TEMA 3

SÍNTESIS DE AMINAS

Miguel Carda

Tema 3. Síntesis de aminas

3.1. Síntesis de aminas.

3.2.1. Quimioselectividad debida al impedimento estérico.

3.2.2. Quimioselectividad debida al efecto electrónico. 3.1.3. Quimioselectividad en reacciones intramoleculares.

3.2. Síntesis de aminas mediante métodos reductivos.

3.2.1. Síntesis de aminas por reducción de amidas.

3.3. Síntesis de aminas primarias.

3.3.1. Mediante reducción de iminas y oximas. 3.3.2. Mediante reducción de nitrilos. 3.3.3. Mediante reducción de azidas.

3.4. Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos.

3.4.1. Síntesis de Gabriel de aminas primarias.

3.4.2. Síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter.

Síntesis Orgánica

1

Tema 3. Síntesis de aminas 3.1. Síntesis de aminas

Una amina se puede analizar como un compuesto C-X. Una desconexión análoga ya se ha visto en el tema 1 al tratar el análisis de los éteres. A continuación, se indica la retrosíntesis de N-alquil,N-metilamina que conduce a un sintón nitrogenado aniónico y a un sintón carbonado catiónico (el carbocatión metilo).

NR

H

CH3

C-NCH3N

R

H

Desconexión de una amina

Los equivalentes sintéticos de los dos sintones que surgen en la desconexión podrían ser la propia amina RNH2 y el yoduro de metilo CH3I. La síntesis se debería efectuar por reacción SN2 entre el nucleófilo (la amina) y la especie electrofílica (el yoduro de metilo). El problema de esta síntesis reside en la falta de quimioselectividad del proceso. Cuando la amina primaria ataque al yoduro de metilo se formará una amina secundaria, que es más nucleofílica que la amina primaria. La amina secundaria competirá con la amina primaria en el ataque al yoduro de metilo y formará una amina terciaria, que a su vez atacará al CH3I y formará una sal de amonio. El resultado de la reacción será una mezcla de aminas y de la sal de amonio sin interés preparativo.

Síntesis:

sal de amonio

CH3-I

amina secundaria amina terciaria

RN

H

CH3

RN

H3C

CH3 R N

H3C

CH3

CH3

ICH3-I CH3-I

RN

H

H

amina primaria

La reacción de N-alquilación de las aminas con haluros de alquilo se puede utilizar en aquellos casos en los que el producto de la reacción sea menos reactivo que el producto de partida, ya sea por efectos estéricos, electrónicos, o porque la reacción es intramolecular. Los tres casos que se dan a continuación son ejemplos en los que la síntesis de la amina transcurre con éxito debido a la quimioselectividad que provoca el impedimento estérico, la disminución de la densidad electrónica o la reacción intramolecular

3.1.1. Quimioselectividad debida al impedimento estérico

La reacción entre la N-t-butil,N-fenilamina y la bromoacetofenona es quimioselectiva debida al efecto estérico que se acumula sobre el átomo de nitrógeno.

Tema 3

2

O

N

H3CCH3

CH3+ CH3

CH3

CH3

N

H

O

Br

amina terciariaamina secundaria

Este efecto estérico, que afecta al par de electrones solitario del nitrógeno, se aprecia en la conformación de mínima energía de la amina terciaria cuya síntesis se acaba de comentar:

Representación de mímina energía de la amina tercia ria

N=azul oscuro Oxígeno=rojo Hidrógeno=azul claro Carbono=gris En rosa el par electrónico solitario del nitrógeno

Como se puede ver en la representación molecular, el par electrónico libre del átomo de nitrógeno está estéricamente bloqueado por la presencia de los grupos voluminosos, como el grupo t-butilo, que se encuentran enlazados al nitrógeno. 3.1.2. Quimioselectividad debida al efecto electrónico

La reacción de N-alquilación de la isopropilamina con el bromoacetato de etilo es quimioselectiva. Esto se explica por el efecto electrón-atrayente que ejerce la parte de éster. En el producto de la reacción el átomo de nitrógeno experimenta una disminución de su densidad electrónica debido al efecto inductivo electrón-atrayente que ejerce el grupo éster. Esta retirada de densidad electrónica provoca una disminución de la nucleofilia del átomo de nitrógeno, lo cual imposibilita una segunda reacción de N-alquilación.

