Tema 30 – Fármacos inmunomoduladores 7/3/08

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TEMA 30 FÁRMACOS INMUNOMODULADORES

30.1. FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES............................................................................ 154

30.1.1. FÁRMACOS QUE SE FIJAN A INMUNOFILINAS....................................................... 154

30.1.2. FÁRMACOS CITOSTÁTICOS .................................................................................... 156

30.1.3. ANTICUERPOS Y RECEPTORES SOLUBLES .............................................................. 157

30.1.4. CORTICOIDES ......................................................................................................... 158

30.1.5. APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS INMUNODEPRESORES.............................. 158

30.2. FÁRMACOS INMUNOESTIMULANTES........................................................................ 158

30.1. FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES.

� Vamos a tratar una serie de fármacos que se utilizan para disminuir el nivel de actividad del sistema inmune del paciente. La primera pregunta que deberíamos hacernos es para qué nos interesa que esto ocurra. Una inmunosupresión es necesaria en dos casos: cuando realizamos un trasplante, para evitar el rechazo, y en casos de enfermedades autoinmunes. No debemos olvidar que, como inmunosupresores, incrementan la susceptibilidad a infecciones y procesos cancerosos.

� Existen distintos tipos de fármacos con acción inmunosupresora que desarrollaremos a lo largo de este tema:

o Fármacos que se fijan a inmunofilinas: � Ciclosporina A � Tracolimus � Sirolimus � Everolimus.

o Fármacos citostáticos: � Azatioprina. � Metotrexato. � Micofenolato mofetilo. � Leflunomida.

o Anticuerpos y receptores solubles. o Corticoides.

30.1.1. FÁRMACOS QUE SE FIJAN A INMUNOFILINAS. � Son, en general, fármacos complejos de

origen animal, sintetizados por hongos.El prototipo de estos fármacos es la ciclosporina A que es un antibiótico aislado del hongo Tolypocladium inflatum

gams (contiene 11 aminoácidos y una disposición cíclica). Otro fármaco de interés es el tacrolimus (macrólido obtenido de streptomyces tsukubaensis). Posteriormente se sintetizó el sirolimus (se trata también de un macrólido sintetizado esta vez por el Streptomyces hygroscopicus).

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� La acción de la ciclosporina A y el tacrolimus se basa en su acción sobre las filinas, que tienen un papel primordial en la presentación de antígenos (o también llamada sinapsis inmune). En este proceso, una célula presentadora de antígenos (CPA) le presenta un antígeno procesado a un linfocito T propiciando su activación y proliferación clonal, dándose un grupo de linfocitos que actuarán organizando la respuesta inmune contra un angente específico. La ciclosporina y el tracolimus actúan, en concreto, bloqueando la expresión de la IL-2, fundamental en este proceso, frenándose así la proliferación clonal y la respuesta inmunitaria.

� Por otra parte, fármacos como sirolimus y everolimus bloquean el ciclo celular en fase G1 y no se pasa a fase S, frenándose también la proliferación.

� Funciones farmacológicas: o Estos fármacos van a tener, pues una función clara: la inhibición de la respuesta

inmune celular. Actúan amortiguando o suprimiendo las respuestas citotóxicas de tipo celular en casos de: � Rechazo de injertos y trasplantes � Reacciones de injerto contra el hospedador. � Algunas enfermedades autoinmunes

� Farmacocinética: o Biodisponibilidad oral baja: por su intenso metabolismo presistémico

intestinal y hepático. o Por ser liposolubles:

� Amplia distribución por el organismo. � Se concentran en distintos órganos (páncreas, riñón, bazo, pulmón,

cerebelo). o Se acumulan en células sanguíneas: por ello, los niveles plasmáticos del

fármaco que calculamos no son indicativos de la cantidad de fármaco que circula en sangre.

o Metabolismo eminentemente hepático, por el CYP450: � Presenta numerosas interacciones � Es necesario disminuir la dosis en casos de insuficiencia hepática.

o Debido a estos factores, existe gran variabilidad intra e interindividual de la farmacocinética de estos fármacos. Además su margen terapéutico es muy estrecho. Por todo ello, se recomienda la monitorización de sus concentraciones.

