Teorías del envejecimiento

Curso de Geriatría 2010

Envejecimiento

Envejecimiento

Conjunto de modificaciones inevitables e irreversibles producidas en un organismo con el paso del tiempo y que finalmente conducen a la muerte.

Éstas modificaciones varían considerablemente, según las distintas especies y de un organismo a otro.

Es un fenómeno moderno, por lo cuál carecemos de un entendimiento total de este proceso.

¿pero que acaso no lo fueron antes las infecciones, el cáncer, la herencia?

Continua en debate si una condición especifica ( disminución de la agudeza visual, cambios ateromatosos ) representan variables del envejecimiento entre los individuos ó una enfermedad que acompaña al envejecimiento de algunos individuos.

Para estudiar el envejecimiento humano se recurre a diferentes sistemas que incluyen modelos animales (biogerontología experimental) y estudios en humanos, observaciones clínicas y/o estudios del envejecimiento celular (citogerontología).

Descubrimientos claves en la biogerontología experimental

1 Restricción Calórica.

La reducción del 40% de calorías en ratones, aumentó en un 40% su edad.

(de 800 a 1400 días). Disminuyó: cifras de insulina, glucosa en

plasma. Aumentó: ej. espontáneo y cortisol plasmático.

2 Manipulación genética

Moscas (D. melanogaster), nematodos (C. elegans).

Al manipular el gen daf 16 prolonga hasta 4 veces vida del nematodo, resistencia UV, agentes oxidantes y sobre calentamiento.

3 Mutaciones endocrinas

1996 Andrzeg Bartke realizó mutaciones con ratones.

Mutación Ames dwarf y Snell dwarf (gen Prop1 cromosoma11), se encarga de embriogenesis Cel. Hipófisis anterior.

Produce deficiencia de GH; su mediador IGF-1, TSH (T3 y T4) y prolactina.

Produjo un retrazo en crecimiento, 50% mas de vida.

4 El rol de la insulina

La mayor similitud de las acciones daf 2 (en nematodos) en humanos correspondería al IGF-1.

Teorías del envejecimiento

En el momento actual existen numerosas teorías que pretenden explicar el porqué del proceso de envejecimiento.

Todas ellas tienen una cierta justificación y ninguna es lo suficientemente unitaria para proporcionar por sí misma una explicación suficiente y satisfactoria.

Sigue siendo un misterio…

No existe ningún consenso científico sobre la verdadera naturaleza del proceso del envejecimiento.

Existen intentos de agrupar en bloques las diferentes teorías del envejecimiento.

Una de las clasificaciones más extendidas es la que las divide en teorías:

Estocásticas No estocásticas.

Teorías estocásticas

Los procesos que determinan el envejecimiento ocurrirían de modo aleatorio y se irían acumulando en el transcurso del tiempo como consecuencia de la acumulación de "agresiones" procedentes del medio ambiente hasta alcanzar un nivel incompatible con la vida.

Teorías estocásticas

Teorías no estocásticas

El proceso de envejecer se establecería de acuerdo con unas normas predeterminadas.

Teorías basadas en mecanismos genéticos Muchos científicos

consideran que las claves del envejecimiento se encuentran en el DNA en el proceso de la división celular.

Teoría de Telomerasas

El reloj biológico que controla la vida de todas las células es el telómero, (del griego telos, final, y meros, componente), término acuñado por Hermann J. Muller.

Teoría de Telomerasas

El telómero está situado en los extremos de los cromosomas, protegiendo el final del cromosoma frente a la degradación, así como la unión de los extremos del DNA por enzimas reparadoras.

Durante cada ciclo de división celular se produce un acortamiento de los telómeros, con lo que se pierden unos 50-200 nucleótidos.

Teoría de Telomerasas

El desgaste del telómero impide su función protectora, con lo que el cromosoma se hace inestable, originando errores en la segregación y diversos tipos de mutaciones.

Las células, no solo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables activandose los procesos de apoptosis o muerte celular programada.

Teoría de Telomerasas

Sin embargo, en el caso de las células germinales y embrionarias, de las que el organismo no puede prescindir; existe un elemento capaz de restaurar la secuencia del telómero para así prolongar la vida de la célula, manteniendo su capacidad de multiplicación.

Este elemento es una enzima extraordinaria, la telomerasa, es un complejo de proteínas y ARN.

Teoría de Telomerasas

La mayoría de las células suprimen la actividad de la telomerasa tras el nacimiento pero, por el contrario, muchas células tumorales la reactivan, contribuyendo así a la proliferación de clones malignos.

Teoría de Telomerasas

Teoría de los radicales libres o de la peroxidación Harman 1956. Los radicales libres formados

durante el proceso oxidativo del metabolismo normal reaccionan con los componentes celulares, originando la muerte de células vitales y, finalmente, el envejecimiento y la muerte del organismo.

Los radicales libres son muy reactivos, convirtiéndolos en fuente de nuevos radicales, y da lugar a una cadena que conduce al consumo de muchas moléculas estables.

Teoría de los radicales libres o de la peroxidación Todas las células

del organismo son susceptibles de ser alcanzadas por este proceso.

Teoría de los radicales libres o de la peroxidación Las alteraciones son resumidas en:

a) Oxidación acumulativa de colágeno, elastina y DNA.b) Rotura de las cadenas de mucopolisacáridos.c) Acumulación de sustancias metabólicamente inertes.d) Cambios en las características de la membrana, de las

mitocondrias y lisosomas.e) Fibrosis de arteriolas y capilares sec. a lesiones

originadas por productos resultantes de la peroxidación del suero y de los componentes de la pared vascular.