Br COOEtNH2 +

N COOEt

H

Quimioselectividad debido al efecto electrón-atraye ntedel grupo éster

+ HBr

Síntesis Orgánica

3

3.1.3. Quimioselectividad en reacciones intramoleculares

La reacción que se indica a continuación es un ejemplo de una reacción de N-alquilación intramolecular. Este tipo de reacciones permiten la obtención de compuestos cíclicos.

+ MsOHN

H

(intramolecular)

SN2

H2NMsO

N-alquilación intramolecular

Las reacciones intramoleculares que generan ciclos de cinco o seis eslabones son más rápidas que las correspondientes reacciones intermoleculares. El carbono electrofílico, que soporta al grupo saliente mesilato en la reacción anterior (MsO-), resulta atacado rápidamente por el grupo amino desde dentro de la estructura (ataque intramolecular) sin que el ataque del grupo amino de otra molécula externa tenga tiempo de producirse. 3.2. Síntesis de aminas mediante métodos reductivos

3.2.1. Síntesis de aminas por reducción de amidas

El problema de quimioselectividad que se presenta en la síntesis de aminas se resuelve empleando reactivos electrofílicos que, al contrario que los haluros de alquilo, originen productos que no reaccionen con las aminas. Los electrófilos alternativos a los haluros de alquilo son los haluros de acilo, los aldehídos y las cetonas.

Cuando una amina reacciona con un cloruro de ácido se obtiene una amida.

amidaamina

R1

O

N

R

Hbase+ R1

O

ClNRH

H

Al contrario que una amina, una amida no es nucleofílica en el átomo de nitrógeno debido a la resonancia con el grupo carbonilo.

estructuras resonantes de una amida

R1

O

NHRR1

O

NHR

Por tanto, la reacción de N-acilación no presenta problemas de quimioselectividad porque, al contrario que la N-alquilación, la N-acilación origina un producto que es menos reactivo que

Tema 3

4

la amina de partida. La amida obtenida en el proceso de N-acilación se reduce con LiAlH4 para convertirla en amina:

NRH

HR1

O

Cl+ baseR1

O

N

H

R

amina primaria amida

Síntesis quimioselectiva de aminas mediante N-acilac ión/reducción

LiAlH4

amina secundaria

R1 N

H

R

Un mecanismo que explica la reducción de amidas a aminas se indica a continuación. Este mecanismo se inicia con la reacción ácido-base entre la amida y el LiAlH4. Este proceso provoca el desprendimiento de hidrógeno y la formación de AlH3 y la base conjugada de la amida. El AlH3 es un ácido de Lewis fuerte y se compleja con uno de los pares electrónicos libres del oxígeno carbonílico. Esta complejación provoca un aumento de la reactividad del doble enlace C=N que es atacado nucleofílicamente por el anión hidruro que libera el LiAlH4. El intermedio tetrahédrico que resulta de esta reacción regenera el doble enlace C=N con expulsión concomitante de Li2AlH 3O y formación de una imina. que genera la base conjugada de la amida y adición de hidruro al átomo de carbono carbonílico de la sal de amida, va seguida de la pérdida del átomo de oxígeno en forma de óxido de aluminio y de la formación de una imina:

R1

O

N

H

R

amida H Al

H

H

H Li

H H +

R1

H

N

RLi

Li

R1

O

N R

AlH3

H

LiH Al

H

H

H

LiR1

O

N

R

Al

HH

H

R1

O

N

R

Al

HH

HLi

AlH3

O Al

H

H

H

Li Li+

AlH3

imina

La imina resultante resulta atacada por el LiAlH4 y se reduce rápidamente a la amina:

Síntesis Orgánica

5

aminaR1

H

NHH

R

+ H2O

R1

H

NAlH3

R

LiH Al

H

H

H

R1

H

NH

R

AlH3 Li

AlH3

LiR1

H

NH

R

AlH3

3.2.2. Síntesis de aminas por reducción de iminas

Las iminas son los productos de condensación entre los aldehídos o cetonas y las aminas

iminaaminaaldehido o cetona

R1 R2

NR3

+ H2O R1 R2

O

NH

HR+

Las iminas se pueden reducir a aminas por reacción con dadores de hidruro del tipo del LiAlH 4 o NaBH3CN (cianoborohidruro de sodio). Este último reactivo tiene la ventaja de ser un dador de hidruro que es relativamente estable en medio ácido acuoso. En estas condiciones la imina se encuentra parcialmente protonada en el átomo de nitrógeno en forma de sal de imonio. La adición de hidruro al doble enlace C=N de la sal de imonio es mucho más rápida que al doble enlace C=N de una imina debido a la mayor polarización del enlace.

