positivas, 25 (43%) negativas y en 4 (7%) pacientes el resultado
de la biopsia labial fue no concluyente.
Ocho pacientes se negaron a su realización y en 6 (10%) pacientes no se obtuvo glándula
salival.
Como efectos secundarios, 7 (12%) de los pacientes presentaron molestias locales y
alteración variable de la sensibilidad en la zona de la biopsia labial; 5 (9%) de ellos durante
menos de tres meses y en 2 (3%) de ellos permanece más de un año después de la
84
realización de la biopsia labial.
B.- Pacientes con flujo salival basal normal En el grupo de pacientes con xerostomía y flujo salival basal normal se realizaron
biopsia labiales en 14 (35%) pacientes, con resultado positivo en 3 (21%) pacientes y
negativo en 6 (43%) pacientes. En 2 (14%) pacientes el estudio de la biopsia labial no fue
concluyente para el diagnósticoy en 3 (21%) pacientes más no se obtuvo glándula.
Como efectos secundarios, 2 (14%) de los pacientes presentaron molestias locales y
alteración de la sensibilidad en la zona de la biopsia labial durante 3 meses.
6.2.4. Inmunología En 106 pacientes se realizó estudio de anticuerpos, con los siguientes resultados: A.- Pacientes con flujo salival basal disminuido Desde el punto de vista inmunológico, en 55 pacientes (71%) se detectaron
anticuerpos. Los hallazgos mas frecuentes fueron: AAN en 55 pacientes (71%), FR positivo
en 39 pacientes (51%), anti-Ro/SS-A en 19 pacientes (25%) y anti-La/SSB en 22 (29%).
B.- Pacientes con flujo salival basal normal En este grupo, 24 (60%) pacientes presentaron alguno de los anticuerpos positivos:
el más frecuente fue la presencia de AAN en los 24 pacientes, el FR se obtuvo en 7 (17.5%)
de los pacientes, anti-Ro/SS-A en 4 (10%) pacientes y anti-La/SS-B en 3 (7.5%) de los
pacientes.
6.2.5. Diagnóstico de Síndrome de Sjögren
Para el diagnóstico de Sjögren los pacientes han debido cumplir al menos 4 de los 6
criterios diagnósticos del grupo Europeo (CITA).
A.- Pacientes con flujo salival basal disminuido
85
De los 77 pacientes con flujo salival basal disminuido, 54 (70%) pacientes fueron
diagnosticados de SS, con la siguiente distribución: 26 (48%) pacientes cumplían 4 criterios
diagnósticos, 14 (26%) cumplían 5 criterios y los 14 (26%) pacientes restantes 6 criterios.
En 7 (13%) de ellos el SS era secundario o asociado a otra enfermedad del colágeno (5 AR,
1 LES y 1 CBP), pero todos cumplían al menos 4 de los criterios diagnósticos.
B.- Pacientes con flujo salival basal normal
De los 40 pacientes de este grupo, 10 (25%) pacientes fueron diagnosticados de SS
primario: 8 pacientes cumplían 4 criterios diagnósticos y los 2 restantes 5 criterios. Ningún
paciente cumplía los 6 criterios diagnósticos, probablemente como expresión de una menor
gravedad de la enfermedad.. Por otra parte, en este grupo no existía ningún paciente con SS
secundario a otra enfermedad del colágeno (Tabla 15).
6.2.6. Comparación entre los pacientes con flujo salival basal disminuido y
flujo salival basal normal
Los resultados del flujo salival basal (mL) en ambos grupos (p < 0.001) fueron los
siguientes:
Media ± DE Rango
Mediana
Flujo salival basal disminuido
(n = 77)
0.60 ± 0.54 0 – 1.50
0.40
Flujo salival basal normal
(n = 40)
3.42 ± 1.58 1.60 1.70
3.0
En la tabla 15, se resumen las características clínicas e inmunológicas de los pacientes con
flujo salival basal disminuido, comparadas con los pacientes con flujo salival basal normal.
No hemos encontrado diferencias entre ambos grupos en cuanto a la edad, predominio del
sexo femenino, ni en cuanto al tiempo de evolución la xerostomía. Tampoco detectamos
diferencias en cuanto al resultado de la prueba de Schirmer ocular ni respecto del resultado
de la biopsia labial.
86
Sin embargo sí hemos encontrado diferencias entre ambos grupos en el resultado de la
gammagrafía salival (p = 0.01), positividad para el FR (p = 0.02) y en el diagnóstico de SS
entre los pacientes con flujo salival basal disminnuido.
Cabe resaltar que en el grupo de pacientes con flujo salival basal normal no hemos obtenido
ningún caso con afectación moderada o grave (grados III y IV) de la gammagrafía salival,
probablemente indicando una menor gravedad de la xerostomía. Por otra parte, llama la
atención la alta frecuencia de positividad para los AAN que hemos obtenido en el grupo de
pacientes con flujo salival basal normal, aunque habitualmente a títulos bajos (1/80, 1/160).
6.2.7. Comparación de los pacientes con flujo salival basal disminuido. Al comparar los dos grupos de pacientes con flujo salival basal disminuido (Tabla
16), los pacientes con SS mostraron: mayor tiempo de evolución de la xerostomía, un grado
mayor de afectación en el resultado de la gammagrafía salival y peor resultado de la prueba
de Schirmer ocular y mayor frecuencia de autoanticuerpos.
Aunque no hay diferencias entre ambos grupos, respecto al flujo basal, en el grupo de
pacientes con SS se obtuvo un flujo salival menor de 0.5 mL en 29 (54%) pacientes, como
expresión de xerostomía grave, de los cuales en 15 (28%) de los pacientes el flujo salival
obtenido fue de 0 mL,.
En el grupo de pacientes con xerostomía de causa no filiada, el flujo salival basal menor de
0.5 mL se obtuvo en 8 ( 35%) pacientes y sólo en 1 (4%) de ellos el flujo salival fue de 0
mL.
Tabla 15. Características de los pacientes con flujo salival basal disminuido y con flujo salival basal normal.
Flujo salival basal
DISMINUIDO
n: 77
Flujo salival basal
NORMAL
n: 40
P
87
• Edad (años): media + DE Rango Mediana • Sexo: mujer (%)
• Tiempo evolución (meses) de xerostomía Media DE Rango Mediana • Prueba de Schirmer • Gammagrafía salivar Grado I (normal) Grado II (leve) Grado III (moderado) Grado IV (grave) • Biopsia labial Positiva Negativa • Inmunología AAN FR Anti-Ro/SSA Anti-La/SSB • Síndrome Sjögren Criterios diagnósticos 4 criterios 5 criterios 6 criterios
60 15 18 – 84
63
93%
41.4 60.3 1 – 360
18
54 (71%)
16 (26%) 23 (37%) 12 (19%) 11 (18%)
23 (48%) 25 (52%)
55 (72%) 39 (51%) 19 (26%) 22 (29%)
54 (70%)
26 (48%) 14 (26%) 14 (26%)
57 14 31 – 80
60
85%
19.2 16.8 1 – 48
12
20 (59%)
13 (57%) 10 (43%)
0 (0%) 0 (0%)
3 (33%) 6 (67%)
24 (80%) 7 (24%) 4 (15%) 3 (13%)
10 (25%)
8 (80%) 2 (20%) 0 (0%)
NS
NS
NS
NS
0.01
NS
NS 0.02 NS NS
0.000
Tabla 16. Características de los pacientes con flujo salival basal disminuido diagnosticados de síndrome de Sjögren y con xerostomía no filiada.
FLUJO SALIVAL BASAL DISMINUIDO
88
S. Sjögren
n: 54
Etiología no filiada
n: 23
P
• Edad (años): media DE Rango Mediana • Sexo: mujer
• Flujo Salival Basal (mL) Media DE Rango Mediana • Tiempo evolución (meses) de xerostomía Media DE Rango Mediana • Prueba de Schirmer Ojo dcho / Ojo izqdo Media DE Rango Mediana • Gammagrafía salivar Grado I (normal) Grado II (leve) Grado III (moderado) Grado IV (grave) • Biopsia labial Positiva Negativa • Inmunología (+) / (-) AAN FR Anti-Ro/SSA Anti-La/SSB
62 14 18 – 84
64.5
51 (94%)
0.58 0.56 0 – 1.50
0.40
39 49 3 - 240
24
4.046.49 / 4.552.00 0 – 30 / 0 – 30
1 / 2
8 (17%) 16 (35%) 12 (26%) 10 (22%)
23 (62%) 14 (38%)
43 (80%) 34 (63%) 20 (37%) 21 (39%)
56 16 19 – 83
55
21 (91%)
0.68 0.51 0 – 1.50
0.60
47 86 1 – 360
12
8.248.08 / 7.907.58 0 – 30 / 0 –30
6 / 7
7 (47%) 7 (47%) 0 (0%) 1(6%)
0 (0%) 10 (100%)
11 (52%) 3 (14%) 0 (0%) 1 (5%)
NS
NS
NS
NS
0.02 / 0.01
0.01
NS
0.024 0.000 0.000 0.004
6.3. DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD AUTOINMUNE EN LOS
PACIENTES CON FLUJO SALIVAL BASAL DISMINUIDO.
Tras completar el estudio general de enfermedad autoinmune en los 77 pacientes con
flujo salival disminuido, se llegó al diagnóstico final de las siguientes enfermedades:
89
1. Síndrome de Sjögren en 54 (70%) pacientes distribuidos de la siguiente forma:
SS Primario en 47 pacientes (61%). SS Secundario en 7 pacientes (9%), de los que 5 pacientes correspondían a AR
y los dos restantes a LES y CBP respectivamente. En todos ellos se cumplían al
menos 4 criterios diagnósticos para SS.
Sin embargo, en el grupo de pacientes sin xerostomía objetivada, los 10 pacientes
diagnosticados de SS corresponden a SS primarios.
2. Xerostomía no filiada en los 23 (30%) pacientes restantes, si bien parece interesante
destacar:
En 11 de ellos se cumplen al menos 3 de los criterios diagnósticos para SS. La
evolución y el seguimiento de este grupo de pacientes es de particular interés, ya
que nos puede dar datos en el futuro, si algunos de ellos evolucionan a un cuadro
definido de SS u otra enfermedad sistémica, así como sus características tanto de
tipo clínico como inmunológico.
En 3 de los pacientes se demostró que existía consumo habitual de fármacos con
acción xerogénica; 2 de ellos con anorexígenos y el paciente restante con
benzodiacepinas.
En los 9 pacientes restantes no se llegó a ningún diagnóstico concreto.
En la tabla 17, se describen las características clínicas extranglandulares, hematológicas e
inmunológicas de los 47 pacientes con flujo salival basal disminuido asociada a SSp. En la
figura 11, se representa el esquema del diagnóstico final en los 117 pacientes estudiados.
.
Tabla 17. Manifestaciones clínicas extraglandulares, hematológicas e inmunológicas de los 47 pacientes con síndrome de Sjögren primario y flujo salival basal disminuido. Número de pacientes (%) Manifestaciones clínicas extraglandulares
Artritis no erosiva
6 (13)
90
Fenómeno de Raynaud
Hipotiroidismo
Fibrosis pulmonar
Polineuropatía
Acidosis tubular renal
Vasculitis cutánea
Hepatitis por virus C
Hematología
Leucopenia (< 4.000 mil/µL)
Linfopenia (< 1.500 mil/µL)
Anemia (hematocrito < 37%)
Trombopenia (< 150.000 mil/µL)
VSG elevada (> 40 mm)
VSG elevada/PCR normal
Hipergammaglobulinemia (> 1.6 g/dL)
Inmunología
Anticuerpos antinucleares
Factor reumatoide
Anti-Ro/SSA
Anti-La-SSB
Crioglobulinas
Anticuerpos anti-tiroideos
Anticuerpos anti-cardiolipina
Hipocomplementemia
7 (15)
9 (19)
3 (6)
5 (11)
8 (17)
3 (6)
3 (6)
10 (21)
26 (55)
16 (34)
5 (11)
15 (32)
15 (32)
20 (43)
40 (85)
29 (62)
20 (42)
21 (45)
5 (11)
7 (15)
2 (4)
3 (6)
Figura 11. Representación esquemática del diagnóstico final en los 117 pacientes estudiados con la prueba del flujo salival no estimulado.
91
6.4. Estudio del flujo salival estimulado con sialogogos en los pacientes con flujo salival basal disminuido 6.4.1. Estimulación con pilocarpina (PLC).
El estudio del flujo salival estimulado (FSE) mediante pilocarpina, realizado en 69
pacientes (90%) con flujo salival basal disminuido (50 diagnosticados de SS y 19 con
Xerostomía subjetiva N: 117 pacientes
PRUEBA DEL FLUJO SALIVAL NO ESTIMULADO
Flujo salival DISMINUIDO
N: 77
Flujo salival NORMAL
N: 40
No filiada N: 23
Otros N: 30
S. SJÖGREN N: 54
S. SJÖGREN N: 10
92
xerostomía de causa no filiada), muestra diferencias estadísticamente significativas cuando
se compara el flujo salival basal con el flujo salival obtenido después de una hora de haber
administrado 5 mg de pilocarpina (0.60 mL vs 4.31 mL, p < 0.001), a las dos horas (1.90
mL, p < 0.001) y a las tres horas (1.14, p < 0.001).
La administración de pilocarpina produjo un estímulo de similar magnitud (p: NS) entre los
pacientes con flujo salival basal disminuido diagnosticados de SS y los pacientes con flujo
salival normal, que se representa en la figura 12.
En la tabla 18 se muestran los flujos salivales basal y estimulado obtenidos tras la
administración de pilocarpina, en los grupos de pacientes con flujo salival basal disminuido.
En 41 (59%) de los pacientes se alcanzaron flujos salivales normales (flujo salival > 1.5 mL)
una hora después del estímulo con pilocarpina. Entre los 28 (41%) pacientes con prueba
negativa o que no se alcanzó 1.5 mL, encontramos que en 13 (19%) de los pacientes
obtuvimos el FSE de 0 mL, en 7 (10%) pacientes obtuvimos el FSE entre 0.1 a 0.5 mL, en 5
(7%) pacientes obtuvimos el FSE entre 0.6 y 1 mL y en 3 (4%) de los pacientes el FSE se
encontraba entre 1.1 y 1.5 mL.
En una fase preliminar, con objeto de conocer el efecto de la administración oral de 5 mg de
pilocarpina, se estudiaron 18 sujetos sanos (14 mujeres, 4 varones; entre 26 y 69 años de
edad), representando el grupo control (233). Obtuvimos incrementos significativos (p <
0.01) en la prueba del flujo salival a los 60 minutos del estímulo con pilocarpina (flujo
salival basal: 6.3 mL, flujo salival tras pilocarpina, a la hora: 21.5 mL, dos oras: 11.1 mL y
tres horas. 7.0 mL) (Figura 17).
Ocho de los pacientes (11.5%) y 5 sujetos del grupo control (28%) presentaron efectos
secundarios, exclusivamente durante la primera hora tras la administración oral de
pilocarpina. En todos los casos los síntomas fueron de intensidad leve y del tipo de
escalofrios, sudoración, nauseas o nerviosismo. En ningún caso fue causa de abandono de la
prueba. Por otra parte, no hemos encontrado diferencias significativas en los resultados de
TA, FC y ECG basal y los obtenidos una, dos y tres horas tras la administración de
pilocarpina.