� Reacciones adversas: se caracterizan por ser de alta incidencia y por afectar sobre todo a riñón y sistema cardiovascular. Por tanto tenemos:

o TOXICIDAD RENAL dosis dependiente, sobre todo en caso de la ciclosporina. o HIPERTENSIÓN ARTERIAL o Síntomas neurológicos o Alteraciones metabólicas (diabetes, hipercolesterolemia, hipertrigliciridemia) o Hepatotoxicidad o El tracolimus, de forma específica, puede producir miopatía hipertrófica y

alteraciones en el electrocardiograma. � Existe gran número de interacciones. La mayoría de ellas son farmacocinéticas

modificando la absorción y el metabolismo hepático e intestinal aumentando o disminuyendo los niveles plasmáticos, algo peligroso teniendo en cuenta el estrecho margen terapéutico. También hay fármacos que potencian la nefrotoxicidad de este grupo de inmunodepresores.

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30.1.2. FÁRMACOS CITOSTÁTICOS � Son fármacos como la azatioprina y el metotrexato. También se emplean fármacos de

más reciente síntesis como el micofenolato mofetilo o la leflunomida.

� La función de estos fármacos se va a centrar en bloquear o dificultar la proliferación celular al inhibir la síntesis de ácidos nucleicos.

� La azatioprina se metaboliza a 6-mercaptopurina que es un análogo aberrante de las purinas (empleado como antineoplásico) que se implica en la síntesis de las bases purínicas y bloquea su formación. El metotrexato inhibe la enzima dihidrofolato reductasa, implicada en la síntesis de pirimidinas. El micofenolato mofetilo disminuye la síntesis de purinas y la leflunomida la síntesis de pirimidinas. El efecto final es el bloqueo de la síntesis de ADN. Con esto, se disminuye la proliferación de linfocitos.

� RAM

o Las reacciones adversas principales se dan por el efecto antimitótico de estos fármacos, que repercute sobre las células de: � Médula ósea:

• Pancitopenia (Leucopenia, Anemia, Trombocitopenia): lo que obliga a monitorizar al paciente.

• Riesgo de infecciones � Epitelio gastrointestinal (porque la integridad del epitelio está alterada)

• Náuseas • Vómitos • Diarrea • Anorexia

� Pérdida de cabello o De forma más específica, estos fármacos producen:

� Azatioprina • Pancreatitis • Hepatotoxicidad

� Metotrexato • Hepatotoxicidad • Disminución de la gametogénesis y teratogenicidad

Azatioprina

6-mercaptopurina

↓síntesis de

purinas

Síntesis de ADN

(fase S del ciclo

celular)

Metotrexato

Dihidrofolato

reductasa

Síntesis de

pirimidinas

Micofenolato

mofetilo Leflunomida

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� Interacciones o En primer lugar, la azatioprina interacciona con el alopurinol que es un

hipouricemiante que actúa mediante la inhibición xantina oxidasa. Esta enzima está involucrada en el metabolismo de la azatioprina. Por ello, al inhibirla, aumentan sus niveles plasmáticos y por tanto su toxicidad.

o Aquellos fármacos que producen una disminución del flujo sanguíneo renal, que son nefrotóxicos u ocasionan una insuficiencia renal, o los ácidos orgánicos que compiten por la secreción renal del metotrexato disminuyen la eliminación del mismo y aumentan su toxicidad.

30.1.3. ANTICUERPOS Y RECEPTORES SOLUBLES

� Los anticuerpos y receptores solubles más importantes son

Fármaco Diana Muromonab CD3 CD3

Basiliximab Daclizumab

IL-2R

Infliximab Etanercept

TNF

Anakinra IL-1

Anticuerpos frente a linfocitos T: muromonab CD3 (OKT3):

� La molécula CD3 está presente en todos los linfocitos T. Se asocia al TCR y se implica en el proceso de activación celular. Los anticuerpos monoclonales anti-CD3 eliminan una elevada proporción de linfocitos T e inducen un bloqueo funcional del TCR en aquellos que sobreviven.