Teoría de los radicales libres o de la peroxidación Las mitocondrias son el

mayor productor de radicales libres en las células, además el mtDNA es especialmente vulnerable a las mutaciones mediadas por estos radicales libres.

Teoría de los radicales libres o de la peroxidación El envejecimiento entonces esta asociado: con

una declinación en la función respiratoria de la mitocondria, una acumulación de niveles variables de mtDNA, deleciones y mutaciones puntuales, lo que se genera con la acumulación del daño oxidativo al mtDNA.

Teoría de Hayflick

Leonard Hayflick 1961. Observó en un cultivos celulares, que ciertas

células humanas experimentaban sólo “n” divisiones celulares antes de morir.

Este hallazgo sugiere que el envejecimiento está programado en el interior de la células, y podría explicar las diferencias que existen en la duración de la vida de las distintas especies animales, así como la longevidad desigual de los distintos sexos en las mismas especies.

Teoría del error primario de Orgel

El proceso de envejecimiento es consecuencia de una alteración del código genético por consecuencia de una alteración de mutaciones a nivel del DNA con repercusión en la síntesis de proteínas.

Apoptosis

Teoría de la restricción-codónica de Strehler

“Reloj molecular” basada en el fenómeno de muerte celular programada.

Teoría del mensaje redundante de Medvedev Agotamiento del material genético. Existen repeticiones selectivas (redundantes) de

algunos genes que se van poniendo en actividad a medida que los genes activos se deterioran supliendo su actividad y así sucesivamente hasta que el sistema redundante quede exhausto.

Teoría de los enlaces cruzados

Tiene su fundamento en los cambios moleculares que se producen con la edad, extracelular e intracelularmente, y que afectan a la información contenida en el DNA y en el RNA.

Con la edad se produce una mayor frecuencia de "enlaces covalentes" o mediante bandas de hidrógeno entre macromoléculas, que si bien inicialmente pueden ser reversibles, a la larga determinan fenómenos de agregación e inmovilización, que convierten a estas moléculas en inertes o malfuncionantes.

Teoría de los enlaces cruzados Según esta teoría, la alteración originada en el

DNA daría lugar a una mutación en la célula y,posteriormente, a su muerte.

Teoría del error catastrófico

Plantea que, con el paso del tiempo, se producen una serie de errores en la síntesis protéica que acaban por trastornar la función celular, facilitando su envejecimiento y, finalmente, la muerte.

Teoría inmunológica

Alteraciones en el sistema inmune limitan su capacidad para discernir entre lo que le es propio y lo que le es ajeno; facilitando la aparición de un mayor número de enfermedades, especialmente de tipo infeccioso y tumoral.

Aspectos críticos de esta teoría serían, en primer lugar, que el sistema inmunitario no es totalmente autónomo, sino que está sometido a otros tipos de regulación superior (genético, hormonal, etc.).

Teoría inmunológica

El sistema inmune y envejecimiento: 1. Pérdidas cualitativas de los linfocitos CD4 cooperadores, mayor

actividad de los CD8 supresores y menor actividad de los CD8 citotóxicos.

2. Menor capacidad de los linfocitos B para producir anticuerpos.3. Pérdida progresiva de respuesta en las pruebas de

hipersensibilidad retardada. 4. Aumento en la producción de autoanticuerpos (microsomales,

antitiroglobulina, células parietales, músculo liso, etc.).5. Aumento en la producción de inmunocomplejos circulantes.6. Pérdida de la capacidad de reduplicación ante la estimulación

con mitógenos (fitohemaglutinina o concanavalina A).7. Menor capacidad de las células T para producir factor de

crecimiento.

Teoría neuroendocrina

El principal responsable del envejecimiento sería el deterioro en los mecanismos superiores de regulación neuroendocrina. Su fundamento sería la pérdida objetiva de células nerviosas y, en algunos casos, de los que el ejemplo más claro sería el de las hormonas que regulan el mecanismo reproductor, pérdida también de la capacidad funcional en el mecanismo endocrino regulador.

Teoría de la acumulación de productos de desecho

La mayor parte de las células en animales de edad avanzada contienen un número elevado de cuerpos de inclusión, productos de degradación metabólica que actuarían como agentes patógenos, alterando su metabolismo y acelerarían su destrucción.

Las más comunes de estas sustancias serían la lipofuscina, incrementada en los casos de déficit de vitamina E, su presencia no pasa de ser un mero marcador indirecto de envejecimiento.

Teorías sociológicas del envejecimiento

Las teorías adaptativas. Relacionadas con la capacidad de interacción del individuo con su medio social.

Las teorías estructurales. Impacto de la organización social sobre el envejecimiento.

CONCLUSIONES

El campo de la Geriatría cuenta con un gran número de ideas, teorías e hipótesis conforme se incremente nuestro conocimiento sobre todos los procesos que rodean el envejecimiento seremos capaces de aumentar la expectativa de vida e incrementar la calidad de esta.

Referencias

Principles of Geriatric medicine & Gerontology fifth edition. William R Hazzard.

Telomeros y actividad de telomerasa: su participación en el envejecimiento y el desarrollo neoplásico, Alejandra S. H. Cottliar, Irma R. Slavutsky, MEDICINA (Buenos Aires) 2001; 61: 335-342

Departamento de Genética, Instituto de Investigaciones Hematológicas, Academia Nacional de Medicina, Buenos Aires