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LA BIOFASE: NATURALEZA
QUIMICA Y REACTIVIDAD
Tema 7
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1. Concepto y naturaleza química de la biofase
2. Lípidos: acciones inespecíficas
3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana
4. Ácidos nucleicos
5. Interacciones enlazantes con la biofase
LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA
Y REACTIVIDAD
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1. Concepto y
naturaleza química
de la biofase
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El fármaco para alcanzar el lugar de acción:
– Atraviesa una serie de compartimentos
– Equilibrios termodinámicos entre regiones
• de naturaleza lipídica (membranas)
• acuosas (fluidos intra e intercelulares)
Lugar del organismo en el que un fármaco ejerce
su acción
BIOFASE O DIANA BIOLÓGICA
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- LÍPIDOS
- PROTEÍNAS
- A. NUCLEICOS
Conocimiento de los procesos químicos entre el fármaco
y su diana biológica
• Lugar de acción: muy variado
• Naturaleza química
Diana Biológica
o Biofase
BIOMOLÉCULAS
susceptibles de actuar como biofase
ESTUDIO DEL MECANISMO DE ACCIÓN
DEL FÁRMACO
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1. Concepto y naturaleza química de la biofase
2. Lípidos: acciones inespecíficas
3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana
4. Ácidos nucleicos
5. Interacciones enlazantes con la biofase
LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA
Y REACTIVIDAD
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2. Lípidos:
acciones
inespecíficas
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2. LÍPIDOS: ACCIONES INESPECÍFICAS
Fármacos que actúan directamente sobre los lípidos
de membrana
Número de fármacos relativamente pequeño
Alteración de las propiedades físico-químicas de la
membrana
Carácter
tensioactivo
muerte de la célula
bacteriana por lisis
detergentes aniónicos y catiónicosAntisépticos
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Antibióticos
Formación de canales a través
de la membrana
Salida del contenido plasmático
Región hidrofílica
Región hidrófoba
Compleja iones K+ Transportador de
iones K+ a través de la membrana
alteración de la permeabilidad celular
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OH
OH
OH
OH
OH
HO
HO
HO
HO
HO
HO
HOOH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
HO
HO
HO
HO
HO
HO
HO
OHHO2C
SugarSugar
CO2HHO
OHCO2H
Sugar SugarCO2H
HO
Tunnel
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1. Concepto y naturaleza química de la biofase
2. Lípidos: acciones inespecíficas
3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana
4. Ácidos nucleicos
5. Interacciones enlazantes con la biofase
LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA
Y REACTIVIDAD
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3. Proteínas:
enzimas y
receptores de
membrana
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PROTEÍNAS
Amplia familia de macromoléculas fundamentales en la
estructura y funcionamiento de la célula
ENZIMAS
RECEPTORES DE MEMBRANA
ENZIMAS
Responsables de los procesos catalíticos a nivel biológico
CATALIZADOR
de la velocidad de la reacción
la energía de activación de una reacción química
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Diagrama comparativo del perfil de energía de una reacción
química en ausencia y presencia de catalizador
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MECANISMOS POR LOS CUALES UN CATALIZADOR
DISMINUYE LA ENERGÍA DE ACTIVACIÓN
- Capacidad de proporcionar un entorno adecuado para
que la reacción tenga lugar
- Facilitar que los reactivos alcancen el estado de
transición
- Debilitar enlaces de los reactivos
- Formación de enlaces transitorios entre el sustrato y el
catalizador
NATURALEZA DE LOS MECANISMOS ENZIMÁTICOS
- Reversible
- Especificidad respecto del sustrato (naturaleza
tridimensional del centro activo)
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ENZIMA LACTATO-DESHIDROGENASA
Ejemplo de una enzima
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Ejemplo de un fármaco inhibidor enzimático
Penicilinas
TranspeptidasaEnzima que cataliza la formación del enlace entre un resto deglicina y uno de D-Alanina, esencial para el entramado de lapared bacteriana
Interfieren en el proceso de biosíntesis de la PC bacteriana