Anticuerpos frente al receptor de IL-2: basiliximab y daclizumab:

� La IL-2 es una citokina esencial para la activación de linfocitos T y B, macrófagos y células NK. Estos fármacos actúan como antagonistas del receptor IL-2R para esta interleukina inactivando la proliferación de los linfocitos.

Captadores de TNF

� El TNF (Factor de Necrosis Tumoral) es una citokina ubicua en las reacciones inmunitarias. Su acción se centra en que esta sustancia:

o Aumenta los niveles de citoquinas o Aumenta la permeabilidad vascular o Aumenta la adhesión leucocito-endotelio o Produce la activación leucocitaria

� Fármacos: no son antagonistas. Se unen al TNF y no a su receptor. o Infliximab: anticuerpo monoclonal quimérico específico para el TNF-α. Se une

al TNF por su Fab e impide su fijación a células. o Etanercept: dos copias del receptor soluble de TNF unidas a una IgG1 humana.

El fármaco se une al TNF a través del receptor e impide su interacción con células

Antagonista del receptor de IL-1: anakinra

� La IL-1 es una citoquina proinflamatoria de acción sinérgica con el TNFα en la inmunidad natural y adaptativa, compartiendo con él la mayoría de sus funciones. Los macrófagos, además de sintetizar la IL-1 sintetizan un antagonista de sus receptores, el IL-R1a. La anakinra es una forma recombinante del IL-1Ra y por tanto actúa como antagonista.

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30.1.4. CORTICOIDES � No debemos olvidar que los corticoides actúan en áreas linfoides disminuyendo la

expansión clonal de linfocitos B y T y la secreción de citokinas por los linfocitos T.

30.1.5. APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS INMUNODEPRESORES

� Trasplantes, tanto para la prevención como para el tratamiento del rechazo y para la

profilaxis y tratamiento de la Enfermedad del Injerto Contra el hospedador (EICH) o Es frecuente asociar la ciclosporina a otros inmunodepresores (corticoides,

azatioprina, micofenolato) para reducir su dosis y así su toxicidad. o Existen nuevas alternativas de tratamiento como son los anticuerpos frente a

CD3 o frente al receptor de IL-2 o las sustancias que actúan sobre el TNF y la IL-1

� Enfermedades autoinmunes: elección del fármaco buscando la mayor eficiencia con el menor riesgo de RAM

o Corticoides o Azatioprina o Metotrexato o Ciclosporina o Nuevas alternativas: sustancias que actúan frente a TNFα o IL-1

30.2. FÁRMACOS INMUNOESTIMULANTES � Vacunas: se aporta el antígeno del microorganismo productor de la enfermedad para

que el organismo desarrolle la respuesta inmunitaria en ausencia de la patología, y así, en caso de aparecer el microorganismo productor, ya cuente con la memoria inmunológica que facilita una respuesta rápida y potente.

� Interferones: son glucoproteínas liberadas por células infectadas por virus que inducen la resistencia a la infección vírica (se dice que interfieren en la acción vírica y por ello se llaman interferones). Su acción la realizan induciendo la síntesis de proteínas que impiden la replicación viral. Los interferones modulan la actividad de casi todos los componentes del sistema inmunitario de forma que pueden ser empleados para el tratamiento de:

o IFN-αααα: � Cáncer (hematológicos) � Infecciones víricas (hepatitis B y C, VIH-1 y herpesvirus)

o IFN-ββββ: � Cáncer � Esclerosis múltiple

o IFN-γγγγ: � Cáncer � Enfermedad granulomatosa crónica

� Inmunoglobulinas � Productos bacterianos y fúngicos.