European Crohn´s and Colitis Organization - ECCO 2012Alcanzando el éxito terapéutico en los pacientes pediátricos y adultosRedefiniendo las expectativas de la terapia con infliximab en la colitis ulcerosa.

B a r c e l o n aE s p a ñ a1 6 | 1 8 d eF e b r e r o d e 2 0 1 2

Parte 3

Terapia biológica en pacientes pediátricos con colitis ulcerosaDra. Anne M. Griffiths

Jefa de la División Gastroenterología, Hospital SickKids, Universidad de Toronto, Canadá. Profesora de Pediatría, Universidad de Toronto, Canadá. Científica Asociada de Genética y Biología Genómica.

Las patologías englobadas en la denominada enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn) son patologías poligénicas complejas y constituyen una de las mayores causas de morbilidad en Europa y Norteamérica. La apari-ción clínica de la colitis ulcerosa (CU) difiere en la población pediátrica de la población adulta. La colitis ulcerosa en la población pediátrica es más extensa en el 82% de los casos, y genera proctitis con menor frecuencia que en los adultos (2%)1. En un estudio canadiense que incluyó 99 niños con diagnóstico de colitis ulcerosa severa, quienes fueron hospitaliza-

dos, se evaluaron las características demográficas y clínicas de este tipo de pacientes2. El 49% de estos pacientes eran de género masculino y con una edad comprendida entre 2 y 17 años. Además, el 90% presentaba colitis ulcerosa extensa y el 49% tenía un comienzo reciente de la enfermedad. Se observó que el riesgo de admisión hospitalario en niños con colitis ulcerosa fue de 28%2. Se observó que los niños con colitis ulcerosa frecuentemente experimentan al menos una exacerbación severa de la enfermedad durante su curso natural. Asimismo, la respuesta a los corticosteroides intravenosos es pobre en este tipo de pacientes2.

El tratamiento de los pacientes pediátricos con una primera presentación de colitis ulcerosa depende de su severidad. Aquellos pacientes que son hospitaliza-dos con una colitis ulcerosa aguda severa, frecuen-temente reciben corticosteroides intravenosos (15%). Los pacientes que no son hospitalizados con una

colitis ulcerosa moderada a severa suelen recibir cor-ticosteroides en forma ambulatoria por vía oral (20%) y los pacientes no hospitalizados con colitis ulcerosa leve son tratados con ácido aminosalicílico (30%).

Un estudio evaluó la eficacia de la terapia de los corticosteroides en los pacientes pediátricos con diagnóstico de colitis ulcerosa (n=62)3. Con respecto a la respuesta terapéutica inmediata (un mes), se demostró que el 60% de los pacientes tratados con corticosteroides presentaron una remisión clínica, el 24% tuvo una respuesta clínica parcial y solamente el 16% de los pacientes no tuvieron ninguna respuesta terapéutica. A un año del comienzo de la terapia con corticosteroides, el 50% de los pacientes presentaron una respuesta prolongada y el 45% de los pacientes fueron dependientes a los corticosteroides y el 5% fueron sometidos a cirugía3.

En un estudio se evaluó la eficacia de las tiopurinas en niños diagnosticados con colitis ulcerosa. En este estudio prospectivo y observacional se incluyeron 394 pacientes con diagnóstico reciente de colitis ulcerosa menores de 16 años4. El 50% de estos pacientes fueron tratados con tiopurinas (n=197), de éstos el 84% de los pacientes estaban tratados concomitantemente con corticosteroides y el 60% de ellos con 5-aminosalicilatos (5-ASA). El objetivo primario del estudio fue la determinación de la enfer-medad inactiva libre de terapia con corticosteroides al año seguido del comienzo del tratamiento con tiopurinas sin la necesidad de terapia de rescate (infliximab, inhibidores de calcineurina o colectomía). Se ha observado que el 49% de los pacientes tuvieron una remisión libre de terapia con corticos-teroides sin necesidad de administrar una terapia de rescate. La tasa de remisión libre de utilización de corticosteroides al año del tratamiento con tiopurina no fue afectada, ya sea por el comienzo temprano de la terapia con tiopurina (menor de tres meses) como con una terapia tardía (mayor de tres meses

desde el diagnóstico). Tampoco fue afectada por el sexo y edad de los pacientes o la administración de tratamiento concomitante con 5-aminosalicilatos (5-ASA)4. En conclusión, aproximadamente el 50% de los niños con colitis ulcerosa que comenzaban la terapia con tiopurinas sin tratamientos biológicos o 5-aminosalicilatos concomitantes o administrados previamente tuvieron una remisión libre de utilización de corticosteroides al año del tratamiento sin necesi-dad de recibir la terapia de rescate4.