Tabla 18. Comparación del flujo salival (FS) tras estímulo con PILOCARPINA, en pacientes con flujo salival basal (FSB) disminuido. Se produjo incremento significativo,
93
en el FS tras administración de pilocarpina a la hora, 2 y 3 horas, en el grupo de pacientes completo y los sugbgrupos de pacientes con SS y pacientes con xerostomía de causa no filiada No se observan diferencias entre ambos grupos (P = NS).
FLUJO SALIVAL ESTIMULADO CON PILOCARPINA
BASAL 1 HORA 2 HORAS 3 HORAS
FSB disminuido Grupo completo
Media ± DE (mL)
Rango
Mediana
S. Sjögren(1)
Media ± DE (mL)
Rango
Mediana Xerostomía de
causa no
filiada(1)
Media ± DE (mL)
Rango
Mediana
(n : 69)
0.60 ± 0.54
0 - 1.50
0.4
(n: 50)
0.58 ± 0.57
0 – 1.50
0.4
(n: 19)
0.67 ± 0.51
0 – 1.50
0.6
(n: 69)
4.31 ± 4.60*
0 – 16.5
2.4
(n: 50)
3.64 ± 4.25*
0 – 14
2.0
(n: 19)
5.69 ± 4.81*
0 – 16.5
5.0
(n: 68)
1.90 ± 2.43*
0 – 12.5
1.2
(n: 50)
1.38 ± 1.71*
0 – 7
0.65
(n: 18)
2.66 ± 2.68*
0 – 10
2.0
(n: 65)
1.14 ± 1.39*
0 – 7
0.6
(n: 47)
0.86 ± 1.03**
0 – 3.2
0.4
(n: 18)
1.49 ± 1.47***
0 – 5.1
1.05
*P < 0.001 (comparado con flujo salival basal) ** P = 0.025 (comparado con flujo salival basal) ***P = 0.005 (comparado con flujo salival basal) (1) P = NS (al comparar los pacientes diagnosticados de SS y xerostomía no filiada)
94
6.4.2. Estimulación con Anetholetrithione (ANTT). El estudio del flujo salival estimulado mediante ANTT, realizado en 56 pacientes
(73%) con flujo salival basal disminuido (42 pacientes diagnosticados de SS y 14 con
xerostomía de causa no filiada), no muestra diferencias estadísticamente significativas
cuando se compara el flujo salival basal con el obtenido después de una hora de haber
administrado ANTT (0.51mL vs 0.59 mL), a las dos horas (0.60 mL) y a las tres horas (0.56
NS
NS
NS
NS
0
1
2
3
4
5
6
mL
sal
iva
Basal 1 hora 2 horas 3 horas
Flujo salival estimulado
S. Sjögren
Xerostomía no filiada
95
mL) (Tabla 19). Sólo en el grupo de pacientes con xerostomía no filiada se obtiene
significación al comparar el flujo salival basal y el obtenido a las 3 horas del estímulo con
ANTT (P < 0.01).
Por otra parte, tampoco hemos obtenido diferencias al comparar el flujo salival estimulado
con ANTT en los pacientes con flujo salival basal disminuido diagnosticados de SS y los
pacientes con xerostomía de causa no filiada, que se representa en la figura 13.
Tras el estímulo con ANTT, en sólo 3 (5.4%) de los pacientes se alcanzaron flujos salivales
normales (>1.5 mL en 15 min). Entre los 53 (94.6%) pacientes con prueba negativa o que no
se alcanzó 1.5 mL tras estímulo con ANTT, encontramos que en 16 (28%) de los pacientes
obtuvimos el flujo salival estimulado de 0 mL, en 17 (30%) pacientes obtuvimos el FSE
entre 0.1 a 0.5 mL, en 12 (21%) pacientes obtuvimos el FSE entre 0.6 y 1 mL y en 9 (12%)
pacientes el FSE se encontraba entre 1.1 y 1.5 mL.
Dos de los pacientes (3.5%) presentaron nauseas, de intensidad leve, como único efecto
secundario, durante la primera hora, tras la administración oral de ANTT. En ningún caso
fue causa de abandono de la prueba.
Tabla 19. Comparación del flujo salival (FS) tras estímulo con ANTT, en los pacientes con flujo salival basal (FSB) disminuido. No se obtuvieron incrementos significativos del FS a lo largo del estímulo con ANTT, en ninguno de los grupos estudiados. (P = NS). Tampoco se obtuvo diferencias al comparar los resultados entre los pacientes con SS y los pacientes con xerostomía de causa no filiada (P = NS).
96
FLUJO SALIVAL ESTIMULADO CON ANTT
BASAL 1 HORA 2 HORAS 3 HORAS
FSB disminuido Grupo completo
Media ± DE (mL)
Rango
Mediana
S. Sjögren(1)
Media ± DE (mL)
Rango
Mediana Xerostomía de
causa no
filiada(1)
Media ± DE (mL)
Rango
Mediana
(n : 56)
0.51 ± 0.48
0 - 1.50
0.3
(n: 42)
0.45 ± 0.46
0 – 1.4
0.2
(n: 14)
0.69 ± 0.51
0 – 1.50
0.8
(n: 56)
0.59 ± 0.62*
0 – 2.8
0.4
(n: 42)
0.52 ± 0.54*
0 – 2.0
0.4
(n: 14)
0.79 ± 0.80*
0 – 2.8
0.6
(n: 53)
0.60 ± 0.63*
0 – 2.4
0.5
(n: 40)
0.50 ± 0.55*
0 – 1.9
0.3
(n: 13)
0.89 ± 0..75*
0 – 2.4
0.7
(n: 48)
0.56 ± 0.66*
0 – 2.1
0.3
(n: 35)
0.37 ± 0.51*
0 – 1.6
0.1
(n: 13)
1.06 ± 0.76*
0 – 2.1
1.0
*P = NS (comparado con flujo salival basal) (1)P = NS (al comparar los resultados del grupo de SS y de xerostomía de causa no filiada)
97
Figura 13. Comparación del resultado de la prueba del flujo salival estimulado (mL saliva) con ANTT entre los pacientes con xerostomía y flujo salival basal disminuido, diagnosticados de Síndrome de Sjögren y los pacientes con xerostomía de causa no filiada. No se detectaron diferencias entre ambos grupos (P: NS).
6.4.3. Estimulación con pilocarpina y ANTT. El estudio del flujo salival estimulado mediante la administración vía oral de 5 mg de
pilocarpina y 50 mg de ANTT, realizado en 53 pacientes (69%) con xerostomía objetivada
(39 pacientes diagnosticados de SS y 13 con xerostomía de causa no filiada), muestra
NS NS NS NS
0
1
2
3
4
5
6
7
mL
saliv
a
Basal 1 hora 2 horas 3 horas
Flujo salival estimulado
S. Sjögren
Xerostomía no filiada
98
diferencias estadísticamente significativas cuando se compara el flujo salival basal con el
obtenido después de una hora de haber administrado conjuntamente 5 mg de pilocarpina y
50 mg de ANTT (0.52 mL vs 4.58 mL, p < 0.001), a las dos horas (1.97 mL, p < 0.001) y a
las tres horas (1.12 mL, p < 0.001).
La combinación de pilocarpina y ANTT produjo un estímulo similar (p: NS) entre los
pacientes con SS y los pacientes con xerostomía no filiada, que se representa en la figura
14.
En la tabla 20 se muestra el flujo salival basal y estimulado tras administración conjunta de
pilocarpina y de ANTT, en los grupos de pacientes con flujo salival basal disminuido.
En 32 (60%) de los pacientes se alcanzaron flujos salivales normales (flujo salival > 1.5 ml)
una hora después del estímulo. Entre los 21 (40%) pacientes con prueba negativa o que no
se alcanzó 1.5 mL tras estímulo con pilocarpina y ANTT, encontramos que en 11 (21%) de
los pacientes obtuvimos el FSE de 0 mL, en 4 (8%) pacientes obtuvimos el FSE entre 0.1 a
0.5 mL, en 4 (8%) pacientes obtuvimos el FSE entre 0.6 y 1 mL y en un paciente (2%)
obtuvimos el FSE entre 1.1 y 1.5 mL..
Seis de los pacientes (11%) presentaron efectos secundarios, exclusivamente durante la
primera hora, tras la administración oral simultánea de pilocarpina y ANTT. Consistieron en
síntomas de intensidad leve y del tipo de escalofrios, sudoración o nauseas. En ningún caso
fue causa de abandono de la prueba.
Tabla 20. Comparación del flujo salival (FS) tras estímulo combinado con PILOCARPINA y ANTT, en pacientes con flujo salival basal (FSB) disminuido. Se obtuvo incremento significativo del FS tras administración conjunta de Pilocarpina y ANTT, a la hora, 2 y 3 horas, tanto en el grupo de pacientes completo y los sugbgrupos de pacientes con SS y pacientes con xerostomía de causa no filiada. No encontramos diferencias al comparar los resultados entre ambos grupo (P = NS).
99
FLUJO SALIVAL ESTIMULADO CON PILOCARPINA Y ANTT
BASAL 1 HORA 2 HORAS 3 HORAS
FSB disminuido Grupo completo
Media ± DE (mL)
Rango
Mediana
S. Sjögren(1)
Media ± DE (mL)
Rango
Mediana Xerostomía de
causa no
filiada(1)
Media ± DE (mL)
Rango
Mediana
(n : 53)
0.52 ± 0.58
0 - 1.5
0.3
(n: 39)
0.45 ± 0.60
0 – 1.5
0.1
(n: 14)
0.71 ± 0.48
0 – 1.5
0.6
(n: 53)
4.58 ± 5.35*
0 – 21
2.8
(n: 39)
4.05 ± 5.34*
0 – 21
1.8
(n: 14)
6.04 ± 5.31*
0 – 18
5.15
(n: 50)
1.97 ± 3.01*
0 – 18
1.3
(n: 36)
1.77 ± 3.24*
0 – 18
1.0
(n: 14)
2.49 ± 2.35*
0 – 8.9
1.85
(n: 47)
1.12 ± 1.48**
0 – 7
0.5
(n: 34)
0.99 ± 1.47**
0 – 7
0.35
(n: 13)
1.46 ± 1.5***
0 – 5.3
0.9
*P < 0.001 (comparado con flujo salival basal) ** P = 0.002 (comparado con flujo salival basal) ***P = 0.025 (comparado con flujo salival basal) (1)P = NS (al comparar pacientes con SS con los pacientes xerostomía de causa no filiada)
100
Figura 14. Comparación del resultado de la prueba del flujo salival estimulado (mL saliva) con la combinación de PILOCARPINA y ANTT entre los pacientes con xerostomía y Síndrome de Sjögren y los pacientes con xerostomía de causa no filiada. No se obtuvo diferencias significativas entre ambos grupos (P: NS).
6.4.4. Comparación entre sialogogos.
Al comparar el flujo salival estimulado, hemos obtenido diferencias significativas, a
la hora, 2 y 3 horas, con pilocarpina aislada o combinada con ANTT frente a ANTT aislada,
NS
NS
NS
NS
0
1
2
3
4
5
6
7
mL
sali
va
Basal 1 hora 2 horas 3 horasFlujo salival estimulado
S. Sjögren
Xerostomía no filiada
101
en los pacientes con flujo salival basal disminuido (tabla 21), incluyendo el grupo de
pacientes con SS (tabla 22) y el grupo de pacientes con xerostomía no filiada (tabla 23).
Sin embargo, no hemos obtenido diferencias en el flujo salival estimulado, al comparar
pilocarpina frente a la combinación de pilocarpina y ANTT en todos los grupos estudiados.
Esto indica que la pilocarpina es un sialogogo claramente más potente que el ANTT y que la
asociación de ANTT a pilocarpina no aporta ventajas objetivas. Aunque sólo en el grupo de
pacientes con xerostomía no filiada, en el flujo salival a las 3 horas obtuvimos diferencias al
comparar pilocarpina frente a ANTT.
En la figura 15, se representa el flujo salival estimulado con pilocarpina y ANTT,
administrados de forma aislada y en la figura 16, se representa con pilocarpina y
pilocarpina asociado a ANTT, en el grupo de pacientes con flujo salival basal disminuido,
en el que destaca el mayor flujo salival obtenido a la hora estímulo con pilocarpina, con
escasa diferencia del obtenido al asociar pilocarpina con ANTT.
En la figura 17, se ha incluido el resultado de la estimulación con pilocarpina en el grupo
control de 18 sujetos sanos y se compara con los resultados de la estimulación con
pilocarpina y ANTT solos o combinados en el grupo de pacientes con flujo salival basal
disminuido.