Selectividad: células eucariotas carecen de PC
Son reconocidas erróneamente por la enzima transpeptidasa
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PROTEÍNAS
ENZIMAS
RECEPTORES DE MEMBRANA
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RECEPTORES DE MEMBRANA
Proteínas especializadas que intervienen en los
procesos de comunicación intercelular
Componentes de la membrana celular
Se orientan hacia el exterior de la membrana
Capacidad de interaccionar “selectivamente” con ciertos
ligandos o mensajeros químicos formando enlaces
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EJEMPLO: receptores postsinápticos de la NA
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INTERACCIÓN LIGANDO-RECEPTOR
Formación de enlaces en una zona de unión
conceptualmente equivalente al centro activo de un
enzima
DIFERENCIA ENTRE UNIÓN E-S Y F-R
El ligando o mensajero que se enlaza al centro de unión
no experimenta modificación química
La unión desencadena una respuesta química que
depende de la naturaleza del receptor
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1. Receptor de membrana asociado a un canal iónico
2. Receptor de membrana ligado a una proteína G
3. Receptor de membrana asociado a un sistema
enzimático
4. Receptores intracelulares
PROCESOS MEDIADOS POR RECEPTORES
Tipos de receptores
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Mecanismo de acción de un mensajero (ligando endógeno ofármaco) sobre un canal iónico asociado a un receptor demembrana
1. Receptor de membrana asociado a un canal iónico
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Modelo propuesto para el receptor nicotínico
Unión de la AcH (ligando endógeno) con el receptor
Cambio conformacional del receptor apertura de un canal
específico para el ión sodio
Monómero 5 subunidades
4 fragmentos
2
Ejemplo de receptor asociado a un canal iónico
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Formación de un mensajero secundario por activación de una proteína G
Proteína G:
Proteína asociada a un nucleótido de guanidina GDP formada por tres
subunidades
2. Receptor de membrana ligado a una proteína G
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Interacción de la proteína G con el complejo ligando-receptorCambio conformacionales: intercambio de GDP por GTP
1. Disociación del complejo -GTP
2. Interacción del complejo con un efector intracelular
3. Formación del AMPc
Hidrólisis de una subunidad fosfato
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EJEMPLO: receptores postsinápticos de la NA
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29
Mecanismo de activación de unsistema enzimático asociado aun receptor de membrana
3. Receptor de membrana asociado a un sistema enzimático
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4. Receptores intracelulares
Propios de:
• Hormonas esteroideas
• Hormonas tiroideas
• Inductores del metabolismo
Ejemplo. Modo de acción de las hormonas esteroideas
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1. Concepto y naturaleza química de la biofase
2. Lípidos: acciones inespecíficas
3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana
4. Ácidos nucleicos
5. Interacciones enlazantes con la biofase
LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA
Y REACTIVIDAD
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4. Ácidos
nucleicos
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Otra de las dianas terapéuticas son los ácidos nucleicos
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Alteración de la estructura de doble hélice del ADN
(estructura secundaria)
Intercalación entre los pares de bases
Corte de cadenas
Alquilación de las bases nitrogenadas
Mayoría de fármacos que ejercen su acción sobre los ácidos
nucleicos
Alteración de la estructura terciaria del ADN
Fármacos que ejercen su acción sobre los ácidos nucleicos
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ALTERACIÓN DE LA ESTRUCTURA SECUNDARIA
Antineoplásicos
Antibacterianos
Ejemplos de fármacos
Aminoacridinas
Bis-2-cloroetilaminas
ALTERACIÓN DE LA ESTRUCTURA TERCIARIA
Actinomicina D
Adriamicina
Antibacterianos Quinolonas antibacterianas
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AminoacridinasAntineoplásicos
Intercalantes
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Bis(2-cloroetil) aminasAntineoplásicos