Entre las necesidades insatisfechas en el tratamiento de los pacientes pediátricos con diagnóstico de colitis ulcerosa, se destacan la enfermedad dependiente a los corticosteroides y la enfermedad refractaria a la terapia con corticosteroides. Se ha realizado un estudio clínico para evaluar la eficacia y seguridad del infliximab en los pacientes pediátricos con colitis ulcerosa refractaria a la terapia con corticosteroides (estudio OSDI – Outcomes in children hospitalised with Severe ColitIs)5. Este estudio prospectivo y mul-ticéntrico incluyó 128 pacientes hospitalizados debido a colitis ulcerosa severa. La información clínica y de laboratorio, como así también el índice de actividad de la colitis ulcerosa pediátrica (IACUP), fueron recabados durante la admisión. Los pacientes fueron seguidos durante un año después de la alta médica5. El 29% de los pacientes del estudio presentaron falla terapéutica a los corticosteroides intravenosos y recibieron dentro de los 10.5 +/- 6.4 días una terapia con ciclosporina (n=1), colectomía (n=3) o infliximab (n=33). Se han asociado diversos predictores con la falla terapéutica con corticosteroides intravenosos, como es el caso del número de deposiciones, canti-dad de sangre perdida, la edad de los pacientes y el comienzo de la enfermedad. La tasa de colectomía de corto plazo fue de 8.6% (11/128) y de 19% a largo plazo al año del alta médica. Se observó que 25 de 33 niños con colitis ulcerosa tratados con infliximab respondieron satisfactoriamente5. Ver Gráfico 1.

En conclusión, el infliximab es una terapia efectiva en los pacientes pediátricos con colitis ulcerosa refracta-ria a la terapia con corticosteroides.

El índice de actividad de la colitis ulcerosa pediátrica (IACUP) es un predictor de falla terapéutica a los corticosteroides. Es un instrumento validado para medir la actividad de la colitis ulcerosa en los niños y adolescentes sin la necesidad de una determinación de las lesiones de la mucosa intestinal a través de una colonoscopía. Este índice evalúa el impacto de la enfermedad a través de la puntuación de diversos signos y síntomas presentes en los pacientes: dolor abdominal, sangrado rectal, consistencia de las depo-siciones, número de deposiciones durante un día y movimientos intestinales nocturnos. Una puntuación menor de 10 del IACUP determina la remisión de la colitis ulcerosa, valores entre 10 y 30 una actividad moderada de la enfermedad, entre 35 y 60 una acti-vidad moderada y entre 65-85 una actividad severa de la patología6, 7. El IACUP determinado en el día 3

Resultados en niños hospitalizados concolitis ulcerosa aguda severa

0

10

20

30

Años 2006 - 2008

29%

37/128Inhibidoresdel calcineurina

1/37

Infliximab

33/37

Colectomía

3/37

Mejoraron

1/1

Mejoraron yalta médica

25/33

Colectomía

8/33

Tasa total de colectomía a corto plazo11/128 (8.6%)

Referencias: Turner D, Mack D, et al. Severe pediatric ulcerative colitis: a prospective multicenter study of outcomes and predictors of response. Gastroenterology. 2010, 138: 2282-2291.

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Grá

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1

Evaluación de la respuesta clínica, remisión clínica ycuración de la mucosa intestinal a las ocho semanas de

tratamiento con infliximab en pacientes con colitis ulcerosa

0

10

20

40

30

50

60

70

Remisión clínicaRespuesta clínica Remisión clínicamedida con IACUP

Curación de lamucosa intestinal

Pac

ien

tes

(%)

8073.3

44/60

40.0

8/41 17/51

33.3

24/60

68.3: Criterio para respuesta positiva

Referencias: Hyams J, Damaraju L, Blank M, et al. Induction and maintenance therapy with In�iximab for children with moderate to severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011. Doi 10.161

Grá

fico

2

de la admisión de un paciente con un valor mayor de 45 predice una falla terapéutica a los corticosteroides intravenosos (valor predictivo negativo 94%, valor predictivo positivo 43%, p<0.001)6. Cuando se deter-mina el IACUP y se obtiene un valor mayor de 70, se debe implementar una terapia de rescate (valor predictivo positivo 100%, valor predictivo negativo 79%, p<0.001)6. El desarrollo riguroso del índice de actividad de la colitis ulcerosa pediátrica es un índice sensible, altamente creíble, válido y no invasivo.

Un estudio clínico de Fase III evaluó la seguridad y eficacia del infliximab en los pacientes pediátricos con colitis ulcerosa moderada a severa7. Este estudio randomizado y multicéntrico incluyó 60 pacientes ambulatorios de 6 a 17 años, con CU activa mode-rada a severa (escala Mayo 6 a 12), y subescala endoscópica Mayo > 2 en las dos semanas previas a la inclusión, y con falla actual o antecedentes de falla o intolerancia a la 6 mercaptopurina, azatioprina, corticoides y/o 5 ASA.