Tabla 21.A. Comparación del flujo salival (FS), en el grupo completo de pacientes con flujo salival basal (FSB) disminuido, tras el estímulo con pilocarpina y ANTT. PILOCARPINA
Media ± DE (n)
ANTT Media ± DE
(n)
P
FS basal (mL) 0.60 ± 0.54 0.51 ± 0.48 NS
102
(n: 69) (n: 56) FS 1 hora (mL) 4.31 ± 4.60 0.59 ± 0.62 < 0.001 FS 2 horas (mL) FS 3 horas (mL)
(n: 69)
1.90 ± 2.43 (n: 68)
1.14 ± 1.39
(n: 65)
( n: 56)
0.60 ± 0.63 (n: 53)
0.56 ± 0.66
(n: 48)
< 0.001
0.003
Tabla 21.B. Comparación del flujo salival (FS), en el grupo completo de pacientes con FSB disminuido, tras el estímulo con pilocarpina y la asociación de pilocarpina (PLC) con ANTT. PILOCARPINA
Media ± DE (n)
PLC + ANTT Media ± DE
(n)
P
FS basal (mL) 0.60 ± 0.54 (n: 73)
0.52 ± 0.58 (n: 53)
NS
FS 1 hora (mL)
4.31 ± 4.60
4.58 ± 5.35
NS
(n: 69) (n: 53) FS 2 horas (mL) FS 3 horas (mL)
1.90 ± 2.43
(n: 68)
1.14 ± 1.39 (n: 65)
1.97 ± 3.01
(n: 50)
1.12 ± 1.48 (n: 48)
NS
NS
Tabla 22C. Comparación del flujo salival (FS), en el grupo de pacientes con FSB disminuido, tras el estímulo con ANTT y la asociación de pilocarpina (PLC) asociado a ANTT. ANTT
Media ± DE (n)
PLC + ANTT Media ± DE
(n)
P
FS basal (mL) 0.51 0.48 (n: 56)
0.52 ± 0.58 (n: 53)
NS
FS 1 hora (mL) 0.59 ± 0.62
(n: 56) 4.58 ± 5.35
(n: 53) < 0.001
FS 2 horas (mL) FS 3 horas (mL)
0.60 ± 0.63
(n: 53)
0.56 ± 0.66 (n: 48)
1.97 ± 3.01
(n: 50)
1.12 ± 1.48 (n: 48)
< 0.001
0.006
Tabla 22.A. Comparación del flujo salival (FS), en el grupo de pacientes con el flujo salival basal disminuido, diagnosticados de Síndrome de Sjögren, tras estímulo con pilocarpina y ANTT. PILOCARPINA
Media ± DE (n)
ANTT Media ± DE
(n)
p
103
FS basal (mL) 0.58 0.57 (n: 59)
0.45 ± 0.46 (n: 42)
NS
FS 1 hora (mL) 3.64 ± 4.24 0.52 ± 0.54 < 0.001 FS 2 horas (mL) FS 3 horas (mL)
(n: 50)
1.39 ± 1.71 (n: 50)
0.86 ± 1.03
(n: 47)
( n: 42)
0.50 ± 0.55 (n: 40)
0.37 ± 0.51
(n: 35)
< 0.001
0.001
Tabla 22.B. Comparación del flujo salival (FS), en el grupo de pacientes con el FSB disminuido, con S. Sjögren, tras estímulo con pilocarpina y la asociación de pilocarpina (PLC) con ANTT. PILOCARPINA
Media ± DE (n)
PLC + ANTT Media ± DE
(n)
p
FS basal (mL) 0.58 0.57 (n: 59)
0.45 0.60 (n: 39)
NS
FS 1 hora (mL) 3.64 ± 4.24 4.05 ± 5.33 NS FS 2 horas (mL) FS 3 horas (mL)
(n: 50)
1.39 ± 1.71 (n: 50)
0.86 ± 1.03
(n: 47)
( n: 39)
1.78 ± 3.23 (n: 36)
0.99 ± 1.47
(n: 34)
NS
NS
Tabla 22.C. Comparación del flujo salival (FS), en pacientes con el FSB disminuido, con S. de Sjögren, tras estímulo con ANTT y la asociación de pilocarpina (PLC) y ANTT. ANTT
Media ± DE (n)
PLC + ANTT Media ± DE
(n)
P
FS basal (mL) 0.45 ± 0.46 (n: 42)
0.45 ± 0.60 (n: 39)
NS
FS 1 hora (mL) 0.52 ± 0.54 4.05 ± 5.33 < 0.001 FS 2 horas (mL) FS 3 horas (mL)
(n: 42)
0.50 ± 0.55 (n: 40)
0.37 ± 0.51
(n: 35)
( n: 39)
1.78 ± 3.23 (n: 36)
0.99 ± 1.47
(n: 34)
< 0.001 0.003
Tabla 23.A. Comparación del flujo salival (FS), en el grupo de pacientes con xerostomía de causa no filiada, tras el estímulo con pilocarpina y ANTT. PILOCARPINA
Media ± DE (n)
ANTT Media ± DE
(n)
p
104
FS basal (mL) 0.68 ± 0.51 (n: 19)
0.69 ± 0.51 (n: 14)
NS
FS 1 hora (mL) 5.69 ± 4.81 0.79 ± 0.80 0.002 FS 2 horas (mL) FS 3 horas (mL)
(n: 19)
2.66 ± 2.68 (n: 18)
1.49 ± 1.47
(n: 18)
( n: 14)
0.89 ± 0.75 (n: 13)
1.06 ± 0.76
(n: 13)
0.003
NS
Tabla 23.B. Comparación del flujo salival (FS), en pacientes con xerostomía de causa no filiada, tras estímulo con pilocarpina y asociación de pilocarpina (PLC) con ANTT. PILOCARPINA
Media ± DE (n)
PLC + ANTT Media ± DE
(n)
P
FS basal (mL) 0.69 ± 0.51 (n: 19)
0.71 ± 0.48 (n: 14)
NS
FS 1 hora (mL) 5.69 ± 4.81 6.04 ± 5.31 NS FS 2 horas (mL) FS 3 horas (mL)
(n: 19)
2.66 ± 2.68 (n: 18)
1.49 ± 1.47
(n: 18)
( n: 14)
2.49 ± 2.35 (n: 14)
1.46 ± 1.50
(n: 13)
NS
NS
Tabla 23.C. Comparación del flujo salival (FS), en los pacientes con xerostomía de causa no filiada, tras el estímulo sialogogos: ANTT y la asociación de pilocarpina (PLC) y ANTT. ANTT
Media + DE (rango) (n)
PLC + ANTT Media ± DE
(n)
p
FS basal (mL) 0.69 ± 0.51 (n: 14)
0.71 ± 0.48 (n: 14)
NS
FS 1 hora (mL) 0.79 ± 0.80 6.04 ± 5.31 0.002 FS 2 horas (mL) FS 3 horas (mL)
(n: 14)
0.89 + 0.75 (0-2.4) (n: 13)
1.06 ± 0.76
(n: 13)
( n: 14)
2.49 ± 2.35 (n: 14)
1.46 ± 1.50
(n: 13)
0.006
NS
Figura 15. Comparación del flujo salival (mL saliva) tras estímulo con ANTT y PILOCARPINA (PLC), en el grupo de 77 pacientes con xerostomía objetivada. Encontramos diferencias en el Flujo salival tras estímulo, a la hora, 2 y 3 horas.
105
Figura 16. Comparación del flujo salival (mL saliva) tras estímulo con PILOCARPINA (PLC), sólo o en combinación con ANTT, en el grupo de 77 pacientes con xerostomía objetivada. No se obtuvo diferencias significativas entre ambos grupos (P: NS).
Figura 17. Flujo salival tras estímulo con PILOCARPINA (PLC) y ANTT solos o en combinación en el grupo de pacientes con xerostomía objetivada y con pilocarpina en el grupo control.
NS
p<0.001
p<0.001
p=0.003
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
mL
sali
va
Basal 1 hora 2 horas 3 horas
Flujo salival estimulado
ANTT
PILOCARPINA
NS
NS
NS
NS
00,51
1,52
2,53
3,54
4,55
mL
sali
va
Basal 1 hora 2 horas 3 horas
Flujo salival estimulado
PLC
PLC + ANTT
106
6.4.5. Evaluación subjetiva al estímulo con sialogogos (EVA). La evaluación subjetiva de los cambios en la sensación de humedaz bucal tras la
administración de los sialogogos utilizados, se realizó mediante escala visual análoga
0
5
10
15
20
25m
Lsa
liva
Basal 1 hora 2 horas 3 horasFlujo salival estimulado
ANTT
PLC
PLC+ANTT
Control PLC
107
(EVA), al comienzo (EVA-1) y al finalizar (EVA-2) las pruebas a las tres horas.
Los resultados mostraron mejoría subjetiva tanto en los 34 pacientes a los que se midió tras
administración de pilocarpina (mediana EVA-1 vs mediana EVA-2: 10.5 vs 60, p < 0.001),
como en los 37 pacientes a los que se les midió tras la administración de ANTT (mediana
EVA-1 vs mediana EVA-2: 13 vs 20.5, p < 0.001) y en los 49 pacientes tras la
administración combinada de pilocarpina y ANTT (mediana EVA-1 vs mediana EVA-2: 8
vs 50, p < 0.001). Si bien el incremento fué siempre superior cuando se utilizó pilocarpina
(Tabla 24 y figura 18 y 19).
Sin embargo, al comparar el resultado entre los propios sialogogos, los pacientes que
recibieron pilocarpina fueron los que mostraron mayor respuesta subjetiva (p < 0.001), no
mejorando el resultado con la combinación con ANTT (Tablas 25, 26, 27).
Tabla 24. Comparación mediante escala visual análoga (EVA), del grado de humedad oral, previo y a las 3 horas del estímulo con pilocarpina o ANTT de forma aislada y combinada en los pacientes conflujo salival basal disminuido.
EVA Basal (%) EVA 3 horas (%) p
108
Media DE (rango) Mediana
Media DE (rango) Mediana
PILOCARPINA Grupo completo (n: 34)
16.1 12.70 (0-50) 10.5
57.38 29.74 (2-100) 60
< 0.001
Síndrome Sjögren 14.88 12.70 (0-50) 50.96 28.41 (2-98) 0.003 (n: 25) 10 50 Xerostomía no filiada (n: 9) ANTT Grupo completo (n: 37) Síndrome de Sjögren (n: 27) Xerostomía no filiada (n: 10) PLC + ANTT Grupo completo (n:49) Síndrome de Sjögren (n: 36) Xerostomía no filiada (n: 13)
19.44 12.66 (1-45) 16
15.92 14.77 (0-50) 13
15.78 14.92 (0-50)
13
16.30 15.17 (0-48) 13
10.69 10.14 (0-40) 8
10.72 10.86 (0-45) 8
10.62 8.19 (0-27) 10
75.22 27.19 (19-100) 86
24.19 20.66 (0-80) 20.5
22.30 16.96 (0-66)
21
29.30 28.92 (0-80) 20
50.31 29.86 (0-100) 50
48.33 29.12 (2-100)
45.5
55.77 32.39 (0-97) 68
< 0.001 < 0.001 0.002 0.005 < 0.001 < 0.001 0.001
Tabla 25 Comparación mediante escala visual análoga (EVA) del efecto subjetivo en la humedaz oral tras administración de PILOCARPINA (PLC) y ANTT, en pacientes con flujo salival basal disminuido: A) EVA Basal y B) EVA al finalizar (3 horas).
EVA BASAL
109
PILOCARPINA
ANTT
P
GRUPO COMPLETO (n) Media ± DE (mm) Rango Mediana S. SJÖGREN (n) Media ± DE (mm) Rango Mediana XEROSTOMÍA NO FILIADA (n) Media ± DE (mm) Rango Mediana
(n: 34)
16.10 ± 12.70 0 - 50 10.5
(n: 25)
14.88 ± 12.70 2 - 50
10
(n: 9) 19.44 ± 12.66
1-45 16
(n: 37)
15.92 ± 14.77 0 - 50
13
(n: 27) 15.78 ± 14.92
0-50 13
(n: 10)
16.30 ± 15.70 0 - 48
13
NS
NS
NS
B) EVA al finalizar la prueba de estimulación, a las 3 horas.
EVA 3 HORAS
PILOCARPINA
ANTT
P
GRUPO COMPLETO (n) Media ± DE (mm) Rango Mediana S. SJÖGREN (n) Media ± DE (mm) Rango Mediana XEROSTOMÍA NO FILIADA (n) Media ± DE (mm) Rango Mediana
(n: 34)
57.38 ± 29.74 2 - 100
60
(n: 25) 50.96 ± 28.41
2 - 98 50
(n: 9)
75.22 ± 27.19 19 - 100
86
(n: 37)
24.19 ± 20.66 0 - 80 20.5
(n: 27)
22.30 ± 16.96 0 - 66
21
(n: 10) 29.30 ± 28.92
0 - 80 20
< 0.001
< 0.001
0.17
Tabla 26. Comparación mediante escala visual análoga (EVA) del efecto subjetivo en la humedaz oral tras administración de PILOCARPINA (PLC) sóla o combinada con ANTT, en pacientes con flujo salival basal disminuido: A) EVA Basal y B) EVA al finalizar (3 horas).
EVA BASAL
110
PILOCARPINA
PLC + ANTT
P
GRUPO COMPLETO (n) Media ± DE (mm) Rango Mediana S. SJÖGREN (n) Media ± DE (mm) Rango Mediana XEROSTOMÍA NO FILIADA (n) Media ± DE (mm) Rango Mediana
(n: 34)
16.10 ± 12.70 0 - 50 10.5
(n: 25)
14.88 ± 12.70 2 - 50
10
(n: 9) 19.44 ± 12.66
1-45 16
(n: 49)
10.69 ± 10.14 0 - 50
8
(n: 36) 10.72 ± 10.86
0 - 48 8
(n: 13) 10.62 ± 8.19
0 - 27 10
0.049
NS
NS
B) EVA al finalizar la prueba de estimulación, a las 3 horas.
EVA 3 HORAS
PILOCARPINA
PLC + ANTT
P
GRUPO COMPLETO (n) Media ± DE (mm) Rango Mediana S. SJÖGREN (n) Media ± DE (mm) Rango Mediana XEROSTOMÍA NO FILIADA (n) Media ± DE (mm) Rango Mediana
(n: 34)
57.38 ± 29.74 2 - 100
60
(n: 25) 50.96 ± 28.41
2 - 98 50
(n: 9)
75.22 ± 27.19 19 - 100
86
(n: 49)
50.31 ± 29.86 0 – 100
50
(n: 36) 48.33 ± 29.12
2 - 100 48.5
(n: 13)
55.77 ± 32.39 2 - 100
68
NS
NS
NS
Tabla 27 Comparación mediante escala visual análoga (EVA) del efecto subjetivo en la humedaz oral tras administración de ANTT sóla o combinada con PILOCARPINA (PLC), en pacientes con flujo salival basal disminuido: A) EVA Basal y B) EVA al finalizar (3 horas).
EVA BASAL
111
ANTT
PLC + ANTT
P
GRUPO COMPLETO (n) Media ± DE (mm) Rango Mediana S. SJÖGREN (n) Media ± DE (mm) Rango Mediana XEROSTOMÍA NO FILIADA (n) Media ± DE (mm) Rango Mediana
(n: 37)
15.92 ± 14.77 0 - 50
13
(n: 27) 15.78 ± 14.92
0 - 50 13
(n: 10)
16.30 ± 15.70 0 - 48
13
(n: 49)
10.69 ±10.14 0 - 50
8
(n: 36) 10.72 ± 10.86
0 - 48 8
(n: 13) 10.62 ± 8.19
0 - 27 10
NS
0.04
0.04
B) EVA al finalizar la prueba de estimulación, a las 3 horas.
EVA 3 HORAS
ANTT
PLC + ANTT
P
GRUPO COMPLETO (n) Media ± DE (mm) Rango Mediana S. SJÖGREN (n) Media ± DE (mm) Rango Mediana XEROSTOMÍA NO FILIADA (n) Media ± DE (mm) Rango Mediana
(n: 37)
24.19 ± 20.66 0 - 80 20.5
(n: 27)
22.30 ± 16.96 0 - 66
21
(n: 10) 29.30 ± 28.92
0 - 80 20
(n: 49)
50.31 ± 29.86 0 – 100
50
(n: 36) 48.33 ± 29.12
2 – 100 48.5
(n: 13)
55.77 ± 32.39 2 - 100
68
< 0.001
< 0.001
0.038
Fig. 18. Comparación de la respuesta subjetiva de humedad oral, mediante escala visual análoga (EVA) en milímetros, previo (basal) y a las 3 horas del estímulo con pilocarpina (PLC), anetholetrithione (ANTT) solos o en combinación, en pacientes con xerostomía objetiva y síndrome de Sjögren.
112
Figura 19. Comparación de la respuesta subjetiva de humedad oral, mediante escala visual análoga (EVA) en milímetros, previo (basal) y a las 3 horas del estímulo con pilocarpina (PLC), anetholetrithione (ANTT) solos o en combinación, en pacientes con xerostomía de causa no filiada
p=0.02
p=0.003 p<0.001
0
10
20
30
40
50
60
EV
A:
mm
ANTT PLC PLC + ANTT
EVA Basal - EVA 3 horas
p=0.05
p<0.001
p=0.001
0
10
20
30
40
50
60
70
80
EV
A:
mm
ANTT PLC PLC + ANTT
EVA Basal - EVA 3 horas
113
6.5. CORRELACIÓN ENTRE EL FLUJO SALIVAL Y LA GAMMAGRAFÍA SALIVAL 6.5.1. Flujo salival basal y gammagrafía salival. En 85 (73%) pacientes con xerostomía, comparamos el resultado de la prueba del
flujo salival basal (FSB), con el grado de afección de la gammagrafía salival, obteniendo los
siguientes datos (Tabla 28 y figura 20): 29 (34%) pacientes presentaron una gammagrafía
salival normal (grado I) con un FSB medio de 1.84 mL, 33 (39%) pacientes presentaron una
gammagrafía salival con afección leve (grado II) con un FSB medio de 1.67 mL, 12 (14 %)
pacientes presentaron afección moderada en la gammagrafía salival (grado III) y un FSB
medio de 0.33 mL, los 11 (13%) pacientes restantes presentaron un patrón de afección
grave en la gammagrafía salival (grado IV), con un FSB medio de 0.08 mL .