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Antibióticos Actinomicina D y Adriamicina
Antibacterianos
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Quinolonas antibacterianas
Antibacterianos
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1. Concepto y naturaleza química de la biofase
2. Lípidos: acciones inespecíficas
3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana
4. Ácidos nucleicos
5. Interacciones enlazantes con la biofase
LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA
Y REACTIVIDAD
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5. Interacciones
enlazantes con la
biofase
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Interacciones entre dos moléculas orgánicas
Tipo de enlace Energía (kJ/mol)
Covalente 150-400
Ionico 20-25
Ion-dipoloDipolo-Dipolo
5-30
Enlace de hidrógeno 5-30
Tranferencia de carga 5-30
Hidrofobo y Van der Waals 2-4
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Enlace más fuerte
Prácticamente irreversible
Poco frecuente
Unión de un fármaco con enzimas o con ADN
Ejemplo clásico: unión de penicilinas a la enzima
bacteriana transpeptidasa
1. ENLACE COVALENTE
acilación de un grupo amino
en la transpeptidasa
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2. ENLACE IONICO
Interacción de carácter reversible
Enlace entre iones del fármaco y los de carga
contraria de la zona receptora
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Aniones
derivados de las cadenas laterales de aminoácidos como el
a. glutámico o el aspárticoNH
COO
O
aspartato
NH
O
glutamato
COO
NH
O
lisina
NH3
NH
O
arginina
HN NH2
NH2
Enlace más frecuente Receptor proteína
Grupos con carga
Cationes
protonación de restos amino de las cadenas laterales de
ciertos aminoácidos (arginina, lisina o histidina)
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3. INTERACCIÓN ION-DIPOLO Y DIPOLO-DIPOLO
DIPOLO
Distribución no homogénea de la densidad electrónica en
un enlace dos extremos de carga contraria
- Alcoholes y fenoles (C-OH, O-H)
- Cetonas, aldehídos, ácidos carboxílicos y derivados (C=O)
- Aminas y heterociclos nitrogenados (C-N)
- Sulfóxidos, sulfonas, ácidos sulfónicos y derivados (S=O)
- Oximas y nitroderivados (N-O)
Enlace entre átomos de distinta electronegatividad
ENLACE POLARIZADO
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Atracción electrostática entre un extremo de un dipolo y
un dipolo inverso
C O C N
C O N
ENLACE DIPOLO-DIPOLO
ENLACE ION-DIPOLO
Atracción electrostática entre un extremo de un dipolo y
una carga iónica
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4. ENLACE POR PUENTE DE HIDRÓGENO
Tipo particular de unión dipolar
Se establece a través de:
Un átomo de hidrógeno unido a un átomo
electronegativo mediante un enlace covalente
Dadores de electrones
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Átomos de hidrógeno adecuados
-OH, -NH, SH
Dadores de electrones
Aniones
Carboxilato, fosfato, sulfato
Cualquier grupo con un par de electrones no
compartido
RNH2
ROH, ROR
C=O
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5. ENLACE POR TRANSFERENCIA DE CARGA
Atracción electrostática derivada del recubrimiento de orbitales
entre una molécula dadora de electrones y otra aceptora
Ejemplo:
Forma en que la NA se encuentra almacenada en las neuronas
presinápticas antes de su liberación en el espacio sináptico
Complejo de transferencia de carga entre la porción de la adenina
(anillo aromático pobre en electrones) del ATP y el anillo del catecol de
la NA, un buen dador de electrones
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6. ENLACE DE VAN DER WAALS Y ENLACE HIDROFOBO
Enlace de Van der Waals
Propio de las cadenas hidrocarbonadas
Enlace más débil dentro de los enlaces
intermoleculares
La fuerza del enlace decae rápidamente con la
distancia
Sólo será efectivo cuando el fármaco se ha
aproximado mucho al receptor por otros tipos
de enlaces
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Polarización transitoria de la nube electrónica que rodea
la molécula al acercarse dos cadenas hidrocarbonadas
Se establece temporalmente una polarización mutua
que determina una pequeña atracción
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Enlace Hidrofobo
Medio acuoso
Desolvatación por el acercamiento de dos moléculas
orgánicas por su parte lipófila
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