El objetivo primario del estudio fue la determinación de la respuesta terapéutica a la semana 8 del estudio (reducción en la escala endoscópica Mayo mayor o igual a 30% y mayor igual de 3 puntos y disminu-ción en las subescalas de sangrado rectal de más de 1 y en la subescala absoluta igual o menor a 1). Los objetivos de mantenimiento incluyeron alcanzar un índice de actividad de la colitis ulcerosa pediátrica (IACUP) menor de 10 puntos, lo cual definía a la remi-sión clínica. A los 60 pacientes incluidos en el estudio se les administró 5 mg/kg de infliximab en las sema-nas 0, 2 y 6 del estudio. A la semana 8 del estudio, los pacientes respondedores fueron asignados en forma aleatoria a dos grupos de tratamiento con infliximab: un grupo de pacientes tratados con 5 mg/kg de inflixi-mab cada ocho semanas (n=22) y otro grupo tratado con 5 mg/kg de infliximab cada doce semanas (n=23). Ambos grupos eran evaluados a las 54 semanas. Los pacientes no respondedores al infliximab no continua-ban con el tratamiento7. Dentro de las características basales de los pacientes incluidos en el estudio, se destacan una edad promedio de 14.5 años, una duración de la enfermedad de 1.35 años, una escala endoscópica Mayo de 8 puntos, una escala de índice de actividad de la colitis ulcerosa pediátrica (IACUP) de 55 puntos y una extensión de la enfermedad del 76.7%. De las medicaciones utilizadas por los pacientes, se destacan los corticosteroides (61.7%), azatioprina, metotrexato y 6-mercaptopurina (53.3%) y, finalmente, los aminosalicilatos (53.3%)7.

Se ha observado que el 73.3% de los pacientes trata-dos con infliximab presentaron una respuesta clínica a la terapia (IC95%=62.1%-84.5%), el 68.3% tuvo una curación de la mucosa intestinal, el 40% presen-tó una remisión clínica y el 33.3% de los pacientes tratados con infliximab tuvieron una remisión clínica medida a través del índice de actividad de la colitis ulcerosa pediátrica (IACUP)7. Ver Gráfico 2.

A las semana 30 del estudio, se observó que el 40% de los pacientes tratados con 5 mg/kg de infliximab cada ocho semanas presentaban una remisión clíni-ca de la colitis ulcerosa, en comparación con el 19% de los pacientes que recibían 5 mg/kg de infliximab cada doce semanas. Asimismo, el 38.1% de los pacientes tratados con infliximab cada ocho sema-nas tenían una remisión clínica a las 54 semanas del estudio, mientras que el 18.2% de los pacientes que recibían el fármaco cada doce semanas tenían una remisión clínica7. Ver Gráfico 3.

En relación al perfil de seguridad del infliximab en este estudio, los eventos adversos más frecuente-mente reportados fueron las infecciones (51%) y las reacciones durante las infusiones (13%). Dentro de los eventos adversos serios (23%), los más frecuen-

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5

15

25

20

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40

Semana 54Semana 30

Pac

ien

tes

(%)

10

45

38.1

8/21

18.2

4/22

40.0

8/20

19.0

4/21

Remisión clínica a las semanas 30 y 54 del tratamientocon infliximab en pacientes con colitis ulcerosa

Remisión (IACUP) In�iximab cada 12 semanasIn�iximab cada 8 semanas

Referencias: Hyams J, Damaraju L, Blank M, et al. Induction and maintenance therapy with In�iximab for children with moderate to severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011. Doi 10.161.

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7. Hyams J, Damaraju L, Blank M, et al. Induction and maintenance therapy with Infliximab for children with moderate to severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011. Doi 10.161.

tes fueron el empeoramiento de la colitis ulcerosa (15%), infecciones (neumonía), neutropenia y pan-creatitis. Cabe destacar que no se evidenciaron en este estudio muertes, aparición de tumores malignos, eventos neurológicos serios, infecciones oportunistas o tuberculosis7. En conclusión, el infliximab fue efecti-vo y seguro, induciendo una respuesta terapéutica a la semana 8 del estudio en el 73.3% de los pacientes pediátricos con colitis ulcerosa moderada a seve-ramente activa, quienes no habían respondido a la terapia convencional. La tasa de remisión global de la enfermedad a la semana 54 del estudio para todos los pacientes enrolados fue de 28.6%, destacándose una tasa de remisión más efectiva cuando se admi-nistró el infliximab cada ocho semanas.

Estos resultados son comparables con aquellos alcanzados en los estudios clínicos ACT en los pacientes adultos con colitis ulcerosa. A la semana 54 del estudio, el doble de los pacientes tenía remisión clínica luego de ocho semanas de tratamiento con infliximab, en comparación con la terapia de doce semanas. En la práctica clínica pediátrica es nece-saria la sincronización de la terapia con anticuerpos anti-TNF en los pacientes pediátricos con colitis ulcerosa. Las indicaciones de la terapia con anti-TNF incluyen la colitis ulcerosa aguda severa refractaria a esteroides (terapia de segunda línea de elección), colitis ulcerosa dependiente de esteroides a pesar del uso previo optimizado de aminosalicilatos (5-ASA) y tiopurinas, colitis ulcerosa respondedora a esteroides pero dependiente a estos fármacos (alternativa a las

tiopurinas) y pacientes ambulatorios que respondie-ron pobremente a corticosteroides orales.