La eficiencia de la prueba o porcentaje de pacientes correctamente bien clasificados alcanzó
el 69.5%. En la tabla 28 se describe el análisis de sensibilidad, especificidad y valor
predictivo, para el flujo salival basal.
Tabla 28. Comparación del flujo salival basal (FSB) y el grado de afección de la gammagrafía salival*, en 85 pacientes con xerostomía. Se observa relación entre ambos: peor resultado del flujo salival basal peor resultado del flujo salival basal, conforme se obtiene un mayor grado de afección de la gammagrafía salival (p=0.001).
FLUJO SALIVAL NO ESTIMULADO
G. Salival GradoI
n: 29
G. Salival GradoII
n: 33
G. Salival GradoIII
n: 12
G. Salival GradoIV
N: 11 FSB (mL) media+DE
rango mediana
1.84+1,31 0-6 1.50
1.67+1.72
0.01-6 1.20
0.33+0.56
0-1.5 0.10
0.08+0.21 0-0.7
0
*p = 0.001 Tabla 28 (continuación). Análisis de sensibilidad, especificidad, valor predictivo
114
positivo y negativo del flujo salival basal.
Gammagrafía
Salival Grados II-IV
Gammagrafía Salival
Grado I
FSB
(<1.5 mL)
46 16
62
FSB
(>1.5 mL)
10 13
23
56 29
85
Sensibilidad (S): 46 = 82% Valor predictivo positivo (VPP): 46 = 74%
56 62 Especificidad (E): 13 = 45% Valor predictivo negativo (VPN): 13 = 57% 29 23 Figura 20. Representación de la comparación del resultado del flujo salival basal (FSB) medio y el grado de la gammagrafía salival correspondiente en los pacientes con flujo salival basal disminuido.
6.5.2. Flujo salival estimulado con pilocarpina y gammagrafía salival.
115
En 61 (52%) pacientes con flujo salival basaldisminuido, comparamos el resultado
de la prueba del flujo salivar estimulado (FSE) con pilocarpina, con el grado de afección de
la gammagrafía salival, obteniendo los siguientes datos (Tabla 29 y figura 21): 14 (23%)
pacientes presentaron una gammagrafía salival normal (grado I) con un FSE con pilocarpina
medio de 8.76 mL, 24 (39%) pacientes presentaron una gammagrafía salival con afección
leve (grado II) con un FSE medio de 5.61 mL, 12 (20 %) pacientes presentaron una
gammagrafía salival con afección moderada (grado III) y un FSE medio de 1.82 mL y los
11 (18%) pacientes restantes una gammagrafía salival con un patrón de afección grave
(grado IV) presentaron un FSE medio de 0.14 mL (p< 0.001).
La eficiencia de la prueba alcanzó el 57.5%. El análisis de sensibilidad, especificidad y valor
predictivo del flujo salival estimulado con pilocarpina, se describe a continuación en la tabla
28.
Tabla 29. Comparación del flujo salival estimulado (FSE) medio tras estímulo con pilocarpina y el grado de afección de la gammagrafía salival*, en 61 pacientes con flujo salival basal disminuido. Se observa relación entre ambos: peor resultado del flujo salival estimulado conforme se obtiene un mayor grado de afección de la gammagrafía salival (p< 0.001).
FLUJO SALIVAL ESTIMULADO CON PILOCARPINA
G. Salival GradoI N: 14
G. Salival GradoII
n: 24
G. Salival GradoIII
n: 12
G. Salival GradoIV
N: 11 FSE (mL) Media+ DE Rango Mediana
8.76+5.14 1.10-16.50
8.30
5.61+3.78
0-12 4.30
1.82+2.79
0-8 0.50
0.14+0.26 0-8 0
*p < 0.001 Tabla 29 (continuación). Análisis de sensibilidad, especificidad, valor predictivo
116
positivo y negativo del FSE.
Gammagrafía
Salival Grados II-IV
Gammagrafía Salival
Grado I
FSE
(<1.5 mL)
22 1
23
FSE
(>1.5 mL)
25 13
38
47 14
61
Sensibilidad (S): 22 = 47% Valor predictivo positivo (VPP): 22 = 96%
47 23 Especificidad (E): 13 = 93% Valor predictivo negativo (VPN): 13 = 34%
14 38 Figura 21. Representación de la comparación del resultado del flujo salival estimulado (FSE) medio tras el estímulo co pilocarpina y el grado de la gammagrafía salival correspondiente en los pacientes con flujo salival basal disminuido.
En resumen, el flujo salival basal y estimulado con pilocarpina de los pacientes
8,3
4,3
0,60
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9FSE(mL)
Grado I Grado II Grado III Grado IV
Gammagrafía Salival
FSE/Gammagrafía salival
117
con gammagrafía salival normal (grado I), es significativamente mayor, que el obtenido en
pacientes con afección moderada (grado III) o grave (grado IV) en la gammagrafía salival,
pero similar al flujo salival obtenido en los pacientes con afección leve (grado II) (Test de
Dunnet, p < 0.05).
A mayor grado de afección en la gammagrafía salival, hemos obtenido menor resultado de
flujo salival basal (p = 0.001), especialmente en el resultado del flujo salival estimulado con
pilocarpina (p < 0.001).
La prueba del flujo salival basal se ha comportado con alta sensibilidad y buen valor
predictivo positivo, pero con baja especificidad. Sin embargo, la prueba del flujo salival
estimulado con pilocarpina ha resultado con una alta especificidad y excelente valor
predicitivo positivo, pero en cambio ha presentado una menor sensibilidad.
6.6. Estudio de la colonización oral por Candida albicans
118
Hemos estudiado la colonización oral por Candida albicans en 30 (39%) de los
pacientes con flujo salival basal disminuido (flujo salival basal medio: 0.44 mL) y en 46
sujetos control, que no presentaban xerostomía y con una prueba de flujo salival basal
normal; 22 de ellos pertenecían a un grupo de pacientes en seguimiento por poliartritis
crónica (flujo salival basal medio: 4.75 mL) y el resto a 24 sujetos sanos (flujo salival basal
medio: 4.38 mL) (Tabla 30). La distribución por edad y sexo era similar en ambos grupos.
Se obtuvo cultivo positivo para Candida albicans en 19 de los 30 pacientes (63%) con
xerostomía objetivada - 17 de ellos correspondían a pacientes diagnosticados de SS -, en 9
(41%) de los pacientes con poliartritis sin xerostomía y en 6 (25%) de los sujetos sanos
(p=0.01).
En la exploración de la mucosa oral, observamos la presencia de muguet en 5 (17%) de los
pacientes con xerostomía, frente a ningún paciente en los dos grupos control (p=0.01). De
estos pacientes destaca que sólo uno de ellos era diabético, 4 de ellos presentaron flujo
salival basal de 0 mL y el paciente restante de 0.2 mL, como expresión de xerostomía grave.
Ninguno de los pacientes con muguet seguía tratamiento con corticoides, aunque uno de
ellos estaba en tratamiento con Cloroquina.
Tabla 30. Características generales de los pacientes con xerostomía objetivada y de los grupos control sin xerostomía: Control-1: pacientes con poliartritis. Control-2: sujetos sanos. XEROSTOMÏA NO XEROSTOMÏA
CASO N = 30
CONTROL – 1 n = 22
CONTROL – 2 n = 24
Edad (años): media + DE Varón / Mujer Flujo Salival Basal (mL)* Media + DE Candidiasis oral** Muguet oral***
57 + 16
10% / 90%
0.44 + 0.48
63%
17%
58.9 + 15.3
18% / 82%
4.75 + 2.29
41%
0%
50 + 7.4
25% / 75%
4.38 + 1.78
25%
0%
* p<0.01. ** p=0.01. *** p=0.01 Al analizar los datos respecto a la positividad o negatividad del cultivo oral de Candida
albicans, sólo la presencia de xerostomía objetivada por un flujo salival basal patológico se
asoció de forma significativa (p=0.01). La presencia de diabetes mellitus se objetivó sólo en
119
tres de los pacientes con cultivo positivo y ningún caso en el grupo de cultivo negativo.
Aunque el uso de fármacos con posible acción xerogénica fue mayor en el grupo de cultivo
positivo, tampoco se obtuvo correlación significativa (Tabla 31). Lo mismo ocurre al
analizar la influencia de los tratamientos habitualmente utilizados en pacientes con
poliartritis; aunque el uso de corticoides aparace asociado en 7 de los 12 sujetos con cultivo
positivo, la mayoría como tratamiento combinado con otros fármacos inductores de
remisión. Sin duda en este resultado es muy probable que influya el escaso número de
sujetos analizados.
En la tabla 32, se describen las pautas de tratamiento que seguían los sujetos según el
resultado del cultivo oral.
Tabla 31. Características de los sujetos con cultivo positivo y negativo para Candida albicans en frotis oral. Positivo
n = 34 Negativo
n = 42 P
Edad (años) Varón / Mujer Xerostomía Flujo salival basal (mL) Factores riesgo: • Diabetes mellitus • Corticoides* e Inmunosupresores** • Fármacos xerogénicos***
59 + 14
7 / 27
19 (63%)
2.1 + 2.6
3 (9%)
12 (35%) 5 (15%)
53 + 14
6 / 36
11 (33%)
3.6 + 2.4
0 (0%)
11 (26%) 1 (2%)
NS
NS
0.01
0.01
NS
NS NS
*Deflazacort, Prednisona. **Cloroquina, Metotrexato, Ciclofosfamida (bolus). ***Diuréticos, Ansiolíticos. Tabla 32. Distribución de los fármacos inmunosupresores y corticoides entre los sujetos con cultivo oral positivo y negativo para Candida albicans.
120
Positivo n = 12
Negativo N = 11
• Cloroquina • Metotrexato • Cloroquina + Metotrexato • Deflazacort • Deflazacort + Cloroquina • Deflazacort + Metotrexato • Prednisona + Metotrexato • Prednisona + Ciclofosfamida (bolus)
2 2 1 1 0 2 3 1
1 7 0 0 1 2 0 0
Dosis de fármacos utilizada: Cloroquina: 250 mg/día. Metotrexato: 10-15 mg/semana. Deflazacort: 6-12 mg/día. Prednisona: 7.5-10 mg/día. Bolus Ciclofosfamida: 850 mg.
121
7. DISCUSION 7. DISCUSION El desarrollo de esta tesis se basa en el estudio de diversos aspectos del flujo salival,
122
en un grupo de pacientes con xerostomía, evaluados en una consulta de Reumatología. Que
sepamos hasta la fecha de iniciar este trabajo, es el primero de este tipo llevado a cabo en
nuestro país.
El primer punto a señalar, es que los resultados de este trabajo no pueden ser extrapolables a
la población general, puesto que el estudio se ha realizado en el ámbito de una consulta
especializada, en este caso de Reumatología. Por lo que asumimos un sesgo, al menos en la
selección de los pacientes. No obstante, nuestra muestra sí que puede representar lo que
ocurre en un ámbito similar. Un ejemplo de ello, es que cinco de los pacientes incluidos en
el estudio provienen del Reino Unido. Este dato, creemos que se explica por una de las
características de nuestra área; la presencia de un gran número de habitantes de diferentes
zonas de España y de Europa y por tanto su reflejo en la serie que presentamos.
Por otra parte, el hecho de haberse realizado en la dimensión de un hospital comarcal y que
la especialidad de reumatología se atiende por un facultativo, ha facilitado no sólo la puesta
en marcha, desarrollo y difusión de este estudio, sino que también ha contribuido a que la
muestra obtenida sea homogénea, ya que la evaluación de todos los pacientes que han sido
remitidos a la consulta de Reumatología, han sido valorados por la misma persona.
Hemos estudiado a 117 pacientes de forma consecutiva, que durante la evaluación
clínica presentaban xerostomía, al menos durante el mes anterior a su inclusión en el
estudio. El que se realice el estudio en el ámbito de una consulta de Reumatología explica
los diversos motivos por los que son remitidos estos pacientes. El 37% de los pacientes se
enviaron por presentar dolor articular, acompañado en numerosas ocasiones de la
positividad para el FR o los AAN, considerados de los motivos más frecuentes de enviar
pacientes al reumatólogo. Sin embargo, destaca que algo más de la mitad de los pacientes
(53%), fueron enviados por presentar xerostomía, bien de forma aislada o asociada a
xeroftalmia. El resto de los pacientes se incluyen como miscelánea, dentro del espectro
clínico de la Reumatología.
Sabemos que la xerostomía puede afectar hasta al 30% de la población adulta (22-25). Como
se comentó previamente, existe una visión negativa frecuente de la xerostomía en numerosos
médicos tanto en la evaluación diagnóstica como en las posibilidades terapéuticas. Además
es frecuente que el paciente no lo refiera, a no ser que altere sus actividades cotidianas. Estas
123
circunstancias pueden ser causa de que se inicie la evaluación clínica más tarde y por tanto
el diagnóstico del proceso. La media de edad de nuestros pacientes (59 años), es similar a
otras series. Si bien en nuestra muestra, la mitad de los pacientes se encuentran entre los
mayores de 60 años (52%), el 14% lo componen menores de 40 años, el 34% de los
pacientes entre 40 y 60 años.
El PRIMER OBJETIVO de esta tesis es conocer qué proporción de
pacientes con xerostomía. presentan la prueba del flujo salival basal
disminuido.
A todos los pacientes se les realizó la prueba del flujo salival basal, al menos en dos
ocasiones y en muchos de ellos hasta en cuatro, puesto que a los pacientes con un primer
flujo basal disminuido, se les realizaba una nueva prueba basal, antes de cada prueba de
estimulación con sialogogos, para determinar los cambios en el flujo salival.
Como método de recogida del flujo salival, hemos utilizado el método de salivación, en el
que se recoge saliva pluriglandular sin necesidad de cateterizar las glándulas salivales, según
las indicaciones aceptadas por la mayoría de autores, desde la publicación en 1993 del
estudio Europeo para la clasificación diagnóstica de pacientes con síndrome de Sjögren
(204).
Inicialmente el recipiente para la recogida de la muestra de saliva presentaba problemas:
a) se precisaba que fuera milimetrado, ya que en ocasiones el volumen total de saliva
obtenido era escaso – 0.1, 0.2 mL- y por tanto dificil de medir; b) para depositar la saliva se
necesitaba que el recipiente tuviera el orificio amplio para mayor comodidad para su
manipulación por los pacientes mayores; c) para evitar precisamente la manipulación de la
muestra buscábamos un recipiente de carácter deshechable; d) y de bajo coste. Finalmente,
hemos utilizado para recoger la muestra una jeringa deshechable milimetrada de 2.5 a 5 mL,
de uso habitual en los centros sanitarios, en la que se adaptaba un tapón en el orificio
inferior para evitar pérdida de la muestra y en el orificio superior, tras retirar el émbolo,
aplicábamos un cono de plástico trasparente, quedando la porción ancha del mismo dirigida
hacia el exterior para ir depositando la saliva, que cumple todos los requisitos que
buscábamos (figura 9).
124
El resultado del flujo salival basal ha diferenciado varios grupos de pacientes, que han sido
la base del estudio de esta tesis:
En primer lugar; pacientes (66%) con flujo salival basal disminuido y pacientes con flujo
basal normal (34%).