amina

R1 R2

NR3H

HNa

H B

H

H

CNR1 R2

NR3H

sal de imonio

R1 R2

NR3H

+ H

imina

R1 R2

NR3

Mecanismo para la reducción de iminas con NaBH 3CN en medio ácido

El doble enlace C=N de las iminas también se puede reducir mediante un proceso de hidrogenación análogo al de la hidrogenación de los enlaces dobles C=C. A menudo, la conversión se efectúa mezclando la amina y el compuesto carbonílico en una atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador de hidrogenación. En estas condiciones de reacción, la imina que se va generando resulta hidrogenada in situ a la amina.

Tema 3

6

+ R NH

HR1 R2

O

aldehido o cetona aminaR1 R2

NR3

imina

H2

catali.R1 R2

NR3

H

H

amina

A continuación se indican ejemplos de síntesis de aminas mediante la aplicación de los métodos acabados de comentar. El primero de ellos es la síntesis de la isopropil(1-metilbutil)amina, cuya retrosíntesis se indica a continuación:

Retrosíntesis de una amina secundaria

N

HIGF

N C-N NH2 O+

isopropil(1-metilbutil)amina

La retrosíntesis de una amina implica, casi siempre, una etapa previa del tipo IGF

(interconversión de grupo funcional). En este paso la amina se interconvierte en otro grupo funcional que ya se puede desconectar en el enlace C-N sin problemas de quimioselectividad. En el caso anterior la amina secundaria objetivo de la síntesis se convierte en una imina y ésta se desconecta a una amina primaria y a una cetona.

Síntesis

N

H

( o NaBH3CN)

H2, cat

imina

N+

ONH2

La amina secundaria anterior también se podría haber analizado del siguiente modo:

N

HIGF

N C-N OH2N+

Retrosíntesis alternativa

Según el análisis anterior la síntesis sería:

O H2N+

N

imina

H2, cat

( o NaBH3CN)

N

H

Síntesis Orgánica

7

En el siguiente esquema se reúnen cuatro desconexiones alternativas que se pueden plantear para la síntesis de otra amina secundaria, la etil(isopentil)amina.

+ H2N

O

ClC-NN

H

O

amida

IGF

+O

ClNH2

C-N

amida

N

H

O

IGF

+C-N

C-N

IGF

+

N

imina

NH2 O

H

H2NO

Himina

N

IGF

N

H

aldehído amina primaria

amina primaria aldehído

amina primaria cloruro de ácido

cloruro de ácido amina primaria

3.3. Síntesis de aminas primarias

3.3.1. Mediante reducción de iminas y oximas

Las aminas primarias (RNH2) constituyen un caso particular de aminas. Uno de los métodos que se acaban de explicar, el de la reducción de iminas, también se puede aplicar en la síntesis de aminas primarias. La amina que hay que emplear en estos casos es el amoníaco (NH3). Como las iminas de amoníaco son inestables, las aminas primarias se obtienen mediante el método de reducción in situ de las correspondientes iminas:

R1 NH2

R2o NaBH3CN

H2, cat.

imina de amoníaco

R1 NH

R2

NH3

R1 O

R2

+

Síntesis de aminas primarias por hidrogenación de i minas de amoniaco

Las aminas primarias ramificadas también se pueden obtener mediante la reducción de oximas.

Tema 3

8

R1 O

R2

Síntesis de aminas primarias por reducción de oxima s

+R1 N

R2

OH

oxima

H2, cat.

o LiAlH4

R1 NH2

R2

N OH

H

H

hidroxilamina

Por otra parte, el método de reducción de amidas, que permite la síntesis de aminas

secundarias, no es aplicable en la preparación de aminas primarias porque da bajos rendimientos:

+ NH3R Cl

O

R NH2R NH2

O

3.3.2. Mediante reducción de nitrilos

La hidrogenación del triple enlace de los nitrilos conduce a aminas primarias. Este es un método muy empleado en síntesis orgánica porque los nitrilos se pueden obtener fácilmente mediante la SN2 entre un haluro de alquilo y una sal de cianuro.