En segundo lugar, entre los pacientes con flujo salvial basal disminuido; pacientes con
diagnóstico de síndrome de Sjögren y pacientes con xerostomía de causa no filiada.
Al comparar los pacientes con flujo salival disminuido con los pacientes con flujo
salival normal, no detectamos diferencias en cuanto a la distribución por edad y sexo,
aunque el tiempo de evolución de la xerostomía sólo fue significativamente mayor en el
grupo de flujo salival disminuido, considerándolo como un índice de mayor gravedad.
Respecto al resultado de la gammagrafía salival, sí encontramos diferencias. No sólo es
mayor la proporción de resultados normales (56%) o grado I, en el grupo de pacientes con
flujo salival normal, sino que además en este grupo, en ningún caso se obtuvo un reultado
con afectación de grado III o IV, indicando menor gravedad si el flujo salival basal es
normal. En ambos grupos algún paciente no toleró la prueba por síntomas de claustrofobia y
otros se negaron a realizarla por temor a la propia prueba. Por ello es aconsejable antes de
solicitarla explicar en qué consiste la prueba, para evitar ansiedad al paciente y en todo caso
si es preciso administar una dosis de ansiolítico antes de la realización de la misma.
Respecto a la biopsia labial, no hemos encontrado diferencias significativos entre ambos
grupos. Es probable que haya influido el menor número de biopsias realizado en el grupo
con flujo salival normal. En este grupo de pacientes se realizó en el 35% de los pacientes en
el contexto de evaluación diagnóstica, especialmente ante sospecha de SS. Se debe valorar
su indicación, puesto que por sí misma no indica la presencia de xerostomía. Aunque desde
la publicación de los criterios diagnósticos Europeos, nuestro grupo está de acuerdo con
otros autores que piensan que la biopsia labial no es imprescindible para el diagnóstico de
SS (49, 51), tiene su indicación ante situaciones de duda diagnóstica o para su
corroboración. Otro apoyo en este sentido, es la posibilidad de efectos secundarios, como las
molestias locales y alteraciones de la sensibilidad local, en algún caso muy prolongadas.
125
Aunque parezcan leves, resultan muy desagradables para el paciente. En nuestra serie han
alcanzado alrededor del 10% de los pacientes, que por otra parte creemos ha sido excesivo.
Ademas cabe la posibilidad, si la técnica no es correcta, de obtener muestra inadecuada e
incluso sin glándulas, para su estudio. Por tanto insistimos en que la biopsia labial es una
técnica invasiva no exenta de complicaciones locales que no es imprescindible para la
evaluación de los pacientes con xerostomía.
El estudio de anticuerpos refleja el número de pacientes que se diagnosticaron de SS en el
grupo de pacientes con flujo salival disminuido. Sólo en la positividad del FR hemos
encontrado diferencias. No obstante, llama la atención, que en todos los pacientes del grupo
de flujo salival normal en los que se detectaron anticuerpos (60%), encontramos AAN
positivos, aunque habitualmente a títulos bajos (1/80, 1/160). Este hecho no puede
explicarse simplemente por la edad, puesto que es similar entre ambos grupos y por tanto le
resta importancia su presencia, al menos a título bajo, en los pacientes con xerostomía.
El diagnóstico de SS fue otro de los datos significativos, con un 70% de los pacientes del
grupo con flujo salival disminuido, que además la mitad de ellos cumplían 5 o 6 criterios
diagnósticos. A diferencia del grupo con flujo salival normal, en el que el 25% de los
pacientes fueron diagnosticados de SS, la mayoría con 4 criterios y con escasa presencia de
anticuerpos característicos – anti-Ro/SSA, anti-La/SSB-, indicando menor gravedad de la
enfermedad.
Al comparar los pacientes con flujo salival disminuido entre sí, aunque el resultado
en el propio flujo salival es similar, hay datos que demuestran que los pacientes con
xerostomía y diagnóstico de SS, presentan xerostomía de mayor gravedad:
En este grupo se obtuvo en el 54% de los pacientes un flujo salival basal menor de 0.5 mL,
siendo en la mitad de estos de 0 mL, en cambio sólo uno de los pacientes del grupo de
xerostomía de causa no filiada, obtuvo un flujo salival de 0 mL.
En el resto de parámetros estudiados, los pacientes diagnosticados de SS mostraron de forma
significativa: mayor tiempo de evolución de la xerostomía, un grado mayor de afectación en
el resultado de la gammagrafía salival, mayor frecuencia de anticuerpos y peor resultado en
126
la prueba de Schirmer ocular.
Por tanto, En nuestra serie, cabe destacar que la prevalencia del flujo salival
basal disminuido en pacientes con xerostomía es del 66%. y el flujo salival
basal disminuido se ha correlacionado con:
(1) Mayor tiempo de evolución de la xerostomía.
(2) Resultado de la gammagrafía salivar en grado avanzado (III y IV).
(3) Factor Reumatoide positivo.
(4) Peor resultado en la prueba de Schirmer ocular.
(5) Diagnóstico de Síndrome de Sjögren.
Para comparar nuestros resultados con otros autores, nos hemos encontrado con
dificultades. Los resultados de la biopsia labial y gammagrafía salival, son utilizados de
forma habitual en el estudio de pacientes con xerostomía. En cambio la realización del flujo
salival no se contempla en muchos de ellos.
En la mayoría de los estudios, la metodología y la forma de recoger el flujo salival varia, lo
que dificulta el análisis de los resultados. Algunos autores miden sólo saliva parcial,
parotídea y/o submandibular, obtenida por canalización de las glándulas (6, 19 , 33, 55, 228,
229), con los problemas técnicos potenciales o la incomodidad para el paciente, ya
comentados en la introducción. Otros grupos, -como nuestro estudio-, utilizan saliva
completa, depositándola mediante salivación en un recipìente. (24, 25, 204, 230-233).
En los últimos años se ha investigado en la población general, la asociación entre la
xerostomía subjetiva y el resultado del flujo salival basal, con resultados dispares:
En algunos estudios no se demuestra asociación:
127
Ship (6), no encontró asociación, entre el flujo salival parotídeo y submandibular basal y
estimulado con ácido cítrico, en 102 sujetos sanos, que no recibían tratamiento
farmacológico.
Tampoco Fox (33) al analizar a 100 pacientes en una consulta de Estomatología que acuden
por xerostomía, encontraron diferencias. No obstante, cerca de la mitad de los sujetos
presentaban flujo basal de 0 mL, lo que apunta a que puede existir sesgo en su selección, por
ser una consulta especializada. Aunque tendría interes, no se describe el diagnóstico final de
estos pacientes.
Sin embargo, en dos estudios, sí se encuentra asociación entre xerostomía y el resultado del
flujo salival:
Hay (24) estudia a 341 sujetos seleccionados de forma randomizada. Encontraron
asociación, entre los síntomas de sequedad oral (29%), utilizados por el grupo de
clasificación Europeo (204), y el flujo salival basal. Aunque la asociación mayor se encontró
entre los sujetos más jovenes (menores de 55 años), en el 12% de los participantes, se
obtuvo un flujo salival basal disminuido. Tampoco en este caso se indica la causa final de la
xerostomía.
Sreebny (23) estudia a 529 sujetos que acuden a un centro de salud. Detecta xerostomía en el
29% de los sujetos, con predominio en mujeres y en mayores de 55 años. Sin embargo, el
33% de los sujetos con xerostomía, se encuentran en el grupo de 18 a 34 años. En el 54% de
sujetos con xerostomía, se obtuvo el flujo salival basal disminuido (de 0 mL en el 13% ), un
resultado muy similar a nuestra serie, pero en una publicación posterior, se demostró que el
69% de estos pacientes seguían tratamientos con fármacos con acción xerogénica.
En los pacientes con SS, la xerostomía es la queja más frecuente, superando el 90% de los
casos (204, 232). En este grupo, ademas de los distintos métodos utilizados para la recogida
del flujo salival, nos encontramos que no en todos los estudios han seguido los mismos
criterios para el diagnóstico de SS, aunque este aspecto ha disminuido desde 1993, al
publicarse los criterios Europeos.
Otro aspecto de interés en este grupo es la elevada frecuencia de flujo saliva basal de 0 mL.
Este hecho puede explicarse por la afectación de las glándulas submandibulares, ya que
128
sabemos que éstas glándulas se encargan mayoritariamente de mantener la humedad bucal
en las situaciones de reposo o de ausencia de estímulo, mediante la secreción de las mucinas,
y no son las encargadas de aportar la mayor parte del volumen salival. Por lo que el impacto
de la lesión precoz de estas glándulas sería mayor, en pacientes con SS. En nuestra serie, en
el 28% de los pacientes con SS, hemos obtenido un flujo basal de 0 mL, en todo caso
intermedio respecto a otras series, en las que vemos a continuación, existe gran variación:
Sreebny (23):
Speight (231):
Skoupouli (229):
Tesis actual:
Vitali (204):
Ludstrom (232):
Atkinson (228):
13%
8%
24%
28%
75%
75%
90%
En la mayoría de los estudios se encuentra relación entre la xerostomía y el flujo salival
basal (55, 204, 228, 229, 231, 232).
Para evitar confusión y un mejor análisis de los resultados, sería aconsejable en esta clase de
estudios que se reflejara la presencia de factores que se conoce que pueden influir en los
resultados del flujo salival, como la utilización de fármacos o enfermedades que puedan
afectar la función glandular, para un mejor análisis de los resultados.
El SEGUNDO OBJETIVO es conocer qué proporción de enfermedad
autoinmune se asocia con mayor frecuencia en los pacientes con xerostomía y el flujo
salival basal disminuido.
Tras completar el estudio clínico de enfermedad autoinmune, el 70% de los
pacientes con flujo salival basal disminuido fueron diagnosticados de SS. La
mayoría de ellos (87%), correspondían a SS de tipo primario y el resto era secundarios,
principalmente a artritis reumatoide, aunque en todos ellos se cumplían al menos 4 de los
criterios diagnósticos Europeos. El número de pacientes con SS y flujo salival basal
disminuido en las series publicadas es similar, aunque encontramos variaciones, como se
129
señala a continuación:
Speight (231):
Vitali (230):
Skoupuli (229):
Pennec (55):
Tesis actual:
Atkinson (228):
Ludstrom (232):
52%
65%
67%
68%
70%
89%
100%
No hay datos publicados, acerca del número de pacientes con SS, que se atienden en una
consulta de Reumatología general, es decir, que incluya el espectro completo de la
Reumatología. En nuestro caso, el 2% de los pacientes evaluados en la consulta de
Reumatología desde su inicio en 1993, han sido diagnosticados de SS. En este hecho
pueden haber influido algunas circunstancias:
1. El propio síndrome de Sjögren es una enfermedad frecuente, que utilizando los criterios
de clasificación Europeos (204), puede afectar hasta el 4% de la población general (24,
25).
2. La información en forma de sesiones clínicas y la discusión de casos clínicos concretos,
junto con el ámbito del estudio en un Hospital comarcal con un único especialista de
Reumatología, hace que se puedan concentrar los probables casos en Reumatología,
incluyendo los pacientes remitidos desde otros servicios como Oftalmología, ORL o
Medicina Interna.
3. La presencia de los Médicos Residentes de Medicina Familiar, que recorren los distintos
servicios del hospital (incluida la sección de Reumatología), y que posteriormente
permanecen en los centros de salud, aumenta el conocimiento de esta enfermedad y de
sus posibilidades diagnósticas y terapéuticas.
Todo ello, puede que haya facilitado la información al conjunto del área y la concentración
de los pacientes con SS. Una idea de este comentario es que tres de los pacientes, fueron
remitidos desde el Servicio de Urgencias del Hospital con sospecha de SS por presentar
130
clínica de xerostomía predominante dentro de un contexto clínico de enfermedad sistémica.
Las características clínicas, analíticas e inmunológicas de los pacientes con SS, varían de
unas series a otras, sobre todo si tenemos en cuenta que no siempre se han seguido los
mismos criterios para el diagnóstico a lo largo de los últimos años.
Respecto a nuestros pacientes con SSp, los datos de edad, predominio en mujeres, tiempo de
evolución, así como manifestaciones clínicas, analíticas e inmunológicas, podemos afirmar
que en general, son similares a las descritas en otras series (56, 57, 98, 102, 103). Sin
embargo, en nuestros pacientes destacamos por su alta frecuencia la presencia de leucopenia
(21%) con linfopenia en el 55% respecto a otras series generales. La frecuencia de
trombopenia ha sido escasa (11%) y siempre leve, por encima de 100.000 plaquetas. La
presencia de anticuerpos anticardiolipina ha sido escasa (4%), que contrasta
con la elevada presencia (38%) detectada en la serie reciente de Davidson (57).
Por otra parte, queremos resaltar la existencia de un patrón ya referido en otras series, como
es la presencia de VSG elevada (en nuestro caso mayor de 40 mm) con PCR normal (98), en
nuestra serie del 32%, probablemente relacionado con la presencia, con una frecuencia
similar, de hipergammaglobulinemia. Este patrón es interesante en una consulta de
Reumatología, puesto que un número importante de pacientes son remitidos por una VSG
elevada. Si pensamos en otras situaciones o enfermedades sistémicas frecuentes como la
mayoría de las colagenopatías, la elevación de la VSG suele acompañarse también de la
elevación de la PCR, por ejemplo; AR u otras artropatías inflamatorias, Vasculitis, etc.
Quizás este patrón alcanza mayor valor clínico en los casos en los que no observamos
inflamación articular en la exploración.
No obstante, este patrón podría cumplirse en los pacientes con LES, con los que es obligado
siempre realizar el diagnóstico diferencial al evaluar pacientes con SS, dadas sus
características comunes, hasta el punto, en ocasiones, de no poder diferenciarlos claramente
(síndromes de solapamiento).
Un aspecto de interés, pero que escapa a los objetivos de esta tesis, es evaluar la
evolución del grupo de 23 pacientes con flujo salival disminuido con xerostomía de causa no
filiada.
El 48% de ellos cumplen al menos 3 criterios diagnósticos de SS y se podrían clasificar
131
como SS posible. Este subgrupo puede ser de interés para conocer si en el futuro,
evolucionan a alguna enfermedad autoinmune concreta. En la actualidad, el estudio
evolutivo de los pacientes con SSp es de gran interés para conocer las características que
ayuden a detectar posibles complicaciones sistémicas o no, como el linfoma (57).
Diversos autores apuntan a la existencia de varios tipos de pacientes; por un lado los que
sólo presentan manifestaciones de sequedad ocular y/o bucal sin detectar anticuerpos, con
predominio en ancianos, que algunos autores como Fox (210) no aceptan como integrantes
del síndrome de Sjögren; y por otro lado los pacientes con inmunología positiva,
especialmente la presencia de anticuerpos anti-Ro/SSA o anti-La/SSB. De hecho en las
últimas revisiones del grupo de clasificiación Europeo, se insiste en la necesidad de la
presencia de estos anticuerpos (234), para el diagnóstico de SSp.
Aunque no es objetivo de esta tesis un punto de interés futuro será conocer la evolución, en
los diversos aspectos, de nuestros pacientes con SSp. Hasta el momento, ningún paciente
con SSp de nuestra serie ha presentado evolución a proceso linfoproliferativo, aunque en
uno de ellos recientemente se diagnosticó un adenocarcinoma de estómago. Dos pacientes
han fallecido; una de ellas por complicaciones de insuficiencia cardíaca grave y otra
paciente por complicaciones de hepatopatía crónica.
El TERCER OBJETIVO de esta tesis consiste en conocer la respuesta
del flujo salival y por tanto de la reserva salival, al estímulo con diversos
sialogogos.
El concepto de reserva salival es funcional, indica la capacidad de las glándulas
salivales, en condiciones normales, para responder, incrementando el flujo salival, ante las
diversas necesidades de los sujetos. En este caso, dependerá no sólo del tipo de estímulo
sino también del grado de afectación o de lesión de las glándulas parótidas, puesto que
sabemos que son las que aportan la mayor parte del volumen salival, especialmente el
estimulado. El estudio y conocimiento de la reserva glandular es de interés, puesto que nos
ayudará en el diagnóstico de xerostomía en las situaciones en las que existe insuficiencia
glandular para responder a estímulos. Pero quizás más importante, en el aspecto terapéutico,
puesto que puede servir de instrumento para decidir a quién y con qué se va a tratar a los
132
pacientes, según disponga de dicha reserva.
El flujo salival estimulado se realiza en la mayoría de los estudios utilizando como
sialogogo, solución de ácido cítrico al 2% (6, 16, 33, 229). En la actualidad su uso ha
decaido fuera del ámbito de la investigación, probablemente en relación con la gran
variabilidad individual en la respuesta y los malos resultados obtenidos en el estudio
Europeo para el diagnóstico de SS.
Diversos estudios han evaluado el flujo salivar estimulado con fármacos sialogogos,
fundamentalmente con fines terapéuticos; Anetholetrithione (ANTT) y Pilocarpina, con
resultados variables y en algunos casos contradictorios;
En nuestra serie hemos evaluado la respuesta del flujo salivar a la administración, de
forma aislada o en combinación, de 5 mg de pilocarpina y de 50 mg de ANTT en dosis
única, en pacientes en los que se obtuvo, al menos en dos ocasiones, la prueba del flujo
salivar no estimulado patológico. A diferencia de otros autores, no hemos incluido placebo.
Aunque algunos pacientes seguían tratamiento con algún fármaco con posible acción
xerogénica, se suspendieron previo a la realización de las pruebas. Por otra parte, ninguno
de los pacientes había recibido radioterapia cervical con anterioridad al estudio.
Se reconoce desde hace tiempo la utilidad de la Pilocarpina en la estimulación
de la glándula salival, aunque con gran variabilidad individual tanto en la respuesta como en
la dosis necesaria (92, 235).
Se ha utilizado con buen resultado en el tratamiento de la xerostomía relacionada con la
radiación en tumores de cabeza y cuello (93, 236) y con el uso de fármacos con acción
xerogénica (94).
En el grupo de 69 pacientes (72% diagnosticados de SS) a los que administramos
PILOCARPINA, en el 59%, se normalizó el flujo salival (> 1.5 mL), a partir de la primera
hora de su administración, con incrementos significativos de la secreción salivar durante las
3 horas que se realizaba el estudio. Este resultado no mostró diferencias entre los dos grupos
de pacientes con xerostomía: pacientes diagnosticados de SS y pacientes con xerostomía de
causa no filiada. Sin embargo, tres de los pacientes partían de un flujo salival basal de 0 mL.
133
Todos ellos pertenecían al grupo de xerostomía de causa no filiada.
Entre los 28 pacientes en los que no se normalizó el flujo salival tras administrar
pilocarpina, resalta que en 46% de ellos – todos diagnosticados de SS -, el flujo salival basal
y el estimulado obtenido a la hora fue de 0 ml. Este dato señala por un lado la gravedad de la
xerostomía y por otro la ausencia de reserva funcional glandular, de mayor intensidad en el
grupo de pacientes diagnosticados de SS. En el resto existía cierta reserva glandular,
obteniendo flujos salivales, aunque inferiores a la normalidad.
Las características generales de nuestros pacientes y los resultados, coinciden con las series
publicadas, demostrando incrementos significativos del flujo salival tras
administrar 5 mg de pilocarpina. En la mayor parte de estos trabajos participan un
número de pacientes variable: entre 6 a 31 pacientes. Aunque gran parte son pacientes
diagnosticados de SS (95-97, 235, 237), se incluyen pacientes con xerostomía de causa no
filiada (95), pacientes que han recibido radioterapia cervical (93, 96, 2 35, 236) o que
siguen tratamiento con fármacos xerogénicos (94, 235).
Sin embargo, el estudio más importante que utiliza pilocarpina en pacientes con xerostomía
se ha publicado recientemente (97). Se trata de un estudio multicéntrico, randomizado,
controlado con placebo, utilizando pilocarpina, en 373 pacientes, diagnosticados de SS con
xerostomía. Sólo a los pacientes que demostraban mantener flujo salival residual – es decir,
se rechazaron los pacientes con flujo salival basal de 0 mL – se les administró pilocarpina
oral (2.5 mg o 5 mgs) o placebo. Exclusivamente los pacientes que recibieron 5 mg de
pilocarpina aumentaron de forma significativa el resultado del flujo salival. De nuevo este
trabajo apoya la idea de que los pacientes con xerostomía, que dispongan de reserva salival,
podrán beneficiarse de tratamientos como la pilocarpina.
Aunque la pilocarpina es conocida desde hace siglos, su uso decayó por los efectos
secundarios en relación muy probablemente por las altas dosis utilizadas. Con la dosis de 5
mg, utilizada en la mayoría de estudios, la frecuencia efectos secundarios es variable; en
nuestros pacientes (11%), fue paradójicamente inferior a la del grupo control (28%) y
también como se señala a continuación, a la reseñada en los estudios comentados:
Tesis actual: 11%
134
Rhodus (237):
Fox (95):
Vivino (97):
Fox (96):
22%
33%
43%
84%
Sin embargo, es muy probable que se deba a que en nuestro caso los pacientes reciben una
única dosis de pilocarpina y en la mayoría de los estudios anteriores se realiza tras la toma
del fármaco durante algunas semanas e incluso meses. En todo caso, con 5 mg, los efectos
secundarios suelen ser precoces, con aparición durante la primera hora, de intensidad leve,
predominado los efectos colinérgicos (sudoración, escalofrios, nauseas, etc) y en ningún
caso fue motivo de abandono del estudio. No obstante, aunque el aumento de la dosis puede
incrementar el estímulo glandular, esto lleva consigo el aumento del número y la intensidad
de los efectos secundarios no siendo tolerado por la mayoría de los pacientes. De hecho, en
seis de los pacientes sin respuesta a 5 mg de pilocarpina, intentamos superar esta dosis, pero
todos los pacientes presentaron efectos secundarios, del mismo tipo a los comentados con
anterioridad. Ademas, como en otros estudios (95, 96), con esta dosis de pilocarpina
tampoco hemos encontrado diferencias a los largo de la prueba, respecto a los resultados de
tensión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca y PR del ECG.
Los resultados en el flujo salival tras administrar ANTT, en nuestros pacientes
han sido negativos; no hemos obtenido incrementos significativos en el flujo
salival. Este resultado se mantiene al comparar los dos grupos de pacientes con xerostomía
y flujo salival basal disminuido: pacientes diagnosticados de SS y pacientes con xerostomía
de causa no filiada. Sólo tres de los pacientes normalizaron el flujo salival en la primera
hora tras el estímulo.
Inicialmente, las series publicadas que han evaluado al ANTT como sialogogo, obtienen
buen resultado, si bien incluyen pacientes con xerostomía secundaria al uso de fármacos con
acción xerogénica; psicotropos (238) o antihipertensivos (239) y en pacientes que habían
recibido radioterapia por tumores de cabeza y cuello (240). Sin embargo, se han comunicado
sólo dos estudios que analizen su efecto en pacientes con SS, con resultados contradictorios:
Epstein (241) obtuvo incrementos significativos del flujo salival tras tratamiento con ANTT.
135
Sin embargo, se habían incluido pacientes sin xerostomía y con flujo basal normal, que
dificulta el análisis de sus resultados. Por otra parte, Schiødt (242), no encontró diferencias
al administrar 25 mg cada 8 horas de ANTT a 14 pacientes diagnosticados de SSp y
xerostomía.
La presencia de efectos secundarios con ANTT en nuestros pacientes, fue muy inferior
(3.5%) a la reseñada en los estudios anteriores, a pesar de recibir nuestros pacientes el doble
de milígramos por tableta (50 mg):
Tesis actual:
Dubreuil (240):
Epstein (241):
Schiodt (242):
3.5%
8%
22%
44%
Es también muy probable que esté relacionado con que en nuestro caso, la evaluación se
realiza tras la administración de una única dosis del fármaco y en los trabajas publicados, se
realiza tras la administración diaria de varias dosis durante algunas semanas.
El mecanismo de acción del ANTT se desconoce, aunque algunos autores indican que puede
incrementar el número de receptores muscarínicos en la glándula salival y por ello, la
administración de una dosis aislada no podría provocar la estimulación de la secreción
salival y sí su uso prolongado (243).
Como ocurre en otros procesos, es práctica habitual la asociación y combinación de
fármacos con objeto de intentar obtener una mayor respuesta terapéutica (pensemos en el
abordaje actual del tratamiento de la hipertensión arterial o de la propia artritis reumatoide).
Por ello decidimos evaluar la respuesta del flujo salival en 53 pacientes, con la
administración conjunta de ANTT y PILOCARPINA a las mismas dosis descritas
anteriormente.
Obtuvimos incrementos significativos durante las tres horas posteriores a la
toma conjunta de ambos fármacos, de manera muy semejante al resultado tras la
136
administración de una única dosis de pilocarpina.
En el 62% de los pacientes se normalizó el resultado del flujo salival a partir de la primera
hora de su administración, con incrementos significativos de la secreción salivar durante las
3 horas que se realizaba el estudio. Este resultado no mostró diferencias entre los dos grupos
de pacientes con xerostomía: pacientes diagnosticados de SS y pacientes con xerostomía de
causa no filiada. Sin embargo, tres de los pacientes partían de un flujo salival basal de 0 mL:
dos de ellos estaban diagnosticados de SS y el paciente restante, pertenecia al grupo de
xerostomía de causa no filiada.
En el grupo de 21 pacientes que no lograron normalizar el flujo salival tras administrar
pilocarpina y ANTT, el 50% de ellos – todos diagnosticados de SS -, el flujo salival basal y
el estimulado obtenido a la hora fue de 0 ml. Este dato de nuevo indica la gravedad de la
xerostomía y la ausencia de reserva funcional glandular, de mayor intensidad en el grupo de
pacientes diagnosticados de SS.
Respecto a si la utilización conjunta de estos sialogogos incrementaba el núemro de efectos
secundarios, obtuvimos un nivel igual (11%) a los obtenidos al administrar pilocarpina de
forma aislada (11.5%), indicando que el asociar ANTT a pilocarpina no aumenta la
posibilidad de efectos secundarios. Al menos en administración en dosis única de ambos.
Al revisar la literatura no hemos encontrado estudios que evaluen el efecto combinado de
pilocarpina y ANTT en pacientes con SS. Sólo en el trabajo de Epstein (244), valoró el
tratamineto combinado, en 9 pacientes con xerostomía, despues de recibir radioterapia
cervical. Tras administrar ANTT durante una semana y añadir pilocarpina (1 mg cada 6
horas), encontraron incremento significativo del flujo salival, basal y tras el estímulo
mecánico con parafina. El 78% de los pacientes mejoró de forma subjetiva. Los efectos
secundarios afectó al 44%, aunque solo el 11% se correspondía con pilocarpina.
Llama la atención la dosis baja de pilocarpina utilizada en este estudio y la respuesta
obtenida, ya que en nuestros pacientes que respondían a la dosis de 5 mg de pilocarpina,
generalmente no obteníamos respuesta por debajo de la misma. Por otra parte, a diferencia
de los pacientes con SS, se acepta que tras la radioterapia con el tiempo se puede recuperar o
mejorar cierto grado de función de la glándula salivar; y en el estudio de Epstein el tiempo
137
medio despues de la administración de la radioterapia era de 18 meses, que se considera
suficiente para una posible recuperación. Este hecho diferenciaría lo que ocurre en los casos
de infiltración glandular como el SS, que aunque puede fluctuar en los casos moderados
dependiendo de la existencia de cierta reserva glandular, no suele haber recuperación de la
función glandular en los pacientes con afectación glandular grave (208).
Al comparar los resultados entre los sialogogos se observan resultados relevantes: hemos
obtenido incrementos significativos del flujo salival con pilocarpina sóla o combinada con
ANTT, frente ANTT. Sin embargo, no hemos detectado diferencias al comparar los
resultados del flujo salival al utilizar pilocarpina aislada frente a la combinación de
pilocarpina con ANTT. Todo ello señala que el ANTT, al menos como dosis aislada, ha
actuado como placebo, no provocando más incrementos en la secreción salivar al asociarlo a
pilocarpina.
Un aspecto relevante ha sido también conocer, en los pacientes con flujo salival
disminuido la respuesta subjetiva mediante escala visual análoga, al administrar
estos sialogogos.
En nuestra serie hemos encontrado incrementos significativos de mejoría subjetiva en la
sensación de humedad bucal, medida con escala visual, tanto con PILOCARPINA como con
ANTT, de forma aislada o en combinación, en todos los grupos los pacientes,. El incremento
siempre en mucha menor medida si habían recibido ANTT de forma aislada.
Sin embargo, no nos parece sorprendente esta respuesta subjetiva. Se ha de tener en cuenta,
que muchos de estos pacientes no habían recibido tratamiento alguno acerca de su
xerostomía ni habían sido valorados por este motivo con antrerioridad. Ademas un
porcentaje importante de ellos presentaban cifras de secreción salivar basal escasa; en el
grupo de pacientes con SS, 15 de ellos presentaban flujo salival basal de 0 mL. Por tanto,
incluso leves incrementos en la sensación de humedad en la boca aunque no vayan
acompañados de incrementos en el volumen salivar final postestímulo, pueden provocar una
respuesta positiva por parte del paciente.
Al revisar la literatura, el estudio de Lundström (232) en pacientes con SSp y xerostomía
138
obtuvo asociación entre el flujo salival basal con los resultados de una escala visual análoga
(EVA) de xerostomía. Por el contrario, no encontraron entre los resultados de EVA de
xerostomía y el resultado del flujo salival estimulado con parafina. Cabe destacar en esta
serie, que la mayoría de los pacientes (75%) partían de un flujo salival basal de 0 mL, por
tanto es muy probable que se trate de pacientes con afectación glandular grave y pro tanto
con escasa reserva salival. Por otra parte, al utilizar como parámetro de la escala visual
xerostomía, es muy probable que con el flujo salival de partida tan bajo en gran número de
pacientes, un estímulo mecánico como la parafina no mejore en gran medida los síntomas de
xerostomía. A diferencia del estímulo mecánico, en el estímulo con pilocarpina el paciente
no tiene que realizar nada y sólo esperar si nota mejoría.
No obstante, es al comparar el resultado entre los propios fármacos cuando sí obtuvimos
diferencias; específicamente con PILOCARPINA o PILOCARPINA + ANTT frente a
ANTT. Demostrándose de nuevo la mayor respuesta al estímulo con PILOCARPINA frente
a ANTT, también de forma subjetiva, no aportando mayor eficacia la asociación de
PILOCARPINA con ANTT.