SN2+ KCNR Br

o LiAlH4

H2, cat.R C N R CH2 NH2

Síntesis de aminas primarias por hidrogenación de n itrilos

nitrilo

3.3.3. Mediante reducción de azidas

Las aminas primarias también se pueden obtener por reducción de azidas de alquilo, que a su vez se obtienen mediante la reacción SN2 entre haluros de alquilo y azida sódica (NaN3).

amina primaria

R BrSN2

N NNNa + NaBr

azida sódica azida de alquilo

N NN R

N NN RH2, cat.

o LiAlH4

H2N R

Síntesis de aminas primarias mediante la reducción de azidas de alquilo

Síntesis Orgánica

9

3.4. Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos

3.4.1. Síntesis de Gabriel de aminas primarias

La desconexión de una amina primaria en el enlace C-N conduce a dos sintones, uno de los cuales es el anión amiduro (NH2

-).

RC-N

NR

H

H

amina primaria

N

H

H

anión amiduro

Desconexión directa de una amina primaria

El anión amiduro tiene existencia real en forma de sales metálicas, como en el NaNH2 (amiduro sódico). Sin embargo, el anión amiduro no se emplea como equivalente sintético en la síntesis de aminas por dos motivos. Uno de ellos es el ya comentado de la falta de quimioselectividad del proceso. El otro inconveniente del anión amiduro es su elevada basicidad que le hace participar muy a menudo en reacciones de eliminación E2 y no en reacciones SN2.

La síntesis de Gabriel es una metodología empleada en la síntesis de aminas primarias que emplea la ftalimida sódica o potásica como equivalente sintético del anión amiduro. Este anión se genera fácilmente por reacción de la ftalimida con hidróxido sódico o potásico. El anión ftalimida se hace reaccionar con un haluro de alquilo en una reacción SN2. El producto de la reacción es una N-alquilftalimida. La reacción se para en el proceso de monoalquilación porque la N-alquilftalimida resultante es muy poco nucleofílica y no puede atacar a un segundo equivalente de haluro de alquilo.

Síntesis de Gabriel de aminas primarias

ftalimida potásicaftalimida

K + H2O N

O

O

+ KOHN

O

O

H

1º. Formación de la ftalimida potásica

N-alquilftalimida

+ KBr N

O

O

RN

O

O

SN2R BrK

2º. Reacción S N2 entre el anión ftalimida y un haluro de alquilo

Tema 3

10

amina primaria

+ RH2NNH

NH

O

O

+

hidrazina

H2N NH2N

O

O

R

3º. Hidrazinólisis de la N-alquilftalimida

3.4.2. Síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter

Las aminas del tipo t-alquilNH2 no se pueden sintetizar mediante ninguno de los métodos descritos anteriormente. El análisis de este tipo de aminas se inicia con una etapa de IGF que conduce a una amida. Esta amida se puede obtener mediante la reacción de Ritter entre un alcohol terciario y acetonitrilo (CH3CN) en presencia de una cantidad catalítica de ácido.

+ C NCH3OH

R1

R3

R2

RitterN

R1

R3

R2

H

O

CH3

IGFNH2

R1

R3

R2

Retrosíntesis de una N-t-alquilamina primaria

El mecanismo de la reacción de Ritter se inicia con la protonación del alcohol y la subsiguiente deshidratación, lo que genera un carbocatión terciario. El carbocatión reacciona con el acetonitrilo y forma un intermedio que resulta atacado por el agua. El compuesto resultante es la forma azaenólica de una acetamida que se tautomeriza a la forma carbonílica más estable.

Síntesis Orgánica

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azaenol de la amida amida

R1

R3

R2 CH3CN

OH

+ H

R1

R3

R2 CH3CN

OH

R1

R3

R2 CH3CN

OH HO

H

HR1

R3

R2 CH3CN

R1

R3

R2 CH3CNN C CH3

R1

R3

R2

+

R1

R3

R2 O

H

HO

R1

R3

R2

H

H

+ HOH

R1

R3

R2

N

R1

R3

R2

H

O

CH3

azaenol de la amida

Mecanismo de la reacción de Ritter

La amina se obtiene finalmente por hidrólisis de la amida formada en la reacción de Ritter:

+ CH3COONa NH2

R1

R3

R2

amina

+ NaOH

amida

N

R1

R3

R2

H

O

CH3