Por tanto, si tenemos en cuenta lo comentado al inicio de este apartado, acerca del interés en
la reserva glandular, la PRUEBA DE ESTIMULACION SALIVAL CON PILOCARPINA,
podría ser uno de los instrumentos a utilizar para su estudio y conocimiento. Con la ventaja
de ser una técnica, fácil de realizar en cualquier consulta en alrededor de 90 minutos, de bajo
coste y con apenas efectos secundarios. En nuestra experiencia, incluso posterior a la
finalización de esta tesis, podemos afirmar que tras haber realizado más de 100 pruebas,
nunca hemos tenido complicaciones lo suficientemente importantes que requirieran atropina.
Por tanto, la PILOCARPINA incrementa de forma subjetiva y objetiva el flujo
salival. La respuesta del flujo salival a pilocarpina, es decir la reserva glandular salival,
podría se de utilidad en diferentes aspectos:
1. Indicarnos qué pacientes con xerostomía se beneficiriarían como
tratamiento de la misma.
2. Controlar la respuesta del propio tratamiento a lo largo del tiempo.
139
3. Servir de referencia para el uso de otras sutancias sialogogas.
4. Valorar la reserva funcional de las glándulas salivales y por tanto la
gravedad de la propia xerostomía.
Con el CUARTO OBJETIVO de esta tesis tratamos de evaluar la correlación entre los resultados del flujo salival basal y estimulado con pilocarpina respecto a los resultados de la gammagrafía salival. La gammagrafía salival es un procedimiento útil para el estudio de las glándulas salivales y
de sus alteraciones. Hasta los años setenta se había investigado para su aplicación en el
diagnóstico de procesos inflamatorios y tumores de las glándulas salivales, pero sólo de
forma ocasional se había realizado en pacientes con SS (245), aunque con frecuencia sin
referencia con el flujo salival (246). Incluso recientemente en el estudio publicado por Coll
(51), donde se señala a la gammagrafía salival como técnica con excelente especificidad
para el diagnóstico de SS, no se la compara con el resultado del flujo salival. No obstante, el
uso de la gammagrafía salival se ha hecho común en la evaluación de los pacientes con
xerostomía y puesto que es una prueba dinámica que abarca las distintas fases de la
fisiología glandular, se le considera patrón de referencia de la función glandular.
En nuestra serie, hemos obtenido asociación entre el resultado de la
gammagrafía salival y el flujo salival basal y el flujo salival estimulado con
PILOCARPINA, en pacientes con xerostomía.
El análisis de los resultados en el grupo de pacientes con gammagrafía salival normal
(I) o con afectación de grado leve (II) y el flujo salival basal, ofrece datos de interés.
Si bien el flujo salival basal medio es normal, hemos encontrado una alta proporción de
pacientes con flujo salival basal disminuido en estos grupos: 55.5% para el grado I y 70%
para el grado II. Quizás el resultado de la mediana del flujo salival, explica mejor este
140
resultado: se encuentra en el límite de la normalidad (1.5 mL) en el grado I y discretamente
descendida (1.2 mL) para el grado II de la gammagrafía salival.
No ocurre así en el grupo de pacientes con grados de gammagrafía salival más avanzados
(III y IV), pues todos los pacientes presentaban un resultado de flujo salival basal
disminuido, con cifras de flujo salival medio claramente bajas; 0.33 y 0.08 mL
respectivamente.
Por tanto, estos datos indican que un resultado en el flujo salival basal disminuido
no permite discriminar entre un resultado normal o patológico de la
gammagrafía salival. En cambio, el resultado normal en el flujo salival basal
se correlaciona con un grado I o II de la gammagrafía salival que indica función
normal o disfunción leve glandular.
Sin embargo, es el resultado del flujo salival estimulado con pilocarpina y
el resultado de la gammagrafía salival, lo más relevante del estudio.
Hasta el momento, la mayoría de los estudios utilizan ácido cítrico o parafina para la prueba
de flujo salival estimulado, siendo nuestro estudio el único en utilizar pilocarpina y
compararlo con el resultado de la gammagrafía salival. Sin embargo, para el estudio de la
fase secretora de la gammagrafía salival, nuestro grupo ha utilizado ácido cítrico, como en la
mayoría de los estudios. Sólo en el estudio de Arrago (247),utilizaron pilocarpina (a dosis de
1 mg subcutáneo), con el objetivo de intentar disminuir el tiempo de la prueba.
De los pacientes con flujo salival basal disminuido y resultados de la gammagrafía salival
grado I (normal) o grado II (leve), a los que se realizó la prueba del flujo salival estimulado,
el 87% respondieron al estímulo con pilocarpina, normalizando el flujo salival.. De estos, el
61% de los pacientes estaban diagnosticados de SS.
En cambio en el grupo de pacientes con mayor grado de afectación en la gammagrafía
salival (III, IV), sólo el 17% de los pacientes respondieron al estímulo con pilocarpina y
normalizaron el flujo salival. Todos ellos diagnosticados de SS. La probabilidad de que un
paciente con flujo salival estimulado disminuido presente un grado patológico (II-IV) de la
gammagrafía salival fue del 96%.
141
Por tanto, ante un paciente con la prueba del flujo salival basal disminuido, si
no responde al estímulo con pilocarpina, lo más probable será encontrar un
grado de afectación avanzada (III o IV) en la gammagrafía salival.
Si bien se ha publicado extensamente sobre la utilización de la gamagrafía salival, sólo
algunos estudios la comparan con el resultado de la prueba del flujo salival basal (41, 55,
248) y/o estimulado (41, 248, 249). En todos ellos se observó asociación entre el flujo
salival y el resultado dela gammagrafía salival, realizando el estudio en pacientes
diagnosticados de SS. Aunque en el estudio Europeo realizado para el diagnóstico del SS
(204) no se comparan la gammagrafía salival con el flujo salival, obtuvieron asociación
entre el flujo salival basal y la gammagrafía salival pero no con el flujo estimulado con
parafina. Sin embargo, a diferencia de nuestra serie, en estos estudios no se refleja el grado
resultante de la gammagrafía salival y el volumen del flujo salival obtenido, lo que dificulta
la comparación de los resultados entre series similares.
Al comparar nuestros datos de sensibilidad y especificidad del flujo salival
basal y estimulado respecto de otras series, hemos encontrados resultados dispares y
contradictorios (Tabla 33).
Tabla 33. Comparación entre diversas series en la sensibilidad y especificidad respecto del flujo salival basal, estimulado y gammagrafía salival.
Flujo salival Basal
S/E (%)
Flujo salival estimulado
S/E (%)
Gammagrafía salival
S/E (%)
Arrago (1987) Atkinsson (1990) Coll (1992)
NR
NR
NR
NR
87.5 / 100*
NR
95.5 / 50
NR
65 / 100
142
Speight (1992) Vitali (1993) Pennec (1993) Vitali (1994) Tesis actual (1998) Tesis actual (1998)
52 / 92
66.5 / 86.1
64 / 81
56.1 / 80.7
84.3 / 56.6
82 / 45
NR
64.7 / 60.1**
NR
66.4 / 56.4**
-
47 / 93***
NR
79.6 / 86
71 / 75
87.2 / 79
-
NR
S: sensibilidad. E: especificidad. NR: no realizado Sensibilidad y especificidad para diagnóstico de SS. Sensibilidad y especificidad para diagnóstico de xerostomía objetiva. * Flujo salival estimulado con ácido cítrico. ** Flujo salival estimulado con parafina. *** Flujo salival estimulado con pilocarpina. En nuestro caso, el flujo salival basal se comporta como una técnica sensible (82%) aunque
con escasa especificidad (45%) para el diagnóstico de xerostomía, al contrario que en el
resto de las series comentadas, en las que la Sensibilidad varía entre el 52% (231) al 66% del
grupo Europeo (204), y la Especificidad entre el 81% (55,230) y el 92% (231).
Sin embargo, respecto al flujo salival estimulado, nuestra serie es la única que utiliza
pilocarpina como sialogogo y se ha comportado a la inversa; como una técnica poco
sensible (47%) pero con alta especificidad (93%) para la demostración de xerostomía. De
nuevo el comportamiento es inverso a la mayoría de los autores comentados. Sólo en el
estudio de Atkinson (228), se obtienen cifras similares para el flujo estimulado (S: 87.5%, E:
100%), aunque se trata de la glándula submandibular y obteniendo el flujo mediante
cateterización glandular.
En un principio pensamos que esta disparidad era debido a que en nuestro estudio se
correlacionaba la presencia de xerostomía objetivada por un flujo salival dsiminuido, con el
resultado de la gammagrafía salival y en el resto de grupos el resultado tiene que ver con la
sensibilidad y especificidad de la técnica para el diagnóstico de SS y no con una técnica
aislada.
143
Sin embargo, al relacionar nuestros datos para el diagnóstico de SS en el que los grados I y
II se compararían con los grados más avanzados o característicos del SS (grados III y IV),
incluso la Sensibilidad (100%) para el flujo basal y la Especificidad para el flujo estimulado
eran todavía mejores, que las series reseadas.
Es probable que tenga interés el hecho de que todos los pacientes para entrar en nuestro
estudio presentaban xerostomía y ese dato no lo presentan todos los trabajos publicados.
Como ya se ha comentado, ninguna técnica de forma aislada es suficiente para considerarla
como diagnóstica para el SS, incluyendo a la biopsia labial, que en series amplias la
sensibilidad se encuentra por debajo del 90% y la especificidad es similar a la del flujo basal
para el diagnóstico de SS.
Por otra parte respecto al flujo salival estimulado, aunque el resto de estudios utilizan
parafina o ácido cítrico y los resultados respecto al nuestro utilizando pilocarpina son
realmente inversos. Sin embargo, debemos destacar que en nuestro caso es como si
hubiéramos repetido el flujo estimulado en dos ocasiones, ya que como hemos demostrado
el asociar ANTT a la pilocarpina no aporta mayor estímulo objetivo en la mayoría de los
pacientes y el comportamiento es similar al uso en solitario de pilocarpina, no detectándo
diferencias significativas entre ambos.
Por todo lo anterior podríamos decir que dada su sensibilidad el flujo salival
basal podría ser una herramienta útil para objetivar la xerostomía en los
pacientes que se quejan de boca seca. Pero sería el resultado del flujo salival
estimulado por su especificidad, el que confirmaría su presencia.
Por otra parte, esta asociación resultante entre el resultado de las pruebas de flujo salival
(especialmente el estimulado con piliocarpina) y la gammagrafía salival, indica que serían
los instrumentos adecuados para la evaluación de la reserva glandular.
Hemos visto como un grado de afectación leve (II) en el resultado de la gammagrafía se
puede presentar en personas normales con un flujo salival basal adecuado y sin embargo es
infrecuente en pacientes con flujo salival basal normal detectar un grado avanzado en la
144
gammagrafía. Esto aportaría una ventaja más al uso del flujo salival, puesto que la
realización combinada del flujo basal y estimulado con pilocarpina podría adelantar el
resultado de la gammagrafía, con el ahorro que supondría.
No obstante, no se debe olvidar que para el correcto desarrollo de la prueba del flujo salival
con saliva completa, es indispensable la colaboración del propio paciente, además de que
pueden concurrir factores que puedan enmascarar el resultado, como por ejemplo fármacos
con capacidad xerogénica. Es por ello que en ocasiones podría no ser imprescindible la
realización de la gammagrafía salival y en cambio ser ésta muy útil, como patrón de
referencia, en las ocasiones de duda diagnóstica o de falta de colaboración por parte del
propio paciente en la realización de la prueba del flujo salival y en la realización de estudios
clínicos.
Podríamos concluir que ante un paciente con sensación de boca seca la
evaluación diagnóstica a seguir podría ser la que señalamos en la Figura 22:
En primer lugar, por su alta frecuencia, se debe valorar si el paciente sigue tratamiento con
algún fármaco con acción xerogénica o buscar la presencia de problemas locales que puedan
influir en la existencia de xerostomía subjetiva. Si a pesar de subsanar este apartado, el
sujeto continúa con boca seca, deberíamos realizar una prueba del flujo salival no
estimulado, con dos situaciones posibles:
1.- Flujo salival basal normal:
Si obtenemos un flujo salival basal normal (> 1.5 mL), se debería repetir el flujo salival y si
se comprueba su normalidad y es mayor de 2 ml, en todo caso vigilar al paciente e insistir en
la posible toma de fármacos.
Si el paciente se mantiene en un flujo normal pero en un rango entre 1.6 a 2 ml, se podría
solicitar una gammagrafía salival, como prueba objetiva de la función glandular.
Si el resultado de la gammagrafía salival es normal (grado I)o de afectación leve (grado
II), es menos probable que se trate de un SS y se relacione más con edad avanzada del
paciente u otra situación distinta del SS.
145
Aunque poco probable, si el grado de la gammagrafía salival es avanzado (III o IV), se
deben evaluar otros datos (afectación ocular, anticuerpos, biopsia labial, datos clínicos
de enfermedad sistémica) para descartar la presencia de SS.
2.- Flujo salival basal disminuido:
Si obtenemos un flujo salival disminuido (< 1.5 mL), en este caso la posibilidad de un SS,
sobre todo en pacientes menores de 60 años, es alta. Los pasos a seguir sería; realizar el
flujo salival estimulado con pilocarpina, ya que nos informará de la reserva glandular
y además podemos comprobar su efecto terapéutico en el propio paciente:
Si el flujo salival con pilocarpina es patológico (< 1.5 mL), se debe descartar la
presencia de SS, porque la posibilidad es alta.
Si el flujo salival con pilocarpina es normal, no descarta la existencia del SS, pero se
deben tener en cuenta otras circunstancias, como edad del paciente, presencia de
diabetes mellitus e incluso la toma de fármacos, sin olvidar la escasa colaboración del
paciente a la hora de realizar la prueba.
En este apartado pensamos que el paciente además precisa de una evaluación clínica
completa para el diagnóstico de SS, que incluya estudio ocular y de anticuerpos. Sólo ante la
negatividad de alguna de estas pruebas y sobre todo ante duda diagnóstica, pensamos que
estaría plenamente justificado la realización de la biopsia labial para llegar al diagnóstico
que podría incluir otros procesos que pueden provocar xerostomía distintos al SS.
146
Figura 22. Esquema de la evaluación diagnóstica ante un paciente con xerostomía.
147
Otro de los aspectos relevantes y QUINTO OBJETIVO de esta tesis ha sido el
estudio de la colonización oral por Candida albicans en los pacientes con
xerostomía y flujo salival basal disminuido.
En nuestra serie, hemos encontrado asociación entre el resultado del flujo
salival basal disminuido y la colonización oral por Candida albicans.
La prevalencia de Candidiasis oral en los pacientes con xerostomía y flujo
salival disminuido fue del 63%, aunque en el subgrupo de pacientes
diagnosticados de SS fue del 77%.
La mera presencia de Candida no implica enfermedad, ya que en el 25% de los
adultos sanos (transportadores) se puede encontrar Candida como comensal sin provocar
signos o síntomas de enfermedad en la mucosa oral (68, 69). La cifra de transportador de
Candida puede superar el 50% en pacientes con diversas enfermedades. Por ello será la
presencia del gérmen acompañado de signos o síntomas la base para el diagnóstico del
proceso como enfermedad. Sin duda es la Candida albicans la especie más fecuente,
aunque se reconocen otras que pueden afectar al ser humano (68).
Se localizan con mayor frecuencia en lengua, paladar y mucosa oral. Se reconocen factores
predisponentes de la candidiasis; enfermedades propias de la mucosas oral, uso de prótesis
dentales, enfermedades metabólicas, infecciones concurrentes con otros microorganismos,
tratamiento con antibióticos o inmunosupresores, radioterapia. Sin embargo, en un estudio
(68) realizado en 100 pacientes remitidos por candidiasis oral, solo 2 pacientes estaban
diagnosticados de SS.
La xerostomía puede predisponer a la presencia de Candidiasis oral (70, 72, 73, 232), pero
probablemente su frecuencia esté infraestimada ya que en muchas ocasiones es asintomática
y los pacientes actuarían como transportadores del microorganismo.
La importancia y el interés por este tema en los pacientes con SS ha aumentado en los
últimos años, hasta el punto que en un pais como Suecia, desde el año 1991 la atención
bucodental en en los pacientes con SS es gratuita (232).
148
Existen escasos estudios que evaluen la prevalencia de Candidiasis oral en pacientes con
xerostomía y su relación con el resultado del flujo salival basal y estimulado. La mayoría de
los trabajos publicados, - incluida nuestra serie -, se han realizado en pacientes con SS. La
prevalencia entre las distintas series publicadas de candiasis oral en pacientes con
xerostomía y SS es similar, como vemos a continuación:
Tapper (70):
Soto-Rojas (73):
Ludstrom (232):
Tesis actual:
70%
73%
75%
77%
Entre las trabajos publicados, encontramos discrepancias entre colonización oral por
candida albicans y el resultado del flujo salival basal. Mientras que algunas series - como la
nuestra - sólo detectan asociación con el resultado del flujo salival basal (70, 73), en otras la
asociación sólo se presenta con el resultado del flujo salival estimulado ( 72, 232).
Con respecto al grupo control, sin xerostomía y con flujo salival normal, el número
es similar a las series comentadas. En nuestro caso, hemos incluido dos grupos; en el
primero se incluyen pacientes en seguimiento habitual en la consulta de Reumatología por
poliartritis crónica (principalmente AR), en tratamiento con dosis variables de corticoides
(menos de 10 mg de prednisona o equivalente) y fármacos inmunosupresores o inductores
de remisión (Cloroquina, metotrexato).
No hemos encontrado diferencias en nuestra serie, entre los pacientes y los dos grupos
control, acerca de edad y predominio de sexo femenino. La prevalencia de candidiasis en el
grupo de sujetos sanos ha sido del 25%, que se considera prevalencia de la población
general como transportadores del microrganismo. En el grupo de pacientes con poliartritis
crónica, la prevalencia alcanzó al 41%, que parece dentro de lo esperado, e incluso algo
menor, para pacientes con diversas enfermedades generales, que alcanza el 50% (68, 69).
La presencia de muguet se asoció a los pacientes con xerostomía, no
detectándose en ningún sujeto del grupo control de los que presentaban cultivo positivo para
149
Candida, ni siquiera en los pacientes que seguían tratamiento con fármacos xerogénicos,
dosis bajas de corticoides y/o fármacos inductores de remisión. No obstante la muestra es
escasa para poder sacar resultados fiables. Merece la pena destacar, que de los 5 pacientes,
sólo uno de ellos era diabético y que el flujo salival basal era francamente bajo, como
expresión de xerostomía grave; cuatro de ellos con un flujo de 0 mL y el restante presentó
un flujo salival basal de 0.2 mL. Lo que indica la importancia de mantener un flujo salival
adecuado, para evitar que se desarrolle esta complicación relacionada con la infección por
Candida albicans.
Al comparar las características de los sujetos con cultivo positivo y negativo para
Candida albicans, destaca que sólo la presencia de xerostomía y el resultado de la
prueba del flujo salival basal disminuido fueron los únicos factores que
alcanzaron significación estadística. Excepto en el número de sujetos que siguen
tratamiento con corticoides, el resto de factores de riesgo revisados son más frecuentes en el
grupo con cultivo positivo. Aunque tanto la presencia de diabetes mellitus, como el
tratamiento concomitante con fármacos con acción xerogénica se acercan, ninguno de ellos
y del resto de factores obtiene significación. Este resultado muy probablemente es debido al
pequeño número de sujetos incluido en cada factor de riesgo estudiado. Recientemente el
estudio de Soto-Rojas (73) demostró asociación al evaluar la candidiasis oral y el
tratamiento con corticoides o inmunosupresores entre los pacientes con SS, aunque no se
describe el tipo de inmunosupresor o la dosis utilizada.
Por tanto, pensamos que es de interés el resultado acerca del flujo salival basal ya que indica
que es un factor de importancia para la colonización oral por Candida albicans y la
presencia de signos de infección como muguet.
En ocasiones puede ser dificil de conseguir la erradicación de la candidiasis oral por su alta
recurrencia, al mantenerse la presencia de xerostomía en estos pacientes. De ahí también la
importancia de intentar conseguir aumentar el flujo salival en estos sujetos, tanto por
métodos mecánicos (chicle) como por medio de fármacos sialogogos, como la pilocarpina,
pues es en la saliva donde disponemos de anticuerpos y sustancias que pueden actuar contra
los microrganismos. Los datos de que se dispone en la actualidad demuestran que no se
150
necesita gran cantidad de saliva para mantener la integridad de nuestra boca (6).
151
8. CONCLUSIONES 8. CONCLUSIONES.
1. En nuestra serie, el 66% de los pacientes que consultan por
152
síntomas de boca seca, presentan xerostomía objetivada
por la prueba del flujo salival no estimulado.
2. El síndrome de Sjögren es la enfermedad más frecuente
entre los pacientes con xerostomía. En nuestra serie,
alcanza al 70% de los pacientes con xerostomía objetivada
por la prueba del flujo salival no estimulado.
3. Entre los sialogogos utilizados (pilocarpina y
Anetholetrithione, de forma aislada o combinada), sólo la
administración de 5 mg de pilocarpina oral produjo tanto
aumento objetivo como mejoría subjetiva del flujo salival.
El 59% de los pacientes alcanzaron flujos salivales
normales.
4. Hemos corroborado la asociación entre los grados de la
gammagrafía salival y el flujo salival. La prueba del flujo
153
salival estimulado con pilocarpina resultó útil como test
diagnóstico. La probabilidad de que un paciente con un
resultado de flujo salival estimulado < 1.5 ml/15 min
presente un grado patológico en la gammagrafía salival (II-
IV), alcanzó el 96%.
5. Existe asociación entre el resultado del flujo salival no
estimulado y la colonización oral por Candida albicans,
detectándose en el 66% de nuestros pacientes con
xerostomía.
154
9. APÉNDICE 9. APÉNDICE Apéndice 1. Criterios diagnósticos de Copenhague para el síndrome de Sjögren (214).
SS primario:
Presencia de queratoconjuntivitis seca y xerostomía en un paciente que no cumple
criterios de otra conectivopatía (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico,
esclerosis sitémica). En caso de presentar alguna de ellas, se considera SS secundario.
155
Queratoconjuntivitis seca:
Al menos dos pruebas patológicas de los siguientes:
• Prueba de Schirmer (patológico: < 10 mm en 5 minutos)
• Tiempo de ruptura de la lágrima (patológico: < 10 segundos)
• Puntuación de van Bijsterveld (patológico: > 4 puntos, en una escala de 0 a 9 puntos).
• Esta prueba es una determinación semicuantitativade la prueba de rosa de Bengala al 1
%.
Xerostomía:
Al menos dos pruebas patológicas de las siguientes:
• Sialometría de saliva completa no estimulada (patológico: < 1.5 ml en 15 minutos)
• Gammagrafía salival patológica si la captación o secreción espontánea, o la secreción
tras administración de ácido cítrico, está disminuida.
• Biopsia labial (patológico: > 1 foco linfocitario por 4 mm2)
Apéndice 2. Criterios diagnósticos de Griegos para el síndrome de Sjögren (215). SS primario definido
El paciente no presenta evidencia clínica ni serológica de otra enfermedad autoinmune y
cumple dos de los siguientes criterios:
• Xeroftalmia
156
• Xerostomía
• Tumefacciónde glándula parotídea y biopsia de glándula salival positiva. SS primario posible
El paciente no presenta evidencia clínica ni serológica de otra enfermedad autoinmune y
cumple uno de los siguientes criterios, con biopsia labial negativa:
• Xeroftalmia
• Xerostomía
• Tumefacciónde glándula parotídea SS secundario definido
El paciente presenta artritis reumatoide y cumple uno de los siguientes criterios:
• Xeroftalmia
• Xerostomía y biopsia de glándula salival positiva SS secundario posible
El paciente presenta artritis reumatoide y cumple uno de los siguientes criterios:
• Xeroftalmia
• Xerostomía y biopsia de glándula salival negativa
• Biopsia de glándula salival positiva sin xerostomía ni xeroftalmia
Biopsia positiva: 2 o más focos de células mononucleadas por mm2.
Xeroftalmia: Sequedad ocular objetiva y prueba de Schirmer postiva (< 5 mm en 5 minutos)
o prueba de de rosa de Bengala positiva.
Xerostomía: sequedad oral subjetiva y un flujo parotídeo < 1 mL/5 minutos/glándula. Apéndice 3. Criterios diagnósticos Japoneses para el síndrome de Sjögren (216). El diagnóstico sólo puede realizarse en pacientes con síntomas de sequedad de etiología
desconocida para los ojos o la boca.
Caso definido se diagnostica cuando está presente más de uno de los siguientes:
• Queratoconjuntivitis seca de etiología desconocida (1)
157
• Hallazgos anormales específicos en la biopsia de glándulas salival o lacrimal (2)
• Hallazgos anormales específicos en el sialograma (3)
Caso probable se diagnostica cuando está presente más de uno de los siguientes:
• Sospecha de keratoconjuntivitis seca de etiología desconocida (4)
• Secreción salival disminuida
• Tumefacción crónica o recurrente de las glándulas salivales de etiología desconocida
Apéndice (1) Prueba de rosa de Bengala positivo (++ o más) y prueba de Schirmer positivo (menos de
10 mm en 5 minutos) y/o prueba de fluoresceína positiva (+) (2) Más de una lesión con un infiltrado mononuclear de 50 o más células alrededor de un
ductus intralobular (3) Sombras difusas nodulares o globulares con diámetro superior a 1 mm de distribución
difusa en los lóbulos (4) Prueba de rosa de Bengala positivo (+) y prueba de Schirmer positivo y/o prueba de
fluoresceína positivo
Apéndice 4. Criterios diagnósticos de California para el síndrome de Sjögren (217). Criterios de inclusión 1. Queratoconjuntivitis seca:
• Prueba de Schirmer < 9 mm en 5 minutos y
• Prueba de rosa de Bengala o fluoresceína positivo
158
2. Xerostomía:
• Xerostomía sintomática y
• Flujo salival basal y postestímulo disminuidos
3. Biopsia de glándula salival menor, obtenido de mucosa bucal normal, con infiltrado
linfocitario (al menos 2 focus por 4 mm2, según la escala de Greenspan)
4. Evidencia serológica de enfermedad autoinmune:
• Factor reumatoide positivo, título > 1/160 o
• AAN positivo, título > 1/160 o
• Anti-Ro/SSA o anti-La/SSB positivos
Exclusiones
• Linfoma pre-existente
• Enfermedad injerto contra huésped
• Enfermedad de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
• Sarcoidosis
Apéndice 5. Características diferenciales entre distintos criterios para el diagnóstico de SS.
Copenhague
Grecia
Japón
EEUU
Europeos
Síntomas subjetivos • Xeroftalmia • Xerostomía • Parotidomegalia
- - -
+ + +
- - +
- + -
+ + +
159
Prueba ocular • P. Schirmer • Rosa Bengala Prueba bucal • Flujo salival basal • Gammagrafía salival • Sialografía Biopsia labial Autoanticuerpos
+ +
+ + +
+ -
+ +
+ - -
+ -
+ + - - +
+ -
+ +
+ - -
+
+
+ +
+ + +
+
+
Apéndice 6. Criterios diagnósticos para el SS; sensibilidad y especificidad.
Sensibilidad Especificidad (%) (%)
• Copenague 66.4 97.9 • Grecia 57.8 98.5 • Japón 72.2 100 • EEUU 22.9 100
• Europeos 93.5 94
Apéndice 7. Manifestaciones clínicas extraglandulares en el SS. APARATO RESPIRATORIO CARDIOVASCULAR 1. Sequedad árbol bronquial - Pericarditis - Xerotráquea - Fenómeno de Raynaud - Infecciones respiratorias recurrentes - Vasculitis - Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 2. Infiltración linfocitaria pulmonar APARATO DIGESTIVO
- Alveolitis linfocitaria - Neumonitis intersticial linfocitaria 1. Esófago - Fibrosis pulmonar - Disfagia
160
- Seudolinfoma pulmonar - Atrofia mucosa - Linfoma pulmonar
2. Estómago 3. Manifestaciones poco frecuentes - Náusea, Dolor epigástrico
- Afectación pleural - Dispepsia - Hipertensión pulmonar - Gastritis atrófica crónica - Vasculitis pulmonar - Seudolinfoma endobronquial 3. Intestino delgado - Síndrome del lóbulo medio - ¿Malabsorción? - Bullas múltiples - Amiloidosis 4. Páncreas
- Pancreatitis subclínica RENAL - Pancreatitis aguda, crónica - Acidosis tubular renal tipo I - Glomerulonefritis 5. Hígado
- Alteración biología hepática TIROIDEA - Hepatomegalia
-Alteración histológica (HCA, - Tiroiditis de Hashimoto CBP, fibrosis portal) - Alteración niveles hormonas tiroideas - Bocio eutiroideo 6. Vía biliar
- Colangitis esclerosante ARTICULAR
CUTÁNEA - Fibromialgia - Artralgias - Eritema anular - Oligo/poliartritis no erosiva - Síndrome de Sweet
- Eritema nodoso - Vasculitis leucocitoclástica
MUSCULAR - Vasculitis linfocitaria - Miositis - Miopatía por cuerpos de inclusión Apéndice 7 (cont.) NEURO-PSIQUIÁTRICA 1. ENCÉFALO 2. MËDULA 1.1 Afectación focal: - Mielitis transversa
- Mielitis crónica progresiva - Déficit motor y/o sensitivo - Síndrome de Brown-Sequard - Afasia/disartria - Vejiga neurógena - Convulsiones - Trastornos del movimiento 3. SIST. NERVIOSO PERIFÉRICO
161
- Síndrome cerebeloso - Polineuropatía sensitivo-motora
1.2 Afectación difusa - Polineuropatía sensitiva pura - Neuralgia del trigémino
- Encefalopatía aguda o subaguda - Mononeuritis múltiple - Meningitis aséptica - Alteración cognitiva 4. AFECTACIÓN PSIQUIÁTRICA - Demencia - Alteraciones psiquiátricas - Somatización
- Síndrome bipolar - Síndrome depresivo __________________________________________________________________________
162
Apéndice 8. Comunicaciones a Congresos de resultados de la presente tesis.
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preliminar de secreción salivar tras estímulo con pilocarpina en sujetos sanos. V Congreso
de la Sociedad Valenciana de Reumatología, Castellón, Febrero 1995. Libro de resúmenes,
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